Sayı 10, Haziran 2019
Diyabetik Böbrek Hastalığı Neden Hâlâ Hızla Artıyor? Epigenetik Mekanizmalar ve Metabolik Hafıza

Son 30 yıldır tüm dünyada diyabet prevalansı hızlı bir şekilde artmaktadır. Epidemiyolojik çalışmalarda, diyabet tedavisindeki gelişmeler sonucu diyabet ilişkili kardiyovasküler morbiditede azalma olduğu gösterilmiştir ancak son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) hızında aynı şekilde bir azalma olmamıştır. Bu nedenle diyabetik böbrek hastalığında (DBH) daha etkili tedavileri bulabilmek için hastalık etiyolojisinin daha iyi anlaşılması gerekmektedir. Tip 1 Diyabet ve Tip 2 Diyabetli hastaların yaklaşık % 30-40'ında DBH gelişir ve bunların da yaklaşık % 50'si SDBY'ye ilerler.

DNA’nın yapısı ve nükleotidlerin dizilişi bir canlının tüm hücrelerinde aynı olmakla birlikte, hücreler arası farklılıklar gen ifadesindeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. Epigenetik, genomdaki doğal olan ve olmayan modifikasyonlar yoluyla gelişen gen ifadesindeki değişiklikleri inceler. Bu derlemede DBH tanısı, prognozu ve tedavisi için epigenetik faktörlerin ve kodlamayan RNA'ların (ncRNA) biyobelirteç ve ilaç hedefleri olarak nasıl kullanılabileceği tartışılmıştır.

Diaybetik Böbrek Hastalığı Patogenezi

Yüksek kan şekeri seviyeleri; ileri glikasyon son ürünleri (AGE'ler); transforming büyüme faktörü-β1 (TGFβ1), anjiyotensin II (AngII) ve trombosit kaynaklı büyüme faktörü gibi büyüme faktörleri; ve inflamatuar sitokinler, DBH patogenezinde önemli faktörlerdir. Bu faktörlerin etkisiyle; protein kinaz C ve AKT kinaz kaskadı gibi sinyal iletim yolları aktive olur ve bunlar da anahtar transkripsiyon faktörleri olan SMAD'lar, nükleer faktör-κB (NF-κB) ve upstream uyarıcı faktörler (USF'ler) gibi faktörlerinin aktivasyonuna yol açar. Tüm bu mekanizmalar fibrozis, hipertrofi, apopitozis, inflamasyon, oksidatif stres, endoplazmik retikulum stresi, mitokondriyal disfonksiyon ve otofaji ile ilgili genlerin ekspresyonunu düzenler.

Metabolik Hafıza

Glukoz seviyeleri diyet, egzersiz ve ilaçlar ile kontrol altına alınabilmesine rağmen, birçok hasta, yaşamı tehdit eden çok sayıda komplikasyonla hâlâ mücadele etmeye devam ediyor. Bu durum hedef hücrelerde önceki glukoz maruziyetine bağlı “hafızanın” olması ve böylece glisemik kontrolün sağlanmasından uzun süre sonra bile zararlı etkilerin devam etmesiyle açıklanmaktadır. Metabolik hafıza yoluyla yüksek glukozun ısrarcı etkileri, diyabetik komplikasyonların etkin yönetiminde büyük bir engel olmaya devam etmektedir. Artan sayıda kanıt, metabolik hafızada epigenetik mekanizmaların rolünü desteklemektedir. Bu mekanizmalara yönelik önleyici tedavileri hedeflemek DBH da dahil olmak üzere kalıcı diyabet komplikasyonlarını önleyebilir.

DBH ve Epigenetik

Genome-wide association studies (GWAS); spesifik bir fenotipe sahip çok örnekli grupların karşılaştırılarak hedef gruba ait farklı genetik özelliklerin tanımlanması çalışmasıdır. DBH ile ilgili GWAS çalışmalarında sadece birkaç potansiyel gen tanımlanmıştır. Buna karşılık, son yıllarda artan kanıtlarla beraber DBH’deki epigenetik değişikliklerin, özellikle de çevresel faktörlere yanıt olarak genlerin ekspresyonundaki değişikliklerde de rol oynadığını gösteriyor. Epigenetik modifikasyonlar, gen fonksiyonunda mitotik ve / veya mayotik olarak kalıtsal değişikliklerin, alttaki DNA dizinini değiştirmeden gerçekleşmesini sağlar. En çok bilinen epigenetik mekanizmalar; DNA metilasyonu, histon translasyon sonrası modifikasyonlar (PTMs) ve kodlanmayan RNA’lardır (ncRNA).

Epigenetik , tek genlerde veya gen setlerinde meydana gelen epigenetik modifikasyonları ifade ederken, Epigenomik daha geniş, tüm genom çapında, meydana gelen epigenetik modifikasyonları inceler. Gen ekspresyonunun epigenetik kontrolü, çevresel faktörlere karşı hücresel tepkilere aracılık edebilir ve monozigotik ikizlerin diabetes mellitusa ve komplikasyonlarına farklı olan duyarlılığını açıklar.

Çevresel değişiklikler, geçici veya kronik olarak epigenetik mekanizmaları etkileyebilir. Maternal davranış ve beslenme durumu (yetersiz beslenme veya aşırı beslenme) intrauterin ve erken postnatal epigenetik değişiklikleri tetikleyebilir. Yapılan çalışmalarda düşük doğum ağırlığı, zayıf beslenme, düşük nefron sayısı ve böbrek hastalığının gelişimi arasındaki ilişki gösterilmiştir-epigenetik faktörlerin aracılık ettiği olaylar dizisine örnektir. İntrauterin gelişme geriliği oluşturulan bir sıçan modeli çalışmasında doğum sonrası 1. günde sıçanların böbreklerinde ağırlık kaybı yanında, kontrollere oranla belirgin DNA hipometilasyonu saptanmıştır; bu veri, değiştirilmiş beslenme durumunun böbrek oluşumu üzerindeki etkilerine aracılık etmede DNA metilasyonunun rolünü desteklemektedir.

Diyabetik Böbrek Hastalığında DNA Metilasyonu

DNA metilasyonu, DNA metiltransferazlar DNMT1 ve DNMT2 ve DNMT3 familyası üyeleri DNMT3a, DNMT3b ve DNMT3 benzeri (DNMT3L) tarafından gerçekleştirilir. DNMT3a ve DNMT3b de novo DNA metilasyonuna (yani, yeni DNA metilasyon kalıplarının oluşturulması) aracılık ederken, DNMT1, ana DNA ipliklerinin metilasyon şablonunu kopyalar. DNMT2'nin fonksiyonu nispeten daha az açıktır ve veriler bir tRNA metiltransferaz olarak daha fazla işlev gördüğünü göstermektedir (DNA metilasyonu tipik olarak CG dinükleotit dizilerinde meydana gelir ve metillenmemiş CpG’ler CpG adaları olarak bulunurlar.

Deneysel modellerde, DNA metilasyonunun, glomerüler ve proksimal tübüler epitel hücre fonksiyonlarını etkilediği gösterilmiştir. TGFβ1 ile indüklenen renal fibrozis modellerinde, TGFβ1'in artışı, Rasal1 promoterinin hipermetilasyonunu indükleyerek, Ras-GTP baskılayıcısının azaltılmış ekspresyonuna ve artan Ras-GTP sinyalizasyonuna, artan fibroblast aktivasyonuna ve fibrozise yol açmaktadır. Rasal1 promotör DNA metilasyonundaki değişiklikler, TET3 aracılı hidroksimetilleme ile tersine çevrilir ve fibroziste eş zamanlı bir azalma olur.

Streptozotosin ile indüklenen albuminürik farelerde, histon deasetilaz (HDAC) SIRT1 ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, tübül spesifik SIRT1 aşırı ekspresyonu, Cldn1 geninin hipermetilasyonunu indükleyerek (SIRT1 DNMT1'i aktive eder) albuminuriyi önler. Podositlerde tight junction proteini Claudin 1’ in down regülasyonuna neden olur; podositler ve proksimal tübül arasında epigenetik mekanizmalarla etkileşime örnektir. Proksimal tübül spesifik Sirt1 delesyonu olan farelerde azalmış Cldn1 metilasyonu, artmış histon asetilasyonu ve albuminürinin şiddetlendiği görülmüştür. SIRT1’in koruyucu etkileri DBH’ de terapotik hedef olmasına neden olmuştur.

Epigenome-Wide Association Studies (EWAS); spesifik bir fenotipe sahip gruplarda epigenetik bulguların saptanmasıdır. Son zamanlarda yeni nesil DNA dizileme teknikleri, GWAS çalışmaları sayesinde DBH ve KBH’ da EWAS çalışmaları artmıştır. 192 Tip1 DM’li hastanın kontrolle karşılaştırıldığı çalışmada araştırmacılar DBH olan ve olmayanlarda genomik DNA’da DNA metilasyon düzeyini karşılaştırmak için Illumina HumanMethylation27 BeadChip (genom genelinde ~ 27.000 CpG'yi değerlendirir) kullanmışlardır. On dokuz CpG ve bir SNP içeren UNC13B'ye yakın bir bölge de dahil olmak üzere DBH gelişmesiyle ilişkili bulunmuştur. Böbrek biyopsi örneklerinde yapılan EWAS çalışmalarında da DNA metilasyon değişikliklerinin KBH gelişimi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

DBH gelişiminde mitokondriyal fonksiyon da önemlidir ve mitokondriyal fonksiyonla ilgili genlerde yapılan çalışmalarda DNA metilasyon değişiklerininin DBH ile ilişkisi gösterilmiştir. CRIC ( Kronik Renal Yetmezlik Kohortu) çalışmasında hızlı GFR kaybı ve stabil seyreden hastalar arasındaki genlerde DNA metilasyonu farklı saptanmıştır. Tip 1 DM’li annelerin diyabeti olmayan çocuklarında hiperglisemiye fetal dönemde maruziyetin renal fonksiyonlar üzerine etkileri araştırılmış ve azalmış DNA metilasyonu olduğu görülmüştür.

Renal kompartımana özgü genleri ve DBH ile ilişkili metillenmiş bölgeleri tanımlamak için bir silico analitik yaklaşım kullanılmıştır. Araştırmacılar, glomerüler ve tübüler veri setleri için halka açık olan veritabanlarını incelemiş, bilgisayar ortamında birleştirmiş ve glomerüler /tübüler spesifik gen ağlarının üretilmesini sağlamıştır. Bu çalışmalar hastalıklarla ilgili lokusların ve ilaç hedeflerinin keşfini hızlandırabilir.

Histon Modifikasyonları

Histon proteinlerinin posttranslasyonel modifikasyonları (PTM) da epigenetikte önemlidir. Kromotin immünopresipitasyon ve ardından sekanslama yöntemi (ChIP–seq) kullanılarak histon modifikasyonaları saptanır. En önemlileri; lizin asetilasyonu, metilasyonu ve ubikitasyonu; serin ve treonin fosforilasyonu; ve arginin metilasyonudur. Anahtar metabolik genlerdeki histon PTM çalışmaları, epigenetik düzenlemelerin T1DM, T2DM, obezite ve metabolik sendromun patogenezinde kritik bir rolü olduğunu ortaya koymaktadır. Bu bulgular histon PTM'lerinin diyabetik komplikasyonlara da dahil olduğunu göstermektedir.

Metabolik Hafıza ve Epigenetik

Hatırlayacağımız üzere diyabetes mellitus kontrol ve komplikasyon çalışmasında (DCCT) yoğun insülin tedavisi ile glukoz normalizasyonunun konvansiyonel tedavilere göre mikrovasküler komplikasyonları daha etkili azalttığı gösterilmiştir. Diyabetes mellitus tedavi, epidemiyoloji ve komplikasyon (EDIC) çalışmasında da DCCT hasta grubu değerlendirilmiştir. Benzer HbA1c değerlerine ulaşmayı amaçlayan iki tedavi kolu oluşturulmuştur. Bu iki çalışmaya katılanların monosit ve lenfositlerinden kromotin ve DNA analizi yapıldığında DCCT sırasında konvansiyonel tedavi grubunda olanlarda sonrasında intensif tedavi uygulansa da mikrovasküler komplikasyonlarla birlikte histon modifikasyonlarına rastlanmıştır. İntensif tedavi kolunda metabolik hafızaya bağlı daha düşük komplikayon gelişmiştir.

RNA Modifikasyonları

DNA’ya ek olarak RNA da epigenetik olarak modifiye edilebilir, RNA metilasyonu, RNA stabilitesini değiştirerek gen ekspresyonunu düzenler. Proteine çevirisi yapılmayan, işlevsel RNA molekülüne, kodlamayan RNA (non-coding RNA-ncRNA) denilmektedir. Bunlar kısa mikro RNA (miRNA) ve uzun kodlamayan RNA (lncRNA) şeklinde alt gruplara ayrılır. DBH’da fonksiyonel bir rol oynadığı gösterilen ilk miRNA, ECM ve kollajen ekspresyonunu ve TGFβ1'in pro-fibrotik etkilerini arttırmak için anahtar baskılayıcıları hedefleyerek hareket eden miR-192'dir. Podosit apopitozisi, ECM birikimi, glomerüler ve tübüler hipertrofi ve fibrozis ile ilişkili birçok miRNA saptanmıştır.

Epigenetik Biyobelirteçler

DBH’nın erken saptanması böbrek yetmezliğine ilerlemenin önlenmesi için önemlidir; bu nedenle, biyobelirteçler DBH’ nin tanı ve tedavisinde önemli bir klinik etkiye sahip olabilir. DBH’nin idrarında podositler gözlendiğinden idrarda podosit spesifik genlerin metilasyonu, podosit disfonksiyonu ve apopitozisin bir biyobelirteci olarak görev yapabilir. İdrar, serum ve plazmada miRNA'lar DBH da dahil olmak üzere çeşitli hastalıkların invaziv olmayan epigenetik biyobelirteci olarak araştırılmaktadır ve çok aktif bir araştırma alanıdır. T1DM ve mikroalbuminürisi olan hastaların idrar eksozomları ve yüksek glukoz seviyelerine maruz kalmış mezangial hücre kaynaklı eksozomlarında, inflamatuar yolaklarla ilişkili olan miR-145 saptanmıştır. T1DM’li ve DBH’nin çeşitli evrelerinde 40 hastanın idrarında 700’den fazla miRNA’nın profilini yapan bir çalışmada, miRNA profillerinin DBH’nin moleküler öngördürücüleri olarak kullanımı için güçlü destek sağlamıştır. Serum ve idrarda dolaşımdaki lncRNA’ları değerlendirme yöntemleri de geliştirilme aşamasındadır ve hastalığın biyobelirteci olarak lncRNA’ların kullanımının başka bir aktif araştırma alanı olması beklenmektedir.

Epigenetik Faktörlerin Hedeflenmesi

ARB’ler gibi DBH için mevcut tedaviler, birçok hastada böbrek hastalığının ilerlemesini önlemede sınırlı etkinlik göstermektedir. Hayvan modellerinde yapılan çalışmalar da, bu ajanların, diyabetik böbreklerde meydana gelen epigenetik değişiklikleri önleme ya da tersine çevirme kabiliyetleri bakımından sınırlı olduğunu göstermektedir Bu nedenle gelecekte, tedavi için geleneksel terapi artı epigenetik ajanların bir kombinasyonunun gerekebileceği düşünülmektedir. HDAC inhibitörleri (histon gruplarından asetil uzaklaştıran enzim) ve DNA metilasyon inhibitörleri gibi bazı epigenetik ilaçlar onkoloji ve nörolojide inflamasyon ve fibrozis için hali hazırda kullanılmaktadır. DBH’de kullanılmalarıyla ilgili çalışmalar devam etmektedir.

Sonuç olarak; genetiğin aksine, epigenetik değişiklikler çoğunlukla geri dönüşümlüdür ve epigenetik işaretlerin lokuslara özgü kontrolünü sağlayan yeni ortaya çıkan yaklaşımlar hem erken tanı hem de tedavi için heyecan verici fırsatlar yaratabilir.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Ayça İNCİ, 20.05.2019

(Kato M, Natarajan R. Epigenetics and epigenomics in diabetic kidney disease and metabolic memory. Nat Rev Nephrol. 2019 Mar 20. doi: 10.1038/s41581-019-0135-6. )

Kritik Hastalarda Hipernatremi Düzeltilme Oranı ve Sonuçları

Hipernatremi, serum sodyum konsantrasyonunun >145 mmol/L olmasıdır. Hipernatremide, genel olarak total su kaybı vardır. Hipernatremi tedavi edilirken, sodyum düzeltme hızının saatte 0.5mmol/L veya 24 saatte 10 mmol/L’den fazla olmaması tavsiye edilmektedir. Önceki literatürlerlerde hipernatreminin hızlı düzeltilmesi durumunda (>0.5mmol/L) serebral ödem ve inme oluşabileceği bildirilmiştir. Fakat bu konuda kesin bir görüş birliği yoktur. Buna karşılık bazı çalışmalarda ise hipernatreminin yavaş düzeltilmesinin artmış mortalite ile ilişkili olabileceği bildirilmiştir. Bu nedenle hastanede yatan hipernatremili hastalarda serum sodyum düzeyinin ne kadar hızda düşürülmesi gerektiği konusunda kesin bir görüş birliği yoktur. Bu çalışmada Chauhan ve arkadaşları hastaneye yatış anında ve hastanede gelişen hipernatremi hastalarında hızlı ve yavaş düzeltme yapmanın mortalite, nörolojik sonuçlar ve hastanede kalış süresiyle ilişkisini araştırmayı hedeflemişlerdir.

Chauhan ve arkadaşları bu çalışmada hasta verileri için yoğun bakım medikal bilgi sistemini kullanmıştır (MIMIC-III). Bu amaçla 2001-2012 tarihleri arasında hastaneye yatış anında ve hastanede gelişen ve serum sodyumu >155 mmol/L olan hastaları çalışmaya dahil etmişlerdir. Bu çalışmada 18 yaş altında olanlar ve serum sodyumu ≤ 155 mmol/L olan hastaları çalışma dışı bırakmışlardır. Hastaneye yatış anında hipernatremisi olan kişiler n=122, hastanede gelişen hipernatremili hastalar n=327 kişi olarak tespit edilmiştir. Her 2 grupta serum sodyumu ≤0.5mmol/L/saat ve > 0.5 mmol/L/saat düzetilenlerin mortalite, hastanede kalış süreleri ve düzeltme yapılmayan hastaların oranları Tablo 1’de bulunmaktadır.

Hastaneye yatış anında hipernatremisi olanların %26 (n=32)’sının ve hastanede hipernatremi gelişen hastaların ise %31 (n=102)’nin serum sodyumu hızlı düzeltilmiştir.

Hastaneye yatış anında hipernatremisi gelişen hastalardan yavaş düzeltme yapılan grupta 24 saatte serum sodyumu ortalama 7.5mmol/L düşürülürken, hızlı düzeltme yapılan grupta ise 24 saatte serum sodyumu ortalama 13.0 mmol/L düşürülmüştür (p<0.001). Hastaneye yatış anında hipernatremisi olan hastalardan yavaş düzeltme yapılan grupta saatlik sodyum düşüşü ortalama 0.4mmol/L iken, hızlı düzeltme yapılan grupta serum sodyum düşüşü saatte ortalama 0.7 mmol/L’dir (p<0.001).

Hastanede hipernatremisi gelişen hastaların, yavaş düzeltme yapılan grubunda 24 saatte serum sodyumu ortalama 5.0mmol/L düşürülürken, hızlı düzeltme yapılan grubunda 24 saatte serum sodyumu ortalama 13.0 mmol/L düşürülmüştür (p<0.001). Hastanede hipernatremisi gelişen hastalardan yavaş düzeltme yapılan grupta ortalama serum sodyum düşüşü saatte 0.3mmol/L iken, hızlı düzeltme yapılan grupta serum sodyum düşüşü saatte ortalama 0.9 mmol/L imiş. (p<0.001).

Karekteristik
Hastaneye yatış anında hipernateremi
n=122;
n (%) veya median (IQR)
Hastanede gelişen hipernatremi
n=327;
n (%) veya median (IQR)
 
≤0.5 mmol/L saat
>0.5 mmol/L saat
≤0.5 mmol/L saat
>0.5 mmol/L saat
Hastane mortalitesi, n (%)
         25 (28)
          8 (25)
         90 (40)
         45 (44)
DNR, n (%)
43 (48)
12 (38)
61 (27)
23 (23)
Hastanede kalış süresi,
median (IQR)
 
3 (2-5)
 
3 (2-9)
 
7 (3-5)
 
4 (2-9)

Hastaneye yatış anında hipernatremisi olanlarda hızlı sodyum düzeltilenlerle yavaş düzeltme yapılanlar arasında (%25’e karşılık %28, p=0.80) mortalite açısından fark bulunamamıştır. Benzer şekilde hastanede gelişen hipernatremili hastaların da hızlı düzeltilme ve yavaş düzeltilme yapılanlar arasında mortalite açısından fark yoktur (%44’e karşılık %40, p=0.50).

Gerek hastaneye yatış anında gerekse hastanede gelişen hipernatremili hastalardan yavaş ve hızlı sodyum düzeltilenlerde mortalite açısından yapılan subgrup analizinde cinsiyet ve yaş (≤ 69’a karşılık > 69 yaş) açısından da fark yoktur. Bununla birlikte, Chauhan ve arkadaşları, gerek hastaneye yatış anında yavaş ve hızlı sodyum düzeltilenlerde (aOR, 1.3; 95% CI, 0.5 - 3.7) gerekse hastanede gelişen hipernatremili hastalarda yavaş ve hızlı sodyum düzeltilenlerde (aOR, 1.3; 95% CI, 0.8 - 2.3) görülen mortalitenin aOR (düzeltilen odds ratio) değerleri arasında da fark bulamamışlardır (Tablo 2). Her 2 grupta da hipernatreminin yavaş ve hızlı düzeltilmesi ile nörolojik komplikasyon açısından da fark bulunamamıştır.

Sonuç olarak, hastaneye yatışta ya da hastanede gelişen hipernatremide hızlı düzeltilme ile yavaş düzeltilme arasında mortalite, nöbet, bilinç değişikliği ve/veya beyin ödemi riski açısından fark yoktur. Klinisyenler hipernatreminin hızlı düzeltilmesinden korkmamalıdırlar.

Tablo 1. Hastaneye yatış anında ve hastanede gelişen hipernatreminin yavaş ve hızlı düzeltilmesi sonuçları

IQR, interquartilerange; DNR, düzeltme yapılmayanlar

Tablo 2. Genel ve 24 saatlik sodyum düzeltilme oranının mortalite ile ilişkisinin %95 CI aralığı ölçümleri

Hastaneye yatış anındaki hipernatremi

Hastanede gelişen hipernatremi

Değişkenler

OR (95 % CI)

OR (95 % CI)

N (%)

Unadjusted

Adjusteda

N (%)

Unadjusted

Adjusteda

Genel sodyum düzeltme oranı

≤0.5

90 (74)

Ref

Ref.

225 (69)

Ref.

Ref.

>0.5

32 (26)

0.9 (0.3-2.2)

1.3 (0.5-3.7)

102 (31)

1.2 (0.7-1.9)

1.3 (0.8-2.3)

24 saatte sodyum düzeltme oranı

≤0.5

62 (23)

Ref.

Ref.

203 (77)

Ref.

Ref.

>0.5

58 (33)

0.5 (0.2-1.3)

0.7 (0.3-1.6)

118 (67)

1.3 (0.8-2.1)

1.4 (0.9-2.4)

95 % CI, % 95 güven aralığı; OR,Odss ratio; Ref, referans; aAdjusted, yaş, cinsiyet, düzeltme yapılmayanlar, Charlson Comorbidity Index skoru ile düzeltilen

Hazırlayan: Doç. Dr. Kenan Turgutalp, 14.05.2019

(Chauhan K, Pattharanitima P, Patel N, Duffy A, Saha A, Chaudhary K, Debnath N, Van Vleck T, Chan L, Nadkarni GN, Coca SG. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 May 7;14(5):656-663. doi: 10.2215/CJN.10640918)

IgA Nefropatisinde Yeni Bir Uluslararası Risk Tahmin Modeli

Sean J. Barbour ve arkadaşları, JAMA Intern Med.’da Nisan 2019’da yayınlanan makalelerinde IgA nefropatisi (IGAN) tanısı alan hastalarda “son dönem böbrek hastalığına (SDBH) gidişi azaltmak için tanı anında riskleri nasıl daha iyi tahmin edebiliriz” sorusuna cevap aramaya çalışmışlardır. Dünyada IGAN en sık görülen glomerülonefrit olup, 100 bin hasta yılında 1.5 oranında insidansı mevcuttur. SDBH gelişimi riskleri oldukça heterojen ve 10 yıllık risk %5 ila %60 arasında değişmektedir. Aslında IGAN’de klinik ve patolojik risk skorlama sistemleri mevcuttur. MEST histolojik skorlama (mesangiyal [M] ve endokapiller [E] hipersellülarite, segmental skleroz[S] ve interstitiyel fibrozis/tübüler atrofi [T]) sistemi ise önemli öngörücü bir sistem olmakla birlikte farklı etnik gruplarda bu doğrulanamamıştır. Aslında hastalığın ilerleyişini tahmin etmek için doğrulanmış bir yöntem yoktur. Bu çalışma, uluslararası veri sistemleri kullanılarak farklı etnik ve coğrafik gruplarda klinik, labaratuvar ve histolojik risk skorları değerlendirilerek IgAN'da hastalık ilerlemesi için bir tahmin modeli türetmek ve harici olarak doğrulamayı amaçlamıştır.

Bu kohort, Avrupa (VALIGA, n = 1406); Avrupa, Asya, ve Kuzey, Güney Amerika (Oxford derivation, n = 265); Kuzey Amerika (Oxford validation ,n = 187); Çin (Beijing, n = 410; Nanjing, n = 1026); ve Japonya (Fukuoka, n = 702, Tokyo, n = 635) olmak üzere birbirinden bağımsız 3927 olguyu içermektedir. Biyopside MEST skorlaması yapılabilen ve biyopsi sonrası uzun dönem takip sonucu olan idiyopatik IgAN olgular çalışmaya dahil edilmiştir. Çalışmanın primer sonlanımı ya SDBH’ya gidiş (eGFR <15 mL/min/1.73m2, diyaliz veya böbrek nakli) ya da biyopsi sonrası kalıcı eGFR’de %50 azalma olarak kabul edilmiştir. Derivation ve validation kohortu olmak üzere iki ayrı grup değerlendirilmeye alınmıştır. Derivation kohort modeli 2781 hasta içerirken, validation kohort modeli 1146 hasta içeriyor. Her iki kohortta primer sonlanım benzer bulunmuştur ( Şekil 1). Derivation kohortunda 5 yıllık primer sonlanım riski %14.7, validation kohortunda ise %13.3 saptanmıştır. Bu iki kohortta risk belirleyici olarak iki farklı model kullanılmıştır. Birinci model klinik risk faktörlerieGFR, proteinüri ve Ortalama Arteriyal Basınç değerlerini içermektedir. İkinci model ise sınırlı model (klinik risk faktörlerine, sadece MEST skorunun eklendiği) ve tam model (aynı zamanda yaş, cinsiyet, etnisite, kresent varlığı, BMI, tanı anında RAS blokörü ve immünsupresif ilaç kullanımı ve bunların etkileşiminin eklendiği) şeklinde modellendirilmiştir. Aynı zamanda modellere ırk ve etniseyi var veya yok şeklinde eklemeler yapılarak çoklu değişken analizi yapılmıştır. Deriviation ve validation kohort modellerinde bu risk faktörleri ırk ve etnisiteye bakılmaksızın primer sonlanımını öngörmekte imiş (Şekil 2).

Sonuç olarak bu çalışmada, klinik ve biyobelirteç araştırmalarına ek olarak uygulama modellerinin de, IgAN'da hastalığın ilerlemesini öngörmede kullanılabilecek yöntemler olduğu gösterilmiştir

Şekil 1. Her iki kohorttaki primer sonlanım

Şekil 2. 5 yıllık risklere ilişkin kalibrasyon eğrileri

Hazırlayan: Doç.Dr.Erhan Tatar, 19.05.2019

(Barbour SJ, Coppo R, Zhang H, Liu ZH, Suzuki Y, Matsuzaki K, Katafuchi R, Er L, Espino-Hernandez G, Kim SJ, Reich HN, Feehally J, Cattran DC; International IgA Nephropathy Network.Evaluating a New International Risk-Prediction Tool in IgA Nephropathy. JAMA Intern Med. 2019 Apr 13. doi: 10.1001/jamainternmed.2019.0600)

Hemodiyaliz Sırasında Renal Perfüzyon: İntradiyalitik Kan Akımı Düşüşü ve Diyalizatı Soğutmanın Etkileri

Rezidü renal fonkisyon, son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olan hastalarda sağ kalıma ciddi katkıda bulunur ancak hemodiyaliz başladıktan sonra bu etki zamanla azalır. Yapılan çalışmalar, diyalizatı soğutmanın hemodiyaliz kaynaklı dolaşım stresini azalttığını, beyni ve kalbi iskemik hasardan koruduğunu göstermiştir. Diyalizatın soğutulması işleminin, hemodiyalizin neden olduğu dolaşım stresinin böbrek perfüzyonuna ve kalan rezidü renal fonksiyonlara etkili olup olmadığı bilinmemektedir.

Marants ve ark. bu çalışmada, standart (36.5 °C diyalizat sıcaklığı) koşullar altında diyaliz yapılan 29 hastayı çalışmaya dahil etmişlerdir ve bu hastalar için renal bilgisayarlı tomografi perfüzyon görüntüleme kullanılmıştır; ayrıca hem standart hem de soğutulmuş (35.0 °C) diyalizat altında olan 15 hasta daha çalışmaya dahil edilmiştir. Tomografi bazlı perfüzyon görüntüleme hemodiyaliz seanslarından hemen önce, 3 saat içinde ve diyalizden 15 dakika sonra yapılmıştır. Renal perfüzyonu ölçmek için perfüzyon haritaları kullanılmıştır. Hemodiyalizin neden olduğu iskemik hasara hassas bir başka organa dair referans vermek için ise ekokardiyografi kullanılarak intradiyalitik miyokard stunning'i değerlendirilmiştir. Çalışmada standart hemodiyaliz seanslarında renal perfüzyonun % 18.4 azaldığı gösterilmiştir (p<0.005) ve bu bulgu aynı zamanda miyokard hasarı ile korele olarak bulunmuştur (r = −0.33; p<0.05). Diyalizat soğutmalı seanslarda ise, hastaların renal perfüzyonunda % 10.6'lık bir düşüş yaşanmıştır (standart hemodiyalizdeki düşüşten önemli ölçüde farklı değil) (Şekil 1) ve 15 hastanın 10 tanesinde miyokard hasarı üzerinde iyileşme olduğu görülmüştür.

Rezidü renal fonksiyon, son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda mortalite/morbidite üzerine son derece etkilidir ve sıklıkla hastalar diyalize başladıktan sonra da tedricen azalmaya başlar. Klinik olarak bu azalmanın patofizyolojisi hala net olarak anlaşılamadığından, haliyle korumaya yönelik stratejileri de sınırlamaktadır. Bu çalışmada yazarlar kontrol grubu da dahil ederek hemodiyaliz seansı sürecinde diyalizatı soğutmuşlar ve olası renal perfüzyon değişimini bilgisayarlı tomografisi bazlı perfüzyon görüntüleme ile değerlendirmeyi amaçlamışlardır. Çalışma sonucunda hemodiyaliz sırasında, hemodiyaliz aracılı rezidü renal fonksiyon kaybını karakterize etmede ilk adım olarak düşündükleri renal perfüzyonda akut bir azalmayı göstermişlerdir. Diyalizatın soğutulmasının bu perfüzyondaki azalmayı iyileştirdiğini bulmuşlardır, ancak bu etkinin istatistiksel olarak anlamlı olmadığını ifade etmişlerdir. Diyalizat bazlı müdahalelerin kalan böbrek işi düşüşünü yavaşlatma potansiyelini araştırmak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç olmakla birlikte bu çalışma bu konu ile ilgili diğer çalışmalara ışık tutabilecek bir potansiyel taşımaktadır.

Şekil 1. Renal perfüzyon, standart HD sırasında belirgin bir şekilde azalmış, ancak soğutulmuş HD sırasında ise daha az azalma gözlenmiştir. Sonuçların ortalama SEM olarak verildiği böbrek perfüzyonu başına bazal yüzdesi diyaliz öncesi, 3 saat içinde ve sonrasında gösterilmiştir. (A) 29 standart HD hastasında (57 böbrek), HD sırasında böbrek perfüzyonundaki düşüş, HD öncesi ve sonrası kan akımı değerleri ile karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı imiş (p< 0.005). (B) 15 standart ve soğutulmuş HD hastasında (30 böbrek), soğutulmuş HD sırasında renal perfüzyonda (standart olarak anlamlı değil) standart HD ile karşılaştırıldığında daha küçük bir düşüş gözlenmiştir.

Hazırlayan: Doç.Dr. İsmail Koçyiğit, 10.05.2019

(Marants R, Qirjazi E, Grant CJ, Lee TY, McIntyre CW. Renal Perfusion during Hemodialysis: Intradialytic Blood Flow Decline and Effects of Dialysate Cooling. J Am Soc Nephrol. 2019 May 3. pii: ASN.2018121194. doi: 10.1681/ASN.2018121194.)

KRONİK BÖBREK HASTALIĞINA BAĞLI METABOLİK ASİDOZU OLAN HASTALARDA VEVERİMER KULLANIMI: ÇOK MERKEZLİ, RANDOMİZE, ÇİFT KÖR, PLASEBO KONTROLLÜ, FAZ 3 ÇALIŞMA

KBH’da metabolik asidoz sadece bir sonuç olmayıp aynı zamanda KBH progresyonuna da neden olan düzeltilebilir bir risk faktörüdür. Sıklığı eGFR 30-44 ml/dk/1.73 m2 olan grupta %21, eGFR<30 ml/dk/1.73 m2 altında ise %36 olarak bildirilmektedir. Klinik pratikte KBH olan hastalar asit yükünü nötralize etmek için oral NaHCO3 ile tedavi edilir. Bununla birlikte ileri evre KBH, hipertansiyon, kalp yetmezliği, volüm yükü durumlarında NaHCO3 ile tedavi zorlaşır. Bu hastalarda K içerikli alkali tuzlar da kontrendikedir. Veverimer selektif olarak HCl’ye bağlanarak onun gastrointestinal lümenden uzaklaşmasını sağlayan, abdorbe edilemeyen, nötral, polimerik baz yapıda bir ilaçtır. Veverimer yapısında boncuk şeklinde boşluklar bulundurur. Bu bölgeler oral alım sonrası önce H+ iyonlarını bağlar. Protonize olan ilaç gastrointestinal lümenden daha sonraki hareketi sırasında ise Cl iyonlarını bağlar. Veverimerin HCl’ye spesifik bağlanarak onu gastrointestinal lümenden uzaklaştırması, nazogastrik aspirasyon ve kusmada olduğu gibi HCl kaybına neden olurken diğer yandan serum HCO3 düzeyinde artış sağlar.

Bu çalışma veverimer’in kronik böbrek hastalığına (KBH) bağlı metabolik asidozu olan hastalarda güvenliği ve etkinliğini değerlendirmektedir. Çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmada 8 ülkeden 37 merkez yer almıştır. Çalışmaya 18-85 yaş aralığında, sistolik kan basıncı <170 mmHg, HbA1C < %9 olan, diyalize girmeyen KBH’lar dahil edilmiştir. Çalışma 2 haftalık tarama sürecinde üç ayrı açlık serum bikarbonat değeri ölçülerek ilk 2 değer ve 3 değerin ortalaması 12-20 mmol/L olan ve iki eGFR ölçümünde %20’den fazla fark olmamak üzere eGFR’si 20-40 ml/dk 1.73 m2 olan hastaları içermiştir. Dışlama kriterleri arasında; serum bikarbonatının yeterince düşük olmaması, acil müdahale gerektiren akut asidotik süreç, anüri, akut böbrek yetmezliği, KBH olup son 3 ayda eGFR’de %30’dan fazla azalma olması, hastanın öyküsünde kronik akciğer hastalığı, NYHC’ye göre sınıf 4 kalp yetmezliği, serebrovasküler olay, geçici iskemik atak, kanser, diyabetik gastroparazi, bariatrik cerrahi, yutma bozukluğu, bağırsak obstrüksiyonu, şiddetli gastrointestinal rahatsızlık, planlı ve minör invaziv girişimler dışında hospitalizasyon, kalp ya da böbrek transplantasyonu, 12 hafta içinde renal replasman tedavisi planlanması, karaciğer enzimlerinin üst sınırının 3 katından fazla yüksek olması, serum Ca+≤ 2 mmol/L, serum K düzeyi ≤ 3.8 mmol/L ya da ≥ 5.9 mmol/L olması yer almıştır. Uygun hastalar 12 hafta süre için 4:3 olarak 6 gr/gün veverimer ve plasebo olarak randomize edilmiştir. Randomizasyonu takiben 1,2,4,6,8,10 ve 12. haftalarda serum bikarbonat düzeyi en az 4 saat açlık sonrası ölçülmüştür. Serum bikarbonat konsantrasyonunun 22-29 mmol/L arasında tutulması amaçlanmıştır. 27-30 mmol/L ise doz azaltılmış, 30 mmol/L’den büyük ise de ilaca ara verilmiştir. Hastalara 0. ve 12. haftalarda fonksiyonel değerlendirme anketleri uygulanmıştır.

Primer sonlanım noktası; veverimer-plasebo arasında 0 ve 12. haftalar arasında bikarbonat düzeyinde bazale göre 4 mmol/L artış olan ya da 12. haftada bikarbonat konsantrasyonu 22-29 mmol/L ölçülen hasta oranının karşılaştırılması olarak belirlenmiştir. Sekonder sonlanım noktası 12. haftada meydana gelen fizyolojik düzelmenin değerlendirilmesini içermiştir. Bu değerlendirme için SF-36 anketleri ve motor aktiviteyi değerlendiren ardışık 5 kere sandalyeden ayağa kalkma süresi süresini içeren testlerden faydalanılmıştır.

Randomizasyon sonrası veverimer grubunda 124, plasebo grubunda ise 93 katılımcı yer almıştır. Grupların bazal demografik özellikleri, komorbiditeleri, KBH etyolojileri, eş zamanlı ilaç ve diüretik kullanımları, bazal eGFR ve elektrolit düzeyleri, bazal serum bikarbonat düzeyleri benzerdir. 12. haftanın sonunda veverimer grubunda çalışmayı tamamlayan 120 hastanın 71’inde (%59), plasebo grubunda çalışmayı tamamlayan 89 hastanın 20’sinde (%22) primer sonlanım noktasına ulaşılmıştır (p<0.0001). Gruplar arasında serum bikarbonat eğrisinin arasındaki fark 1. haftadan başlayarak tedavinin 12. haftasına kadar devam etmiştir (Şekil 1). 12. haftada gözlenen bikarbonat değişimi veverimer grubunda 4.5 mmol/L (95% CI 3.9-5.1) iken plasebo grubunda 1.7 mmol/L’dir (95% CI 1.0-2.3) (p<0.0001). Veverimerin plaseboya göre artmış etkinliğinin; yaş, cinsiyet, bazal alkali tedavisi kullanımı, asit azaltıcı tedavi kullanımı, bazal bikarbonat ve eGFR’yi içeren tüm alt gruplarda devam ettiği görülmüştür.

12. haftanın sonunda fizyolojik fonksiyon düzeyinde artış açısından değerlendirildiğinde veverimer plasebodan belirgin üstün bulunmuştur (p<0.012) (SF-36 anketlerine göre 12. haftada 3-5 puan artma olarak tanımlanmıştır). Ancak ardışık 5 kere sandalyeden ayağa kalkma sürelerinde plaseboya göre bir fark gözlenmemiştir.

Yan etki spektrumu açısından bakıldığında; veverimer ile en sık gastrointestinal bozukluklar meydana gelmiş, bunlar içinde de en sık tedaviyi sınırlandırmayan ishal görülmüştür (Tablo 1).

Çalışmada veverimer alan grupta primer birleşik sonlanıma ulaşan hasta oranı % 59’dur. Veverimerin serum bikarbonat üzerine akut etkisi olduğu gibi 12. haftadan sonra da devam eden etkinliği gösterilmiştir.

Sodyum içerikli alkali tedavisi ile ilgili önceki çalışmalar gözden geçirildiğinde; bu hastaların daha hafif derecede metabolik asidozu olduğu (HCO3 19-23 mmol/L) ve çalışmalardan sodyum verilmesine hassas olan kalp yetmezliği, nefrotik sendrom, ödem, diyabet gibi hasta gruplarının çıkartıldığını görebiliriz. Bu çalışmada ise şiddetli asidozu olan (ortalama HCO3 17.3 mmol/L) hastalar yer aldığı gibi yukarıda bahsedilen ve ödematöz durum ile seyreden komorbiditesi olanlar çalışma dışı bırakılmamıştır.

Metabolik asidoz durumunda serum bikarbonat konsantrasyonunun sürdürülmesi kemik demineralizasyonu ve iskelet kasının katabolizması ile sağlanır. Bu çalışmada veverimerin kas yıkımını önleyerek hasta fonksiyonları üzerine etkisinin olup olmadığı da test edilmiştir. Fizyolojik fonksiyonlarda düzelmeyi belirleyen testlerde belirgin düzelme varken motor fonksiyonu değerlendiren testlerde bu düzelme görülmemiştir.

Çalışmanın en önemli kısıtlaması homojen bir etnik grubu içermesi ve kısa tedavi periyodudur (12 hafta).

Sonuç olarak; bu çalışmada veverimer iyi tolere edilmiş ve serum bikarbonat düzeyini önemli miktarda artırmıştır. Ancak veverimerin metabolik asidozun kas-iskelet sistemi ve KBH progresyonu üzerine yarattığı zararlar üzerine etkilerini değerlendiren daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır.

O-12 hafta içinde serum HCO 3 değerinin değişimi

Şekil 1. Serum bikarbonat değerlerinde değişim

Tablo 1. Sık görülen yan etkiler (Sıklığı >%5)

Veverimer

(n=124)

Plasebo

(n=93)

Herhangi bir yan etki

67 (% 54)

43 (% 46)

Gastrointestinal bozukluk

İshal

21 (% 17)

11 (% 9)

8 (% 9)

3 (% 3)

Metabolik ve nutrisyonel değişiklikler

Hiperkalemi

16 (% 13)

13 (% 10)

8 (% 9)

6 (% 6)

Nörolojik bozukluk

Baş ağrısı

8 (% 6)

7 (% 6)

6 (% 6)

4 (% 4)

Hazırlayan: Doç.Dr. Gülay KOÇAK, 10.05.2019

(Wesson DE, Mathur V, Tangri N, Stasiv Y, Parsell D, Li E, Klaerner G, Bushinsky DA.Veverimer versus placebo in patients with metabolic acidosis associated with chronic kidney disease: a multicentre, randomised, double-blind, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2019 Apr 6;393(10179):1417-1427. doi: 10.1016/S0140-6736(18)32562-5)

METABOLİK ASİDOZUN İNTESTİNAL BAĞLAYICILAR İLE TEDAVİ EDİLMESİ

Veverimer selektif olarak HCl’ye bağlanarak onu intestinal lümenden uzaklaştıran nötral yapıda bir poliamindir. Araştırmacılar eGFR 20-40 ml/dk/1.73 m2 olan 217 katılımcıyı 4:3 oranında veverimer ve plasebo grubu olarak randomize etmişlerdir. Buna göre veverimer grubunda 124, plasebo grubunda 93 hasta yer almış ancak 12 hafta sonunda veverimer grubunda 119, plasebo grubunda 89 hasta çalışmayı tamamlamıştır.

Çalışma sonunda veverimer grubunda 71 hasta (%59), plasebo grubunda 20 hasta (%22) serum HCO3’ün 22-29 mmol/L arasında olması ya da serum HCO3 değerinde 4 mmol/L artma olarak tanımlanan birleşik primer sonlanıma ulaşmıştır (p<0.0001).

Fiziksel fonksiyonları değerlendiren hasta anketlerine göre (SF-36), veverimer kullanımı plaseboya üstündür. Motor aktiviteyi değerlendiren sandalyeden ayağa kalkma süresi (5 kere) açısından ise gruplar arasında fark yoktur. Yan etki sık olmayıp gastrointestinal yan etkiler veverimer grubunda daha sık görülmüştür.

Çalışmaya göre veverimer primer ve sekonder sonlanım noktasına ulaşma açısından plaseboya üstündür, yan etki sık olmayıp beklenmeyen bir yan etki görülmemiştir.

Araştırmacılar tarafından kısa tedavi süresi zaten bir limitasyon olarak belirtilmiştir. Bunun dışında göz önünde bulundurulması gereken limitasyonlar:

1) Hastaların otomatik randomizasyonunu sağlayan sistem eGFR açısından bakıldığında randomizasyonda yetersiz kalmıştır. Veverimer grubunda daha iyi eGFR’si olan hastaların oranı (eGFR>30 ml/dk/1.73 m2 olan) daha fazladır. Daha iyi eGFR’si olan hastaların daha fazla primer son noktaya ulaşması beklenen birşeydir.

2) Ne araştırmaya katılanlar ne de araştırmacılar tarafından çalışmanın yeterince maskelenemediği görülmektedir. Çünkü çalışma ilaçlarının ağırlığı ve görünüşü birbirinden farklıdır.

3) Son olarak, veverimerin plasebo ile karşılaştırılması güvenliğini değerlendirmek için en iyi yol olmasına rağmen klinik değerlendirme için NaHCO3 ile karşılaştırılması daha uygun olacaktır.

Veverimerin kardiyovasküler olaylar ve kronik böbrek hastalığı progresyonu üzerine etkinliğini değerlendiren daha uzun süreli çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Yazarların fiziksel performans testleri olarak değerlendirdiği testlerin fiziksel kondisyonu daha kötü hastalarda kullanımı daha güvenli olacaktır. Ayrıca, veverimerin ileri evre KBH hastalarında da (eGFR<20 ml/dk/1.73 m2veya diyalize giren) test edilmesi gerekmektedir.

Hazırlayan: Gülay KOÇAK, 10.5.2019

(Song S, Chertow GM.Treatment of metabolic acidosis with an intestinal binder.Lancet. 2019 Apr 6;393(10179):1387-1388. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30230-2)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV