Sayı 11, Temmuz 2019
BÜYÜK VERİ, BÜYÜK BİLİM VE NEFROLOJİ

Moleküler data ve bilişsel tıp alanlarındaki gelişmeler ile kişiselleştirilmiş tıp (personalized medicine) yerini hassas tıp ( precision medicine) kavramına bırakmaya başlamıştır. Hassas tıp; tanı, tedavi, risk değerlendirmesi gibi birçok alanı kapsamaktadır. Daha çok onkoloji alanında yaygın olan bu kavram, böbrek hastalıkları gibi aynı tanıyı alıp farklı klinik tablo görülen alanlarda da önem kazanmaktadır. Ancak nefrolojiyi bu alanda onkoloji kadar ‘’parlak çocuk’’ yapmayan kısıtlamaları mevcut:

-Böbrek hasarı multifaktöriyel, tanı geç, progresyon kronik ve klinik fenotipler çakışabiliyor.

-Biyopsiler sık olmasına rağmen teknik sorunlar (parafin bloklama gibi) moleküler profillemeyi engelliyor.

-Böbrek dokusundan spesifik çalışmaları yapmak zor (doku olarak multifaktöriyel etkiye maruz kaldığı için).

-Onkolojideki gibi büyük veri çalışmaları klinik olarak belirgin farklılık oluşturmadığından destek finansman bulmak zor.

Ancak başarılı bir ‘’büyük bilim’’ projesi ile nefrolojideki bu potansiyel, gün yüzüne çıkarılabilir. Bu derleme bu yöndeki metotları ve stratejileri özetlemektedir. Aşağıdaki tanımlamalar yazıyı okurken size yardımcı olacaktır.

Genomiks: Gen çalışmaları. Tüm ekzom dizi analizi (WholeExomeSequencing-WES) gibi proteinleri, bütün genom dizilimi (whole-genomesequencing-WGS) gibi hastalıklarda varyasyonları belirleyecek tüm DNA sekansları çalışılabilir. Prenatal tanıda ya da kalıtsal hastalıklarda işe yarayabilir (APOL1 gen varyasyonları gibi).

Transkriptomiks: Tüm RNA transkriptlerinin ölçümüdür. Mikroarray (gen çip yöntemi) ya da RNA dizinlenme teknolojisini kullanır. Tek dezavantajı kodlanmayan RNA ölçümü açısından zayıf olmasıdır (kodlanmayan RNA hemostaz ve hastalıklarda önemli olabilir). Bu yöntemle yapılan nefrolojideki en önemli çalışma, intertisyel fibrozisi gösteren tübüler yağ asidi oksidasyonunun ölçüldüğü Tutte ve ark.’nın çalışmasıdır.

Tek-hücre transkriptomiks: Tek-hücre RNA dizileme (scRNA-seq) teknikleri hızla gelişiyor. Dokuda direkt RNA ölçümünü sağlayan bu teknikler çok heterojen olan böbrek dokusu hücreleri arasından spesifik hücrelerin gen ekspresyonunun tespiti hakkında yol gösterici olmaktadır. Nefrolojide bu alanda çalışmalar hızla ilerliyor. scRNA-seq yöntemi ile podosit-spesifik ekprese olan homolog genlerin kalıtsal proteinüri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. Yine bu yöntemle toplayıcı kanallarda tespit edilen notch sinyal yolak patolojileri kronik börek hastalığı (KBH) ilişkili asidozdan sorumlu tutulmaktadır. Hücre-spesifik proinflamatuar yanıtın ölçüldüğü allograft rejeksiyon ya da lupus çalışmaları da bu alanda hızla artmaktadır.

Tüm genom genetik pertürbasyon ekranları: Pertürbasyon (reverse genetik olarak da tanımlanabilir) yöntemleri ile gen fonksiyonu değiştirilip epigenetik yanıt ya da yeni tedavi yolları araştırılabilir. Pertürbasyon ya RNA interferans (RNAi) ya da CRISPR/Cas9 ile yapılabilir. RNAi, gen ekspresyonunu transkripsiyon seviyesinde azaltırken, CRISPR/Cas9 spesifik geni ya tamamen bloke eder ya da modifiye eder. Nefrolojide bu alanda en büyük çalışma böbrek epitelinde oksijen veya glukoz azlığındaki genetik varyasyonu araştıran çalışmadır. Bu çalışmada, TACR1 geninin ürünü olan NK1R’in farmakolojik inhibiyonu ile renal iskemiden koruyucu fare modeli oluşturulmuştur.

Proteomiks: Protein modifikasyonlarının, protein-protein ya da protein-küçük molekül ilişkilerinin değerlendirildiği bu alanda birçok teknolojik yöntem kullanılmaktadır. Kütle spektrometrisi (KS), antikor veya aptamer tabanlı yöntemler mevcuttur. Transkriptomiks’ten en önemli farkları proteinleri dinamik olarak incelemesi (DNA ve RNA dahil) ve mikroçevre değişiklikleri hakkında bilgi vermesidir. Ancak kodlanmayan RNA hakkında bilgi vermez ve tüm-gen ile ilgili analiz yapamaz. Amiloidoz ve fibriler glomerülopati bu alandaki araştırılan nefroloji konularıdır. Diyabetik nefropati biyopsilerinde piruvat kinaz M2’nin koruyucu olabileceği ve podositopatilerde önem kazanan FARP1 proteini, proteomiks çalışmaları ile bulunmuştur. Serum sıvılarının bu yolla analizi de KBH progresyon çalışmalarında ve graft fonksiyon değerlendirmesinde kullanılmaktadır.

Metabolomiks: Protein fonksiyonunu gösteren bir yol olan metabolomiksde yöntem olarak KS ya da nükleer manyetik rezonans kullanılmaktadır. En büyük avantajları; yüksek etkiye sahip küçük moleküller tespit edilebilir ve ırklar arasında analiz yapılabilir. Diğer omiks yöntemlerine göre dezavantajlıdır çünkü metabolomiks verileri birçok etkiye açıktır (ilaç, diyet, sirkadiyen ritm, yaşam tarzı gibi). Ayrıca analiz için gerekli olan hassas algoritmalar mevcut değildir. Bu alandaki nefroloji çalışmaları sınırlıdır çünkü böbrek ilişkili metabolitler ya sekrete edilen ya da reabsorbe edilen metabolitlerdir. Hangilerinin patolojik olduğunun anlaşılması zordur. Nefron fonksiyonunun ana modülatörleri olan süksinat ve alfa-ketogluterat reseptör metabolitleri bu alanda çalışmalarda sunulmuştur.

Peki, bu kadar veri elde ettik, analizleri nasıl yapalım? Büyük Veri’yi nasıl yönetelim?

1-Omiks verisini bilgiye dönüştürmek için bilişsel metotlar kullanılmalıdır. Makine öğreniminde kullanılan bu metotlarla değişken sayısı azaltılabilir, istatistiksel güç artırılabilir. Boyut indirgeme ( dimensionality reduction), yolak (path) analizi (nedensel modelleme ile etkenler arasında ilişkiyi belirler) ve derin öğrenme nefrolojide kullanılabilecek makine öğrenim yöntemleridir. Böylece hedef konu hakkında prediksiyon yöntemleri oluşturulur. ( Nephroseq, NephQTL, Human kidneyQTL, Mouse kidney single-cell atlas, single-cell transcriptome atlas of the Mouse glomerulus bu alanda veri kaynağı olarak kullanılabilir)

2-İstatistik modellemeler büyük veri işlendikten sonraki süreci yönetir. Mesela böbrek biyopsisinde histolojik olarak fibrozis skorlaması bu yolla yapılabilmektedir. Yine makine öğrenimi-derin öğrenme-burada kullanılmaktadır. Sebep-sonuç ilişkisi, hastalık sonlanımı bu yollarla ölçülebilir. Ancak bilişsel bu yöntemlerle klinik verilerin yaygınlığı ölçülürken, kritik olayların ölçümlerinde yetersiz kalabilir. Bu yüzden bilinen konularda yapılacak çalışmalar bu alanda daha kullanışlı olacaktır.

3-Veri tabanlarının altyapı yetersizlikleri bu alandaki en önemli kısıtlayıcılardır. Hastalık spesifik veri tabanlarının olmaması, verilerin stoklanmasında problemlerin devam etmesi, veriyi bölecek algoritmaların olmaması bunlara örnektir.

4-Büyük verinin yönetiminde tek merkezli çalışmalardan ziyade geniş çaplı, ülkeler arası paylaşımlar oluşturulmalıdır. Onkoloji alanında olduğu gibi tüm veriler aynı çatı altında toplanmalı ve dağıtılmalıdır ( International Cancer Genomic Consortium, Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium gibi).

Nefrolojide BÜYÜK BİLİMi oluşturmak;

İnsan böbrek biyopsi biyobankaları verileri ile ortak bir yol oluşmaya başladı. NEPTUNE (Nephrotic Syndrome STudy Network), ERCB (European Renal cDNA Bank), EURenOmics, C-PROBE ( Clinical Phenotyping and Resource Biobank), PKU-IgAN, TRIDENT (diyabetik nefropati için), CureGN (glomerulonefrit için), ve NIDDK (National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases) Kidney Precision Medicine Project (KPMP) nefrolojide bu alanda oluşturulan veri tabanlarıdır. Kullanılan yöntemlerdeki teknolojik farklılıklar dezavantaj olsa da bu grupların çalışmaları ile “hassas nefroloji’’ de oluşmaya başlayacaktır. Moleküler yöntemlerin yanında yeni gelişen görüntüleme yöntemleri (yüksek performanslı tomografi gibi), giyilebilir takip yöntemleri, elektronik sağlık kayıtları büyük bilim projesinin parçalarını oluşturmaktadır. Bu alanda yetiştirilecek nefrologlarla, nefrolojinin büyük veri alanında geri tarafta kalması önlenebilir.

Hazırlayan: Uzm. Dr. Didem Turgut, 01.06.2019

(Saez-Rodriguez J, Rinschen MM, Floege J, Kramann R. Big science and big data in nephrology. Kidney Int. 2019 Jun;95(6):1326-1337. doi: 10.1016/j.kint.2018.11.048)

ABO-Uyumsuz Renal Transplantasyon Sonrası Klinik Sonuçlar: Sistematik Derleme ve Metaanaliz

Renal transplantasyon, son dönem böbrek yetmezliğinde en çok faydayı sağlayan renal replasman tedavisi yöntemidir. Fakat birçok hasta, uzayan bekleme listeleri ve kadavra donör azlığı nedeniyle uzun yıllar diyalize girmek zorunda kalır. Bu durumun üstesinden gelebilmek için canlı donör havuzu genişletilmeye çalışılmış bu nedenle de ABO uyumsuz nakilleri kolaylaştırmak için özel çabalar, desensitizasyon stratejileri (splenektomi, plazmaferez, ritüksimab gibi) geliştirilmiştir.

ABO uyumsuz renal transplantasyonun (ABO uyumsuz-rTx) arka planında, giderek artan organ yokluğunun üstesinden gelme çabası vardır. ABO uyumlu renal transplantasyonla (ABO uyumlu-rTx) kıyaslandığında, daha zararlı olmadığıyla ilgili verilerin analiz edilmesi gerekmektedir. Bu çalışmanın amacı, ABO uyumsuz-rTx ve ABO uyumlu-rTx sonrası sonuçlar arasındaki farkları incelemektir.

Bunun için 31 Aralık 2017’ye kadar yapılmış, ABO uyumsuz nakil sonrası en az 1 yıllık takip verileri olan pediatrik veya erişikin hastayı içeren ve “ABO uyumlu nakil” kontrol grupları olan gözlemsel çalışmaların (internetten CENTRAL, Embase Ovid, Medline Ovid ve PubMed’ den yayınlar taranmış) meta-analizi yapılmıştır. Vaka raporları, mektuplar, hayvan çalışmaları, toplantı raporları, böbrek dışı solid organ ve kemik iliği nakilleri ile ABO uyumlu kadavra donörlerle yapılan çalışmalar ve İngilizce yazılmayan makaleler elenmiştir. Primer sonlanım noktası olarak, nakil sonrası 1., 3., 5., ve 8. yıldan sonraki tüm sebeplere bağlı mortalite ve greft sağkalımları alınıyor. Bu metaanalizde I2 değeri eğer 0 ise “fixed effect” modeli; I2 değeri 0’dan büyükse hem “fixed effect” hem de “random effect” modelleri kullanılıyor.

Metaanaliz hazırlığında Şekil 1’ de gösterildiği gibi 1264 çalışma değerlendiriliyor ve toplamda 49 hasta grubunu içeren 40 çalışma alınıyor. Metaanaliz için 7098 tanesi ABO uyumsuz renal transplant yapılmış toplam 65063 hasta uygun bulunuyor. Çalışmalar değerlendirilirken Newcastle-Ottawa Skalası ile bias durumları değerlendirilmiştir. Bu skalaya göre popülasyon doğru seçimi ve istatistik değerlendirme doğruluğu analiz edilerek sonuçta 40 çalışma metaanalize alınıyor. Burda metaanalize alınan çalışmalarda bias olmayıp en fazla kabul gören protokolleri uygulayan çalışmalar dahil ediliyor.

ABO-uygun grupla karşılatırıldığında, ABO-uyumsuz grupta, transplantasyon sonrası anlamlı şekilde 1 yıllık mortalite (odds ratio [OR] 2∙17 [95% güven aralığı 1∙63–2∙90], p<0∙0001; I²=37%), 3 yıllık mortalite (OR 1∙89 [1∙46–2∙45], p<0∙0001; I²=29%) ve 5 yıllık (OR 1∙47 [1∙08–2∙00], p=0.010; I²=68%) daha fazla bulunmuştur. Greftlerin sağkalımına (graft intakt mortalite elendiğinde) bakıldığında; ABO uyumsuz grupta, ABO uyumlu gruba göre 1 yıllık (OR 2∙52 [1∙80–3∙54], p<0.0001; I²=61%) ve 3 yıllık (OR 1∙59 [1∙15–2∙18], p=0.0040; I²=58%) greft sağkalımı daha düşüktür. ABO uyumlu ve uyumsuz grupta 5 yıldan sonra greft sağkalımları ve 8 yıldan sonra hasta sağkalımları ise benzerdir.

Küçük çalışmalarda, ABO uyumsuz nakiller ile verilen sonuçlar çelişkilidir. Yeni desentizasyon protokolleri ile de sonuçlar hala beklenildiği kadar iyi değil denilebilir. Bu metaanalizde sekonder sonuçlar olarak enfeksiyoz komplikasyon için sepsis, üriner trakt infeksiyonu, CMV, BK’ ya bakılırken non enfeksiyoz komplikasyonlar için cerrahi revizyon, hematom, lenfosel, üreteral komplikasyonlar ve rejeksiyonlar not alınmıştır. ABO uyumsuz grupta sepsis anlamlı olarak fazla bulunmuştur. CMV, BK ve üriner enfeksiyonlar arasında fark tesbit edilmemiştir. Non-enfeksiyoz komplikasyonlardan lenfosel ve üreteral komplikasyonlar arasında fark bulunmamıştır.

ABO uyumsuz ve uyumlu gruplar arasında tüm rejeksiyon gelişim oranı, borderline rejeksiyon ve T hücreli rejeksiyon görülme sıklığı arasında fark yoktur. Tersine antikor aracılı rejeksiyonlar ABO uyumsuz nakillerde anlamlı olarak daha fazla görülmüştür (p=0.03).

Metaanalizde desensitizasyon gruplarına göre alt grup analizi yapıldığında rituxsimab dışı desensitizasyon protokollerinde 1 ve 3 yıllık mortalite daha yüksek ve graft sağ kalımı düşüktür. Beş yıllık mortalitede ve graft sağ kalımları arasında fark yoktur. Non rituximab grubunda diğer gruba göre sepsis ve CMV daha fazla sıklıkta idi. Sadece iki çalışmada BK nefropati, rituximab grubunda daha fazla idi ama tüm çalışmalarda bu genelleme görülmedi. Antikor aracılı rejeksiyonlar ABO uyumsuz nakillerde anlamlı olarak daha fazla olmasına rağmen alt grup analizinde rituximab grubunda anlamlı olarak daha azdı.

ABO uyumsuz transplantasyonlarda yaşanan optimizasyon ve desensitizasyon protokollerindeki gelişmelere rağmen, transplantasyon sonrası ilk 3 yıl içinde ABO uyumlu grupla karşılaştırıldığında, hala greft kaybı ve mortalite fazladır. Sadece 5 yıldan sonraki uzun dönem sonuçlar, benzer organ fonksiyonu ve sağkalımı getirir.

Metaanalizde erken dönemde ABO uyumsuz nakillerde daha fazla olan mortalitenin nedeni yoğun immünsupresif tedavili desensitizasyon programlarına bağlı olabilir. Bu nedenle rituximab dozunu azaltan rityuximabın kullanılmadığı mikofenolat mofetilin kullanıldığı desensitizasyon programlarının denendiği vaka sunumları vardır, ancak bunlarda da beklenildiği gibi daha az enfeksiyon olmasına rağmen akut rejeksion oranları çok yüksektir. Bu metaanaliz göstermiştir ki rituxsimabın kullanıldığı desensitizasyon programlarında akut rejeksiyon düşüktür. Daha az yoğun immunsupresif tedaviyi içeren desensitizasyon protokollerinin uygulanması belki de erken dönem graft ve hasta sağkalımını da olumlu etkileyecektir. Bu çalışmaya göre şu an elimizdeki desensitizasyon protokollerinden en etkin olan rituximab olup, daha etkili ama daha az toksik protokollere ihtiyaç vardır.

Daha ileri ve çok merkezli çalışmalar endişelerin giderilmesine ışık tutabilir. ABO uyumsuz nakli ortadan kaldırmanın bir diğer yolu ise, çok sayıda merkez tarafından yapılan çapraz nakiller olabilir. Daha kompleks senaryo ise, başarılı yönetilebildiğinde üçlü hatta multipl çapraz böbrek nakilleri olabilir. Bu metaanalizdeki sonuçlar, klinisyenleri ve sağlık politika yapıcılarını, böbrek nakil ağını kolaylaştırmak ve genişletmek için destekleyicidir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Ebru Gök Oğuz, 29.05.2019

( Clinical outcomes after ABO-incompatible renal transplantation: a systematic review and meta-analysis. Scurt FG, Ewert L, Mertens PR, Haller H, Schmidt BMW, Chatzikyrkou C. Lancet. 2019 May 18;393(10185):2059-2072.)

Şekil 1 . Çalışmanın seçilmesi

HEMODİYALİZ HASTALARINDA DİYALİZ SONRASI HİPOKALEMİ VARLIĞI TÜM NEDENLİ ÖLÜMLER İLE İLİŞKİLİDİR

Hemodiyaliz (HD) hastalarının ölüm oranları 13.6/100 hasta-yılı olup, sağlıklı popülasyona göre oldukça artmıştır. Hiperkaleminin tetiklediği ani kardiyak ölümler bu hastalardaki mortalite nedenlerinin önemli bir bölümünü oluşturmaktadır. O yüzden diyaliz öncesi potasyum kontrolü önemlidir ve hastalarda diyalizat potasyum konsantrasyonları modifiye edilebilir. Bununla birlikte diyaliz hastalarının yaklaşık % 45’inde diyaliz sonrası hipokalemi de görülmektedir. Düşük potasyumlu diyalizat kullanılması bu riski daha da arttırmaktadır. Daha önceki gözlemsel çalışmalarda diyaliz öncesi potasyum değerinin 4-5.5 mmol/L aralığında olmasının güvenli olduğu gösterilmiştir. Diyaliz sonrası potasyum değerinin güven aralığı ile ilgili bilgilerimiz ise sınırlıdır.

Ohnishi ve arkadaşları bu retrospektif araştırmada Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study in Japan (2009–2012 ve 2012–2015) verilerini kullanarak diyaliz sonrası hipokaleminin tüm nedenli ölümler ile olan ilişkisini araştırmışlardır. Serum potasyum değerinin <3.5mmol/L olması hipokalemi olarak tanımlanmıştır. 3967 hastanın verisi incelenmiştir; hastaların yaş ortalaması 65±12 ve 2552 (64%)’si erkektir. % 96 hasta 2-2.5 mmol/L lik diyalizat potasyumu kullanmaktadır. Ortalama takip süresi 2.6 yıl (1.3-2.8) olup, izlemde 562 (%14) hasta ölmüş ve mortalite oranı 6.7 hasta/100 hasta yılı olarak bulunmuştur. Hastalar diyaliz sonrası potasyum değerine göre 4 gruba ayrılmıştır:

  • 1.9-2.9 mmol/L:Düşük
  • 3-3.4:Düşük-orta
  • 3.5-3.9:Orta-yüksek
  • 4-6.4:Yüksek

Uzun boylu olmak, yüksek kan akım hızı ve uzun süreli diyaliz hastası olmak diyaliz sonrası düşük potasyum düzeyi ile ilişkili iken, yüksek beden kitle indeksi ve erkek cinsiyet diyaliz sonrası yüksek potasyum düzeyi ile ilişkili bulunmuştur. Diyalizat potasyumu ile diyaliz sonrası potasyum değerleri arasında ise bir ilişkiye rastlanmamıştır.

Diyaliz sonrası potasyum değeri düşük olan grupta mortalitenin artmış olduğu görülmüştür (Şekil 1). Risk artışı için modelleme yapıldığında; modele diyaliz öncesi potasyum değeri konulmadığında diyaliz sonrası potasyum değeri oldukça anlamlı iken, diyaliz öncesi potasyum modele konulduğunda ilişki zayıflamaktadır. En yüksek riskin hem diyaliz girişinde hem de diyaliz sonrası hipokalemisi olan grupta olduğu gözlenmiştir (Tablo 1).

Sonuç olarak bu çalışmada diyaliz sonrası hipokalemi olan grupta mortalitenin arttığı, ancak bu ilişkinin diyaliz öncesi potasyum değerinden önemli oranda etkilendiği sonucuna varılmıştır.

Şekil 1. Diyaliz sonrası potasyum değerlerine göre oluşturulan 4 grubun sağ kalım oranları

Tablo 1. . Diyaliz sonrası serum potasyum (K) konsantrasyonunun tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkisi

Diyaliz sonrası K

(oran, mEq/L)

Ölümler

(N)

Risk altındaki süre

Kişi-Yıl

Görülme oranı

(%95Cl), 100 kişi başına-Yıl

Düzeltilmemiş model

Model 1

Model 2

Model 3

HR (%95 CL)

p

değeri

HR (%95 CL)

p

değeri

HR (%95 CL)

p

değeri

HR (%95 CL)

p

değeri

Düşük (1.9-2.9)

96

860

11.2

(9.1 ile 13.6)

1.84

(1.44 ile 2.34)

<0.001

1.41

(0.97 ile 2.05)

0.07

1.44

(1.14 ile 1.82)

0.002

1.1

(0.84 ile 1.44)

0.49

Orta-Düşük (3.0-3.9)

220

3682

6.0

(5.2 ile 6.8)

Referans

Referans

Referans

Referans

Orta-Yüksek (3.5-3.9)

179

2869

6.2

(5.4 ile 7.2)

1.04

(0.86 ile 1.27)

0.69

1.11

(0.83 ile 1.49)

0.48

1.08

(0.88 ile 1.32)

0.46

1.08

(0.86 ile 1.35)

0.51

Yüksek

(4.0-6.4)

414

57

7.4

(5.7 ile 9.7)

1.24

(0.93 ile 1.66)

0.15

1.13

(0.70 ile 1.51)

0.62

1.11

(0.81 ile 1.51)

0.52

1.03

(0.73 ile 1.44)

0.87

Kategorik diyaliz sonrası K, tüm modellerde zamana göre değişen bir değişken olarak ele alındı. Model 1; cinsiyet, yaş, vücut kitle indeksi, komorbiditeler ve ilaçların temel değişkenleri için ayarlandı. Model 2 zamana göre değişen CRP, normalize protein katabolik oranı, diyaliz modeli, tekli havuz Kt/V oranı ve damar erişim tipi temel değişkenleri için ayarlandı. Model 3; model 2 ye ek olarak zamanla değişen diyaliz öncesi serum potasyumu temel değişkeni için ayarlandı.

HR: Tehlike oranı, Cl güven aralığı, K:Potasyum.

Hazırlayan: Doç. Dr. Özkan Güngör, 12.06.2019

(Ohnishi T, Kimachi M, Fukuma S, Akizawa T, Fukuhara S. Postdialysis Hypokalemia and All-Cause Mortality in Patients Undergoing Maintenance Hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Jun 7;14(6):873-881. doi: 10.2215/CJN.07950718. Epub 2019 May 2.)

Günlük Pratiğimizde Kronik Böbrek Hastalarında, Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörü ve Anjiyotensin II Reseptör Blokerlerini Yaygın Olarak Kullanıyor Muyuz?

Hipertansiyon hem genel, hem de kronik böbrek hastalığı (KBH) popülasyonunda önemli kardiyovasküler sonuçlarla ilişkilidir. Kanıta dayalı hipertansiyon tedavisinde önemli ölçüde değişiklikler olmasına rağmen, KBH'da anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACEİ) veya anjiyotensin II reseptör blokeri (ARB) kullanımı hakkında güncel veriler eksiktir. ACEİ / ARB tedavisi, KBH’de hipertansiyon ve proteinüri tedavisinin temel taşıdır. KDIGO, ACEİ/ARB kullanımı için kan basıncı eşik değerleri olarak; albuminüri varlığında 130/80 mmHg, yokluğunda ise 140/90 mm Hg’yi önermektedir.

Haziran 2019 JASN’de yayınlanan bu yazıda kronik böbrek yetersizliğinde ACEİ / ARB kullanımı yıllara göre değerlendirilmiştir. Kılavuzların önerdikleri şekilde pratikte de KBH’da yaygın kullanılıp kullanılmadığı araştırılmıştır.

Bu çalışmada, GFH (CKD-EPI formülüne göre) < 60 ml/dak/1.73 m 2 veya idrar albumin-kreatinin oranı ≥ 30 mg / gün olan ABD’deki Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması- National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) - kayıtlı 38.885 yetişkin hasta değerlendirilmiştir. Bu hastalarda 1999'dan 2014'e kadar ACEİ / ARB kullanma yaygınlığı ve etkileyen faktörler incelenmiştir.

Çalışmada, KBH'lı hastaların % 34,9'unun (n: 7085) ACEİ / ARB kullandığı saptanmıştır. Çalışılan birbirini takip eden dört dönem boyunca, kullanım oranlarının önemli ölçüde arttığı görülmüş (kullanım oranları 1999–2002'de % 25,5; 2003–2006'da % 33,3; 2007–2010'da % 39,0 ve 2011–2014'te % 40,1), ancak 2003'ten sonra plato çizdiği saptanmıştır. Kullanım oranları, KBH'lı hispanik olmayan beyaz (% 36,1) ve afro-amerikan bireylerde (% 38,2) anlamlı olarak daha yüksek, hispanik bireyler (% 26,7) ve diğer ırk / etnik kökenlerde (% 29,3) daha düşük saptanmıştır. ACEİ / ARB kullanımı, yaş, cinsiyet ve ırk / etnik kökene göre ayarlanmış modellerde, dönem (yıl aralığı), aynı zamanda hispanik olmayan afro-amerikanlara karşı hispanik olmayan beyaz ırk / etnik kökenle de ilişkili bulunmuştur. Çok değişkenli analizde diğer ilişkili faktörler ise; yaş, erkek cinsiyet, yüksek beden kitle endeksi, diabetes mellitus, hipertansiyon, kalp yetmezliği, miyokard enfarktüsü, sağlık sigortası ve önceki yıl içerisinde tıbbi bakım alması olarak saptanmıştır (Tablo 1).

Tablo. Amerika Birleşik Devletleri'nde KBH’lı erişkin popülasyonda yıllara, demografik özellikler ve komorbiditelere göre, ACE-İ veya ARB kullanım yaygınlığı.

Özellik

Özelliğin oranı (%)

ACEİ/ARB kullanım oranı (%)

p

Tümü

34.9 (0.8)

NHANES dönemi

<0.001

1999–2002

22.0 (1.0)

25.5 (1.7)

2003–2006

25.1 (1.3)

33.3 (1.3)

2007–2010

24.4 (1.0)

39.0 (1.5)

2011–2014

28.5 (1.2)

40.1 (1.6)

Yaş

<0.001

20–39

15.9 (0.7)

7.0 (1.2)

40–64

35.0 (0.7)

31.7 (1.4)

≥65

49.1 (0.9)

46.3 (1.1)

Cinsiyet

<0.001

Erkek

42.5 (0.8)

37.8 (1.1)

Kadın

57.5 (0.8)

32.7 (1.0)

Irk/etnik yapı

<0.001

Hispanik olmayan beyaz

70.9 (1.3)

36.1 (1.0)

Hispanik olmayan afro-amerikan

11.9 (0.8)

38.2 (1.6)

Hispanik

11.5 (1.0)

26.7 (1.8)

Diğer

5.7 (0.5)

29.3 (3.6)

Sağlık sigortası

<0.001

Sigortalı

91.4 (0.4)

37.8 (0.8)

Sigortasız

8.6 (0.4)

3.8 (0.8)

Önceki yılda tıbbi bakım alımı

<0.001

Var

91.5 (0.5)

37.8 (0.8)

Yok

8.5 (0.5)

3.3 (0.8)

Gelir durumu

<0.001

Yoksulluk seviyesinin üstünde

84.3 (0.7)

36.0 (0.9)

Yoksulluk seviyesinde veya altında

15.7 (0.7)

28.8 (1.4)

Lise mezuniyeti

0.10

Yok

26.8 (0.8)

36.9 (1.4)

Var

73.2 (0.8)

34.2 (0.9)

Beden kitle endeksi kg/m2

<0.001

<30

58.7 (0.9)

29.4 (1.0)

≥30

41.3 (0.9)

42.6 (1.4)

Diyabetes mellitus

<0.001

Yok, KR (-), A1C<6.5

72.5 (0.8)

27.3 (0.8)

Var, KR (-), A1C≥6.5

4.2 (0.3)

32.7 (3.1)

Var, KR (+), A1C<6.5

7.2 (0.4)

62.3 (2.4)

Var, KR (+), A1C≥6.5

16.1 (0.7)

57.9 (2.0)

Hipertansiyon

<0.001

Yok. KR (-), KB<140/90

33.5 (0.9)

8.6 (1.0)

Var. KR (-), KB≥140/90

9.4 (0.4)

9.0 (1.2)

Var, KR (+), KB<140/90,KB ilacı yok

2.3 (0.3)

13.1 (3.4)

Var, KR (+), KB≥140/90, KB ilacı yok

1.6 (0.2)

15.6 (5.1)

Var, KR (+), KB<140/90, KB ilacı var

29.5 (0.8)

62.3 (1.5)

Var, KR (+), KB≥140/90, KB ilacı var

23.7 (0.6)

56.0 (1.7)

Kalp yetersizliği

<0.001

Yok

91.7 (0.4)

32.9 (0.8)

Var

8.3 (0.4)

57.3 (2.5)

Önceden miyokard enfarktüsü

<0.001

Yok

90.5 (0.4)

32.8 (0.8)

Yar

9.5 (0.4)

55.2 (2.3)

ACEİ: anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri, ARB: anjiyotensinII reseptör blokerleri, NHANES: Ulusal Sağlık ve Beslenme Araştırması- National Health and Nutrition Examination Survey, KR: kendi raporu, KB: kan basıncı

Bu çalışmada ABD’de KBH’lı yetişkin hastalarda, ACEİ / ARB kullanımının 1999-2014 yılları arasında artmasına rağmen, 2003'ten sonra belirgin artışın olmadığı, plato çizdiği görüldü. KBH popülasyonunun sadece yarısından azının ACEİ / ARB kullanımı mevcuttu. Genel olarak, döneme-yıllara bakılmaksızın, diabetes mellitus veya kalp hastalığı gibi eşlik eden hastalıklar bulunmadıkça ACEİ / ARB kullanımının çok fazla yaygın olmadığı saptanmıştı (Tablo). Yazarlar 2000’li yıllardan sonra bu platonun neden oluştuğu konusuna açıklık getirememişlerdir. Aynı şekilde birçok KBH alt grubunda da aynı durum gözlenmiştir. Albuminüriden bağımsız olarak eGFH'de azalma olanlarda, benzer oranda ACEİ / ARB kullanım oranları saptanmıştır. Yine ACEİ / ARB tedavisi ile eGFH ve albuminürisi kontrol altına alınmış hastaların oranı da düşük olarak saptanmıştır.

Sonuç-Yorum: Bu çalışmanın sonucunda, kılavuzların önerilerinin aksine ACEİ / ARB tedavisinin KBH’da günlük pratiğimizde çok da fazla kullanılmadığı gözüküyor. Bunun nedenlerinin de ayrıca irdelenmesinin, yaygın görülen ve önemli bir halk sağlığı sorunu olan KBH tedavisine önemli katkılar sağlayabilir.

Hazırlayan: Doç.Dr. Zeki Aydın, 10.06.2019

(Murphy DP, Drawz PE, Foley RN. Trends in Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitor and Angiotensin II Receptor Blocker Use among Those with Impaired KidneyFunction in the United States. J AmSocNephrol. 2019 Jun 5. doi: 10.1681/ASN.2018100971.)


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV