Sayı 12, Ağustos 2019
Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalarında İntrakranial Anevrizma için Tarama Yapmalı mıyız?

İntrakraniyal anevrizma rüptürü, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığının (ADPKD) dramatik bir komplikasyonudur. Taramanın tüm hastalarda yapılmasının gerekip gerekmediği veya sadece risk faktörü olan (kişisel veya ailevi intrakraniyal anevrizma öyküsü), riskli bir mesleğe sahip olan veya tarama isteyenlerin hedeflenmesinin gerekliliği, belirsizliğini korumaktadır. ADPKD hastalarında intrakranial anevrizma prevalansı %9-12 iken, genel popülasyonda %2-3’dür. Ailede anevrizma öyküsü varsa prevalans %21-22, aile öyküsü yoksa %6-8’dir. İntrakranial anevrizma rüptürü %10-20 mortalite ve subaraknoid hemorajiye bağlı gelişen nörolojik sekel sonucu %50 morbiditeyle birliktedir. Prospektif bir çalışmada rüptür oranı 1.9/ 1000 hasta yılı (%95 confidence interval, 0.84-4,5) olarak söylenmektedir; bu oran genel popülasyondaki subaraknoid hemoraji riskinden fazladır (0.06- 0.10/1000 hasta yılı). ADPKD’de saptanan intrakranial anevrizmalar genel popülasyonda saptanan intrakranial anevrizmalardan birtakım farklılıklar gösterir; 1)Anevrizma rüptürü daha erken yaşlarda olabilir (median yaş 51 yerine 41), 2) Genel popülasyonda <7mm anevrizmalarda rüptür riski düşük iken , ADPKD’de rüptüre olan anevrizmaların %20’si <5 mm ,%33’ü 5-9 mm’dir, 3)Rüptüre anevrizmaların çoğunluğu ön beyin bölgesindedir.

2014’de KDIGO uzman paneli ADPKD’de intrakranial anevrizma taramasının sadece intrakranial anevrizma veya subaraknoid hemoraji aile öyküsü olanlar, kendisinde inrakranial anevrizma rüptürü öyküsü olanlar, yüksek riskli mesleği olanlar (pilot vb) ve bu konuda anksiyetesi olan hastalarda yapılmasını önermiştir. Ancak aile öyküsünü her zaman doğru bir şekilde alabilmek mümkün olamamaktadır. Taramanın sadece aile öyküsü olanlarda yapılması haliyle bu grupta prevalansın yüksek çıkmasına neden olmaktadır. Aynı zamanda anevrizmanın rüptür riski aile öyküsüyle ilişkili değildir, literatürde intrakranial anevrizma rüptürü gelişen ADPKD’li hastaların %80’inde aile öyküsü yoktur.

Tarama politikasına karar verirken; tarama yapmanın ve önleyici tedavilerin maliyeti, ve bu prosedürlerle ilişkili iyatrojenik riskler ve intrakranial anevrizma rüptürünün önlenmesinin klinik yararları beraber değerlendirilir. Maliyet fayda analizi yapıldığında tüm hastalarda tarama yapıldığında tarama yapılmayanlara kıyasla 1.29 kaliteye ayarlı yaşam yılı (QALY) sağlarken; hedefe yönelik tarama ile karşılaştırıldığında 0.68 QALY sağlar. KDIGO konferansı bu maliyet fayda analizinden önce yayınlanmıştır ve küçük anevrizmaların rüptür riskinin düşük olması, anevrizma tedavisi riskleri nedeniyle tüm hastalarda taramayı önermemektedir. Yazarlar maliyet fayda analizinin sadece merkezlerine yönlendirilen Fransız hastalarda yapıldığını, Nöro-radyolojik deneyimin ve önleyici tedavi komplikasyon oranlarının merkezler arasında farklı olabileceğini, bu sonuçların genelleştirilmesi için farklı merkezlerde de maliyet analizinin yapılması gerektiğini söylemektedir. Amerika’da yeni yapılan maliyet analizinde tüm hastalarda yapılan taramanın maliyet etkin olduğu gösterilmiştir.

Hastalarımızı bilgilendirirken genel popülasyona göre intrakranial anevrizma insidansının fazla olduğunu ancak rüptür riskinin düşük olduğunu, eğer görüntülemeye karar verilirse iki olasılığın olduğu; 1) Çoğunlukla herhangi bir vasküler anormallik saptanmayacağı ,2)Nadiren anevrizma tesbit edileceği ve bununda radyolojik olarak izlenebileceği veya girişimsel radyoloji ile tedavi edilebileceğini söyleyebiliriz. İntrakranial anevrizmaların tanısında bilgisayarlı tomografi(BT) anjiyografi veya manyetik rezonans görüntülemenin (MRG) sensitivite ve spesifitesi benzerdir, ancak BT de kontrast kullanımı gerekliliği varken MRG’de kontrast ihtiyacı yoktur. Retrospektif bir analizde ADPKD’de anevrizma rüptürlerinin %10’unun 21 yaşından önce görüldüğü saptanmıştır. Bu nedenle ADPKD tanısı konulduktan sonra MRG ideal olarak 20’li yaşlarda yapılmalı, de nova anevrizma gelişebileceği için 60 yaşına kadar 5-10 yılda bir görüntüleme tekrarlanmalıdır.

İntrakranial anevrizma saptanan hastalarda sigara-alkol kullanımı yasaklanmalı, kan basıncı mutlaka kontrol altına alınmalıdır. Nöroloji, Nöro-radyoloji ve beyin cerrahi uzmanları takip ve tedaviyi multidisipliner bir şekilde yönetmelidir. Düşük rüptür riski olan anevrizmalar 6 ay ara ile görüntüleme yöntemleriyle izlenmelidir. Yüksek rüptür riski olanlar endovasküler teknikle (anevrizmanın coil embolizasyonu) tedavi edilebilir. Büyük anevrizmalarda ve embolizasyonun zor olduğu vakalarda cerrahi tercih edilir.

ADPKD hastalarımızın takibinde intrakranial anevrizma taramasını her hastada yapmalı mıyız sorusu literatürde halen tartışmalı bir konu olmakla birlikte son çalışmalar ADPKD tanısı olan tüm hastalarda taramanın maliyet etkin olduğunun kanıtıdır.

Hazırlayan:  Uzm.Dr. Ayça İNCİ, 18.07.2019

(Flahault A ,Joly D .Screening for Intracranial Aneurysms in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Jun 19. pii:CJN.02100219. doi: 10.2215/CJN.02100219.)

DİYALİZ ÖNCESİ GÜNLERDE HİPERKALEMİ İNSİDANSINI AZALTMAK İÇİN SODYUM ZİRKONYUM SİKLOSİLİSAT KULLANIMI

Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) hastalarında böbreklerden potasyum atılımı ciddi oranda azalmıştır. Bu hasta grubu potasyum dengesini normalleştirmek için hemodiyaliz (HD) ve periton diyalizine (PD) ihtiyaç duyarlar. Diyaliz tedavisine rağmen birçok hastada HD’e girmedikleri günlerde hiperkalemi görülmektedir. Serum potasyum >5.6mmol/L olması artmış kardiyovasküler mortalite ile ilişkilidir. Buna karşılık serum potasyum konsantrasyonu 4.6-5.6 mmol/L arasında olanlar ise en iyi hayatta kalma potansiyeline sahip hastalardır. Hiperkalemi hastalarında, tüm nedenlere bağlı mortalite ve hastaneye yatış, uzun interdiyalitik dönemden sonra artış göstermektedir. Hiperpotaseminin tedavi seçeneklerinden biri de sodyum polisitren sülfonat (SPS), patiromer ve sodyum zirkonyum siklosilisat (SZS) gibi potasyum bağlayıcı reçinelerdir. HD hastalarında SPS ve patiromer’in etkinliği ve güvenilirliği hakkında bilgiler kısıtlıdır. HD’e rağmen, HD’e girilmeyen günlerde hiperkalemisi olan hastalarda yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç vardır. SZS oral alınan, erimeyen, inorganik kristalin bileşiğidir. Gastrointestinal sistemden potasyumun feçesle atılmasını sağlar. Şimdiye kadar HD’e girmeyen SDBY hastalarında SZS’ın faz 2 ve 3 çalışmalarında etkin ve güvenilir olduğu gösterilmiş olsa da HD tedavisi alan SDBY hastalarında güvenli ve etkili olduğunu gösteren çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle Fishbane ve ark. HD’e giren hastalarda faz 3 b çalışma yapmayı planlamışlardır. Bu amaçla; Rusya, Amerika Birleşik Devletleri ve Birleşik Krallıkta, toplam 54 bölgede randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 3 b çalışmasını gerçekleştirmişlerdir. Çalışmaya >18 yaş ve randomizasyon esnasında en az 3 aydır HD’e giren hastalar alınmıştır. Çalışmanın 1 haftalık tarama bölümü, 8 haftalık tedavi bölümü (4 hafta doz titrasyonu, 4 hafta doz değerlendirmesi), 2 haftalık takip bölümü ve visit bölümleri mevcuttur. Hastalara diyalize girmedikleri günler rastgele 5 gr SZS ve plasebo verilmiştir. Uzun interdialitik aralıktan sonra HD’e girilmeyen günlerde normokalemiye ulaşana kadar (4.0–5.0 mmol / L.) 4 haftalık süre boyunca, haftalık olarak SZS ve plasebo dozları ayarlanmıştır. SZS 5gr/gün’den normokalemi elde edilinceye kadar en fazla 15 gr/gün’e kadar çıkarılarak doz titre edilmeye çalışılmıştır. Dört HD seansının en az 3’ünde potasyum düzeyini 4.0-5.0 mmol/L aralığına getiren ve acil hiperpotasemi tedavisine ihtiyaç duyulmayan doz, SZS için etkin doz olarak kabul edilmiştir. Fishbane ve ark. çalışma şartlarına uyan 197 HD hastasını çalışmaya dahil etmiştir. SZS alan grubun diyaliz öncesi ortalama serum potasyum düzeyi 5.8 (0.6) mmol/L iken plasebo alan grubun 5.9 (0.6) mmol/L dir. Diyaliz sonrası ortalama serum potasyum düzeyi SZS alan grupta 3.8 (0.6) mmol/L iken, plasebo alan grupta 3.9 (0.6) mmol/L olarak bulunmuştur. SZS alan 97 hastanın %41.2’si, plasebo alan 99 hastanın ise sadece %1’inde hedef potasyum değerleri elde edilmiştir (OR, 68.8; 95% CI, 10.9 - 2810.9; p<0.001). SZS alan grubun %2.1’inde potasyumu düşürmek için acil tedaviye ihtiyaç duyulurken, plasebo alan grubun %5.1’nde acil tedavi ihtiyacı olmuştur. Ciddi yan etki SZS grubunda %7 iken, plasebo grubunda %8’ dir. Yan etkiler Tablo’da gösterilmiştir. Hipopotasemi gelişme riski SZS alan grup ile plasebo alan grupta farklı değildir.

Sonuç olarak, faz 3 b DIALIZE çalışmasında, SZS HD'e giren hastalarda, HD’e girmedikleri günlerde serum potasyum düzeyinin azaltılmasında etkili olmuştur. HD ile tedavi edilen hastalarda SZS'nin güvenilirliği diyalize girmeyen kronik böbrek hastalarına benzer bulunmuştur. SZS, HD’e giren hastalarda hiperpotasemi tedavisi seçeneklerinden biridir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Kenan Turgutalp 13.07.2019

(Steven Fishbane, Martin Ford, Masafumi Fukagawa, Kieran McCafferty, Anjay Rastogi, Bruce Spinowitz, Konstantin Staroselskiy, Konstantin Vishnevskiy, Vera Lisovskaja, Ayman Al-Shurbaji, Nicolas Guzman and Sunil Bhandari. A Phase 3b, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Sodium Zirconium Cyclosilicate for Reducing the Incidence of Predialysis Hyperkalemia. J Am Soc Nephrol. 2019 Jun 14. pii: ASN.2019050450. doi: 10.1681/ASN.2019050450.)

Tablo 1 Yan Etkiler

 

Yan etkiler

Hasta sayısı (%)

SZS, n=97

Plasebo, n=99

Hiç yan etki yok

40 (41.7)

46 (46.5)

Hiç ciddi yan etki yok

7 (7.3)

8 (8.1)

Yan etki nedeni ile tedavi kesilen hastalar

4 (4.2)

2 (2.0)

Ölüm

1 (1.0)

0 (0.0)

>%2 yan etki gelişen hasta sayısı

 

Kabızlık

4 (4.2)

3 (3.0)

Diyare

4 (4.2)

6 (6.1)

Başağrısı

3 (3.1)

2 (2.0)

Nazofarenjit

3 (3.1)

5 (5.1)

Hiperkalemi

2 (2.1)

6 (6.1)

Kramp

2 (2.1)

2 (2.0)

Baş dönmesi

1 (1.0)

4 (4.0)

Nefes darlığı

1 (1.0)

3 (3.0)

Kaşıntı

1 (1.0)

3 (3.0)

 

KONTRAST NEFROPATİSİ: DERLEME

Kontrast nefropati (KN) iyotlu kontrast maddenin (KM) intravasküler (i.v.) uygulanmasından sonra günler içinde gelişen, böbrek fonksiyonlarında azalma ile karakterize bir tablodur. Bu derleme KN patofizyolojisi, tanı kriterleri, risk gruplaması, insidansı ile ilgili tartışmaları ve gelişimini önleyici kanıta dayalı tedavileri gözden geçirmektedir.

Patofizyoloji, Sınıflama, Risk Tahmini:

KN gelişiminden, KM sonrası meydana gelen tübüler direkt toksik etkiler ve hemodinamik sistemde meydana gelen indirekt değişiklikler sorumludur. Geleneksel olarak KM uygulamasından 2-5 gün sonra serum kreatinin değerinde 0.5 mgr/dL artış, eGFR’de bazale göre >%25 azalma olması şeklinde tanımlanır. KDIGO ise KN’yi kontrast sonrası serum kreatinin değerinde bazale göre 48 saatte 0.3 mgr/dL ya da 7 günde bazale göre 1.5 kat artış olması ya da en az 6 saat süre ile idrar miktarının 0.5 ml/kg/saat altında olması şeklinde tanımlamaktadır. Ancak plazma kreatinin düzeyleri, kullanılan ilaçlar ve volüm durumundan etkileneceğinden, kreatinin bazlı bu tanımlamaların sensivitesi yüksek, spesifitesi düşüktür.

KN’yi kolaylaştırıcı risk faktörlerinde belirgin bir değişiklik yoktur. İyi bilinen risk faktörleri arasında altta yatan kronik böbrek hastalığı, eşlik eden diyabet, yüksek ozmolaritede ve fazla miktarda (>350 ml ya da >4 ml/kg fazla) KM kullanımı, 72 saat içinde tekrar eden KM uygulamaları sayılabilir. Bunun dışında KM uygulanan prosedür de risk faktörü olarak tanımlanmaktadır. Örneğin; koroner anjiografi KN gelişimi için bilgisayarlı tomografiden daha büyük risk oluşturmaktadır. İşlem öncesi KN risk belirleme cetvelleri kullanılabilir. Ancak bunlarda birtakım veriler yetersiz olup (eşlik eden hemodinamik destek cihazı kullanımı, KM volümü gibi) genelde koroner anjiografi yapılan hastaları içermektedir. Bu da klinik kullanımlarını sınırlamaktadır.

KN Sıklığı: Bazı önemli metaanalizlerde intravasküler KM uygulamasından sonar akut böbrek hasarı sıklığının artmadığı belirtilmiştir. Ancak bu çalışmalarda örneklem yanlılığı, küçük çalışma popülasyonu, rezidüel karıştırıcı faktörler gibi yorumlamada hatalara neden olacak limitasyonlar vardır. Yüksek riskli hastalarda daha az intravasküler KM uygulaması yapılmaktadır. Bu da örneklem yanlılığına neden olmaktadır. Bu hastalarda KM uygulamasına bağlı akut böbrek hasarı (KN) tanımlaması kreatinin değerinde artış miktarı gözönüne alınarak yapılmıştır. Ancak hastanede yatan hastalarda kreatinin yüksekliğine neden olabilecek birçok ek etken vardır. Bütün bunlara rağmen intravasküler KM sonrası KN gelişiminin oldukça az olduğu söylenebilir. Prospektif bir çalışmada acil olmayan koroner anjiografi uygulamalarında KN sıklığı % 1.2 olarak bildirilmiş ve hiçbir hastanın diyaliz ihtiyacı olmamıştır.

KN Gelişimini Önleyici Stratejiler: KN gelişimini önleyici tedaviler (i.v.sıvı uygulamaları, çeşitli ilaçlar, renal replasman tedavileri) gözden geçirildiğinde içlerinde tek yararı kanıtlanmış tedavi i.v. sıvı uygulamasıdır.

İ.V. sıvı uygulaması; İ.V salin uygulamasının KN önlemede oral sıvı alımı ve ½ salin alımına göre üstün olduğunu belirten çalışmalar mevcuttur. Güncel Amerika Radyoloji rehberinde i.v.salin uygulamasının 100 ml/saat olarak işlemden 6-12 saat önce başlayıp işlemden 4-12 saat sonrasına kadar devam etmesi önerilir. Avrupa Kardiyoloji rehberinde ise i.v. salinin 1-1.5 ml/kg/saat hızda koroner anjiografiden 12 saat önce başlayıp 24 saat sonrasına kadar devam etmesi önerilir.

AMACING çalışmasında 660 hasta KM uygulaması öncesinde i.v. salin uygulanan ve uygulanmayan grup olarak randomize edilmiş ve KN gelişim sıklığı açısından her 2 grup arasında fark bulunmamıştır. Ancak bu çalışmada planlanan hasta sayısından (1300 hasta) çok daha az hasta alındığı, i.v.kontrast uygulamasının (%48) ve girişimsel müdahalelerin (%16) düşük oranda olduğu, hastaların büyük çoğunluğunun kronik böbrek hastalığı olan hastalar olduğu unutulmamalıdır. Bu nedenle bu çalışmadan KN’yi önlemek için i.v. sıvı uygulaması gerekli değildir gibi bir sonuç çıkarılamaz.

İ.V. salin uygulamasının korkulan bir yan etkisi i.v. sodyum ve sıvı yüküne neden olmasıdır. POSEIDON çalışmasında farklı sıvı uygulamalarının sol ventrikül end-diyastolik basınç (SVEDP) üzerine etkisi değerlendirilmiştir. SVEDP <13 mm-Hg olan grupta 5 ml/sa, 13-18 olan grupta 3 ml/sa,> 18 mm-Hg olan grupta 1.5 ml/sa salin uygulanmıştır. SVEDP ölçümleri ile yapılan sıvı replasmanlarının daha düşük pulmoner riskle daha düşük KN gelişimine neden olduğu gösterilmiştir. Sonuç olarak bu uygulama pratik bir yaklaşım olmasa da kalp yetmezliği ve şiddetli hipertansiyonu olan hastalarda i.v. salin uygulama dozu azaltılması akılcı bir yaklaşımdır.

PRESERVE çalışması, üriner alkalinizasyonu sağlayan i.v. sodyum bikarbonat uygulamasını, izotonik salin uygulaması ile karşılaştırmıştır. Çift-kör, randomize 5177 hastayı içeren çalışmada KN gelişimi benzer olduğu gibi 90. gündeki primer birleşik sonuçlar (kreatininde kalıcı artma, diyaliz gereksinimi, ölüm) açısından da fark yoktu. Bu nedenle çalışma erken sonlandırıldı. Her ne kadar acil ve düşük kontrast volümlü işlemleri içermese de yüksek katılımcı sayısı ve güçlü istatikleri olan bu çalışma sonunda i.v. sodyum bikarbonat uygulamasının izotonik salin uygulamasına üstün olmadığı belirtildi.

Asetilsistein: PRESERVE çalışmasında 2x1200 mgr/gün (işlem günü başlayıp 5 gün süre ile) asetilsistein alan grup plasebo ile karşılaştırılmış KN ve primer birleşik sonuçlar açısından fark görülmemiştir. Bu nedenle asetil sisteinin rutin kullanımı önerilmez.

Statinler: Statinlerin antiinflamatuar ve antioksidan özellikleri ile KN gelişim riskini azaltabileceği düşünülen çalışmalar mevcuttur. PROMISS çalışması simvastatinin plasebo ile benzer etkinliğe sahip olduğunu belirtirken, PRATO-ACS çalışmasında rosuvastatinin KN gelişim riskini, kardiyovasküler ve renal olay sıklığını azalttığı gösterilmiştir.

Diğer Pratik Önlemler: Kesin kanıtlanmasa da kullanılan KM madde miktarı kısıtlanmalıdır (vücut ağırlığı (kg) x2). Diüretiklerin, ACE-i ve ARB’lerin KM uygulaması öncesinde kesilmesi ile ilgili yeterli veri yoktur. NSAID kesilmesi akılcı bir yaklaşımdır. Metforminin kesilmesi halen savunulmakla birlikte laktik asidozdan ziyade kullanımının KN gelişim riskini artırabileceği gösterilmiştir (Şekil 1).

Sonuç Olarak: KN tanımlaması halen kreatinin artışı temelinde yapılmaktadır. Bu nedenle tanımlama geçici, KN’ye spesifik olmayan değişiklikleri de içermektedir. Günümüzde halen, KN gelişimi ve sonuçları üzerine yapılan tartışmaları içeren güncel çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

Hazırlayan: Doç.Dr.Gülay Koçak, 17.07.2019

(Mehran R, Dangas GD, Weisbord SD. Contrast-Associated Acute Kidney Injury. N Engl J Med. 2019 May 30;380(22):2146-2155. doi: 10.1056/NEJMra1805256.)

Şekil 1. Anjiografik Prosedür Uygulanan Hastalarda Kontrasta Bağlı Akut Böbrek Hasarının Önlenmesi

TİP 2 DİYABETİK KRONİK BÖBREK YETMEZLİKLİ OLGULARDA (SONAR) ATRASENTAN’IN BÖBREK SONLANIMI ÜZERİNE ETKİSİ

Günümüzde Tip 2 diyabetik kronik böbrek yetmezlikli (KBY) olgularda son dönem böbrek yetmezliğine gidiş ve/veya izlemde kardiyovasküler nedenli ölüm güncel tedavilere rağmen önemli bir  halk sağlığı sorunudur.   Diyabetik olgularda Endotelin-1 düzeyleri ve Endotelin A reseptör (ETAR) aktivitesi yükselir. Bu da glomerüler ETAR’ ünde aktivasyonuna yola açarak  podosit ve mezangiyal disfonksiyona ve diyabetik nefropatiye yol açabilmektedir. Atrasentan selektif endotelin A reseptör inhibitörü olup, tip 2 diyabetik nefropatili olgularda düşük ölçekli ve kısa izlem çalışmalarında proteinüriyi azalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte Avosentan (ETAR ve ETBR Antagonisti) gibi selektif olmayan Endotelin reseptör  inhibisyonun sıvı retansiyonu gibi ciddi yan etkileri mevcuttur. Prof.Dr.  Hiddo Heerspink ve  SONAR (The Study of Diabetic Nephropathy with Atrasentan) çalışma grubunun LANCET’de Nisan 2019’da yayınlanan bu randomize çift kör plasebo kontrollü çalışmalarında, ETAR antogonisti olan Atrasentan’ın tip 2 diyabetik KBY’li olgularda böbrek sonlanımları üzerine etkileri incelenmiştir.  Bu çalışma, 2648 olguluk (atrasentan (0,75 mg/g oral) grubu (n=1325) ve placebo grubu (n=1323), 689 merkez ve 41 ülkeyi kapsamaktadır. Yaşları 18-85 yaş arası, GFH 25–75 mL/dk ve albumin/kreatinin oranı (UACR) 300–5000 mg/g olan olgular çalışmaya dahil edilmiştir. Ana dışlama kriteri olarak kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış, ciddi periferal ödem, pulmoner hipertansiyon ve tip 1 diyabet alınmıştır. Randomizasyon öncesi olgulara çift kör tedavi başlanmış, izlem periyodunda (6 hafta) tedaviye yanıt veren olgular randomize edilmiştir. Tedaviye yanıt (atrasentan yanıt) UACR’nin 30% azalması ve sıvı retansiyonu olmaması (kilonun 3 kg’dan fazla artmaması,  BNP 300 pg/mL’den fazla artmaması), ve bazal serum kreatinine göre 0·5 mg/dL veya %20’den fazla artış olmaması olarak kabul edilmiştir. Bu nedenle 1020 olgu çalışma dışı bırakılmıştır.

Randomizasyon (1:1) Atrasentan ve plasebo şeklinde yapılmıştır. Bilgisayar programı aracılığıyla olgular coğrafik bölge, bazal UACR (≤1000 mg/g veya >1000 mg/g), ve 4 haftalık izlem periyodunda UACR azalma oranı (30% to <45%, 45% to <60%, ve ≥60%) olmak üzere gruplandırılmıştır. Çalışmanın primer sonlanımı KBY progresyonunda geciktirme olarak belirlenmiştir. Primer sonlanımlar serum kreatinin değerinin 2’ye katlanması, GFH<15 ml/dk’nın altına gerilemesi ve/veya renal replasman tedavisine başlanması ve böbrek yetmezliği nedeniyle ölüm olarak belirlenmiştir. İkincil sonlanım GFH’da %50 azalım süresince kardiyak olaylar (kardiyovasküler ölüm, ölümcül olayan MI veya stroke) olarak belirlenmiştir. Olguların ortanca takip süresi 2,2 yıldır. İzlem süresince Atrasentan grubunda 260 (19·6%) olgu ve plasebo grubunda 251 (19·0%) olgu ilacı bırakmıştır. Primer tüm sonlanımlar Atresantan grubunda % 6.0, plasebo grubunda %7.9 olarak görülmüştür (hazard ratio [HR] 0·65 [95% CI 0·49–0·88]; p=0·0047) (Şekil 1.) Kalp yetmezliği nedeniyle yatışlar atresantan grubunda %3.5, plasebo grubunda ise %2.6 dır (HR 1·33 [95% CI 0·85–2·07]; p=0·208). Ölüm oranları benzer bulunmuştur (HR 1·09 [95% CI 0·75–1·59]; p=0·65).

Sonuç olarak bu çalışmada Atrasentan’ın seçilmiş diyabetik kronik böbrek hastalığı olan hastalarda renal olay gelişim riskini azalttığı tespit edilmiştir. Aynı zamanda bir miktar sodyum retansiyonu yapmakla birlikte albuminuri miktarını azalttığı tespit edilmiştir.  Bu durum seçici endotelin reseptör antogonistlerinin  böbreği korumada  potansiyel bir rolü olduğunu desteklemektedir.

Hazırlayan: Doç.Dr.Erhan Tatar, 19.07.2019

(Heerspink HJL, Parving HH, Andress DL, Bakris G, Correa-Rotter R, Hou FF, Kitzman DW, Kohan D, Makino H, McMurray JJV, Melnick JZ, Miller MG, Pergola PE, Perkovic V, Tobe S, Yi T, Wigderson M, de Zeeuw D; SONAR Committees and Investigators. Atrasentan and renal events in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease (SONAR): a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2019 May 11;393(10184):1937-1947. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30772-X. Epub 2019 Apr 14)

Şekil 1. Atresantan’ın Primer Böbrek Sonlanımları Üzerine Etkileri

  1. Tüm primer böbrek sonlanımı
  2. Serum kreatinin ikiye katlanma riski
  3. Son dönem böbrek yetmezliğine gidiş riski
Tip 2 Diyabet ve Kronik Böbrek Hastalığında Primer ve Sekonder Kardiyovasküler Önleme Gruplarında Canagliflozin: Kardiyovasküler ve Renal Sonuçlar; CREDENCE Çalışması

Canagliflozin, tip 2 diyabetli ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda böbrek yetmezliği riskini azaltır, ancak önceden kardiyovasküler hastalığı olmayan kişilerde de olduğu gibi, belirli kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkileri halen belirsizdir (primer önleme). Bu etkinin varolup olmadığı bu randomize çalışma ile test edilmeye çalışılmıştır.

CREDENCE çalışmasında, tip 2 diyabetli ve kronik böbrek hastalığına sahip 4401 katılımcı, optimize edilmiş standart tedavi zemininde canagliflozin veya plasebo gruplarına rastgele atanmıştır.

Birincil önleme katılımcıları (n: 2181;% 49,6) ikincil önleme katılımcılarına (2220;% 50.4) kıyasla daha genç (61 - 65 yaş), kadın cinsiyet oranı daha fazla (% 37 -% 31) ve ikincil önleme katılımcılarına kıyasla daha kısa diyabet süresine sahipti (15'e karşılık 16 yıl). Canagliflozinin genel olarak majör kardiyovasküler olayların riskini azalttığı bulunmuştur ve bu sonuçlar her iki önleme grubundaki azalmalar ile uyumlu idi. Etkiler ayrıca kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve ölümcül olmayan inme dahil olmak üzere benzerdi. Primer renal sonuç ve kardiyovasküler ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskinin, hem birincil hem de ikincil önleme gruplarında diğer sonuçlarla tutarlı bir şekilde azaldığı bulunmuştur (Şekil A ve B).

Sonuç olarak, Canagliflozinin, önceden kardiyovasküler hastalığı olmayan katılımcılar da dahil olmak üzere tip 2 diyabet ve kronik böbrek hastalığı olan hastalarda böbrek yetmezliğinin yanı sıra majör kardiyovasküler olayları önemli ölçüde azalttığı bulunmuştur.

YORUM:

Son yıllarda diabetes mellitus tedavisinde sıkça kullanılmaya başlanan SGLT2 inhibitörlerinin kardiyovasküler hastalıklarla olan ilişkisi ilgi çekmeye başlamıştır.

Literatürde bulunan çok sayıda çalışma, SGLT2 inhibisyonunun, kardiyovasküler hastalığı olmayan kişilerde etkisinin belirsiz olduğunu göstermişlerdir (birincil korunma)

Dolayısı ile CREDENCE çalışması yazarları, bu etkinliği tam olarak analiz edebilmek için önceden kardiyovasküler hastalığı olan ve olmayan katılımcıları çalışmaya dahil etmişlerdir.

Yapılan analizlerde, Canagliflozinin artmış kırık veya amputasyon riski olmadan, kardiyovasküler hastalığı olan ve olmayan katılımcılarda kardiyovasküler ve böbrek sonuçlarında sağlam ve tutarlı bir azalmaya yol açtığı gösterilmiştir.

            Bu veriler, Canagliflozinin başlatılmasının % 6-6,5'ye kadar düşük hemoglobin A1C olanlar da dahil olmak üzere, çok daha geniş tip 2 diyabetli hasta popülasyonunda ve tahmini glomerüler filtrasyon oranı 30-45 mL / dak / 1.73 m2 olan hastalarda, renal ve kardiyovasküler sonuçlarda beklenen iyileşmeye yol açabileceğini desteklemişlerdir.

Şekil A. Canagliflozin'in primer ve sekonder korunma kohortlarında kardiyovasküler sonuçlar (kalp yetmezliği nedeniyle yatış ve kardiyovasküler ölüm) üzerine etkisi.


Şekil B. Canagliflozin'in primer ve sekonder korunma kohortlarında kardiyovasküler sonuçlar (ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya ölümcül olmayan inme) üzerine etkisi.

Hazırlayan: Doç.Dr.İsmail Koçyiğit, 19.07.2019

(Mahaffey KW, Jardine MJ, Bompoint S, Cannon CP, Neal B, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Capuano G, de Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Sun T, Wheeler DC, Yavin Y, Zhang H, Zinman B, Rosenthal N, Brenner BM, Perkovic V; CREDENCE study investigators. Canagliflozin and Cardiovascular and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Chronic Kidney Disease in Primary and Secondary Cardiovascular Prevention Groups: Results from the Randomized CREDENCE Trial. Circulation. 2019 Jul 11. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.04200)


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV