Sayı 9, Mayıs 2019
Yoğun Bakım Ünitelerinde Yatan Akut Böbrek Hasarı Olan Yaşlı Hastalarda Renal Replasman Tedavileri

Yaşlı yoğun bakım (YB) hastalarında, genç hastalara oranla, akut böbrek hasarı (ABH) görülme sıklığı artmıştır. Gözlemsel çalışmalarda yoğun bakımda yatan ve 65 yaş üzerinde olan hastaların yaklaşık yarısında ABH görüldüğü ve mortalitesinin yüksek olduğu bildirilmiştir. SUPPORT çalışmasının bir subgrup analizinde 65 yaşında üzerinde olup renal replasman tedavisi (RRT) alan hastaların 5 aylık sağ kalımlarının % 27 olduğu bulunmuştur. Literatürde yaşlı YB hastalarında RRT uygulaması ve sonuçları hakkında az sayıda veri bulunmaktadır.

Bagshaw ve ark.nın cJASN’de Nisan ayında yayınlanan bu çalışmalarında; Eylül 2013-Kasım 2015 tarihleri arasında Kanada’da 16 hastanede yatan yoğun bakım hastaları prospektif olarak izlenmiştir. 65 yaşında üzerinde ve şiddetli ABH’ sı olanlar çalışmaya dahil edilmiş, kronik böbrek hastalığı olanlar veya toksik nedenler yüzünden RRT yapılan hastalar çalışmaya alınmamıştır. RRT ihtiyaç nedenleri, RRT uygulanmama nedenleri ve 90 günlük mortalite oranları kaydedilmiştir. Toplam 499 hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Hastaların yaş ortalaması 75 olup, Charlson komorbidite skor ortalamaları 3, frailite (kırılganlık) skor ortalamaları ise 4’tür. 361 hastaya (% 72) RRT önerilmiş ve 229 hasta (%46) RRT tedavisini kabul etmiştir. Başlıca RRT başlama endikasyonları oligoanüri, sıvı yüklenme bulguları ve asidemidir. RRT’yi kabul etmeyen hastaların temel gerekçeleri diyalizsiz iyileşme ihtimallerinin de bulunuyor olması ve hastanın bu tedavilere sıcak bakmamaları olarak kaydedilmiştir. RRT alan ve almayan hastaların 90 günlük mortalite oranları benzer bulunmuştur (%50-%51) (Resim). Altıncı ve 12.aylarda rehospitalizasyon oranları da benzer bulunmuştur.

Bu çalışmada yoğun bakım ünitesinde yatan ve 65 yaş üzerinde olup ABH’sı bulunan hastalarda RRT’nin sağkalım üzerine ek bir yararı gösterilememiştir. Klinisyenlerin bu hastalarda daha çok volüm yüklenmesi ve asidoz varlığında bu tedavileri önermelerine rağmen, bu bulguları olup RRT almayan hastalarda da mortalite oranları benzer bulunmuştur. Dolayısyla bu hasta popülasyonunda RRT tedavisi konusunda ısrarcı olunmayıp, konservatif yaklaşım yeterli olabilir. Bu konuda destekleyici çalışmalara ihtiyaç vardır.

Resim. RRT alan ve almayan hastaların 90 günlük mortalite oranları

Hazırlayan: Doç. Dr. Özkan Güngör, 05.04.2019

( Bagshaw SM, Adhikari NKJ, Burns KEA, Friedrich JO, Bouchard J, Lamontagne F, McIntrye LA, Cailhier JF, Dodek P, Stelfox HT, Herridge M, Lapinsky S, Muscedere J, Barton J, Griesdale D, Soth M, Ambosta A, Lebovic G, Wald R; Canadian Critical Care Trials Group. Selection and Receipt of Kidney Replacement in Critically Ill Older Patients with AKI. Clin J Am Soc Nephrol. 2019 Mar 21. pii: CJN.05530518. doi: 10.2215/CJN.05530518. )

Son Dönem Böbrek Hastalığında Artılarıyla Eksileriyle Antitrombotik Tedavi

Son dönem böbrek hastalığı (SDBH) olan hastalarda hem artmış trombotik hem de hemorajik risk mevcuttur. Bu hastalarda eşlik eden kardiyovasküler hastalıklar için kullanılan antitrombotik tedavide farklı ilaçlar ve endikasyonlar mevcuttur. Ne yazık ki diyaliz hastalarında antiplatelet ve / veya antikoagülan tedavi ile ilgili yeterli veri olmadığından, kardiyoloji ve nefroloji kılavuzlarında bu hastalar yok sayılarak, net olmayan öneriler sunulmaktadır. Bu hasta grubunda antitrombotik ilaç gerektiren durumlarda, doğru kararlar vermeleri için hekimlere yararlı bilgiler sağlayan, uzman bir görüş birliğine ihtiyaç vardır. Yeni çalışmalar bu net olmayan klinik duruma ışık tutuncaya kadar; tedavinin amacının, kanama olaylarını azaltıp, bir yandan da trombotik riski en aza indirmek olduğu unutulmamalıdır.

Giriş

Evre 5D-KBH 'da yüksek kanama riski, bu popülasyonda antitrombotik tedavinin kullanımını çok zorlaştırmaktadır. Evre 5 KBH’da hem eski- aspirin ve warfarin, hem de yeni-P2Y12 inhibitörlerinin ve direkt etkili oral antikoagülanların (DOAK) etkinlik ve güvenliğini test eden randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ) mevcut değildir. Bu nedenle, kılavuzlar, antitrombotik ilaç gerektiren KVH ile başvuran SDBH yönetiminde çok yardımcı değildir. Akut koroner sendromlu (AKS) evre 5 KBH’da kardiyoloji kılavuzları tarafından onaylanan tek antiplatelet ilaç aspirindir ve tek onaylı antikoagülan, unfraksiyone heparindir (UFH). AF'li evre 5 KBH’da da benzer problemler ortaya çıkmaktadır. Kanada KVH Derneği 2014 kılavuzunda, RKÇ verilerinin eksikliğinden dolayı, diyalize bağımlı AF hastaları için rutin antikoagülasyonun önerilemeyeceğini belirtmektedir. 2018 ESC kılavuzu, DOAK'ların kullanılmasına yönelik tavsiyede bulunur ve aynı zamanda K vitamini antagonistlerinin, son derece dikkatli kullanılmasını önerir.

2018 KDIGO’da, evre 5 KBH’da inme önlenmesi için warfarin veya diğer K vitamini antagonistlerini önermek için yeterli kanıt bulunmadığı belirtilmektedir.

Yani özetle, nefrologlar genellikle evre 5 KBH’da zor bir klinik üzerine, bir de tedavi seçimiyle karşı karşıya kalır ve kılavuzların desteğinden yoksun, pratikte kendi seçimlerini yapmak durumunda kalır. Bizlere çeşitli antitrombotik ilaçların kullanılması gereken farklı klinik durumlarda, doğru kararlar vermek için yararlı bilgiler sağlayan, uzman bir fikir birliğine ihtiyacımız bulunmaktadır.

EVRE -5D KBH’da AF için Antikoagülasyon

Oral antikoagülasyonun endikasyonu bireysel emboli riskine bağlıdır. KBH başlı başına yüksek inme / tromboembolizm riski ile ilişkilidir.

K vitamini Antagonistleri (VKA)

Artıları: Çok sayıda randomize kontrollü ve gözlemsel çalışma, VKA’lerin evre 3-4 KBH hastalarında tromboembolik olayları azalttığını göstermektedir. Bazı çalışmalar da diyaliz hastalarında VKA tedavisi ile ilişkili inme insidansında bir azalma olduğunu göstermektedir. İyi antikoagülasyon kontrolü, kanama riskini arttırmadan iskemik inme riskini azaltabilir.

Evre 5D-KBH hastalarında AF'nin varlığı, kardiyovasküler mortaliteye neden olur. Yapılan son çalışmalar, VKA kullanan AF'li SDBY hastalarının, VKA almayanlara göre daha düşük mortalite riskine sahip olduğunu göstermektedir.

Eksileri: Warfarinin dar bir terapötik penceresi vardır. INR aralığının korunması KBH olan hastalarda daha zordur ve böbrek fonksiyonları azaldıkça terapötik aralık daralır.

Nefrologları SDBY hastalarında VKA’leri reçetelemekten vazgeçiren neden, vasküler kalsifikasyon artışıdır. Çünkü VKA’lerin, koroner kalsiyum skorundaki artışla ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Ek olarak, warfarin, ABH ile ilişkilidir. Terapötik aralığın üzerindeki INR değerlerinde; intrarenal hemoraji, hematüri, eritrosit silendirleri ve tübüler obstrüksiyon görülür. eGFR düşüşünün, diğer oral antikoagülanlara göre daha hızlı olduğu bildirilmiştir.

Çalışma grubu önerisi: 2018 ESC kılavuzları, hastayı bilgilendirerek, AF'li evre 5D KBH hastalarında VKA tedavisine karar verilmesini önerir. Hemorajik riski olmayan ve INR izlemine uyum sağlayan hastalarda sağkalım açısından kanıtlanmış yararları göz önüne alındığında, warfarin reçete edilebilir.

Direkt Antikoagülanlar (Doak)

Artıları: Dabigatran, edoksaban, apiksaban ve rivaroksaban olarak dört çeşit DOAK mevcuttur ancak Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından, evre 5D KBH hastalarında hiçbiri, henüz onaylanmamıştır. FDA ise, evre 5D KBH’da apiksabanın 2 X 5 mg ve 80 yaşından büyük veya <60 kg olan hastalarda 2 X 2.5 mg ve rivaroksabanın da 1 X 15 mg kullanılabileceğini belirtir.

2018 KDIGO kılavuzu, Evre 5D-KBH’ da apiksabanın 2 X 2.5 mg olacak şekilde doz azaltımı ile kullanılabileceğini önermektedir. Son birkaç yılda AF'li evre 5D-KBH hastalarında warfarin ve apiksabanın kıyaslandığı küçük çalışmalarda, benzer etkinlik gösterilmekle beraber, güvenlik açısından, apiksabanın daha iyi olduğu gösterilmiştir.

Eksileri: Son yayınlanan ESC rehberleri, DOAK lehine kesin sonuçlanan çalısmalar olana kadar, diyaliz hastalarında DOAK'ların rutin kullanımından kaçınılması gerektiğini belirtmiştir.

Evre 5D KBH hastalarında Dabigatran ve rivaroksaban; warfarine göre hastaneye yatış veya kanama nedeniyle ölümde, daha yüksek bir riskle ilişkilendirilmiştir.

Ek olarak, apiksaban hemoglobine bağlanır ve evre 5D -KBH hastalarındaki yüksek anemi prevalansı nedeniyle, doz aşımı durumunda, artmış kanama riski olacağı unutulmamalıdır.

Çalışma grubu düşüncesi

AF'li diyaliz hastalarında apiksaban ve VKA’leri karşılaştıran, devam etmekte olan iki RKÇ'nin 2019'un ortalarında tamamlanması bekleniyor ve klinik uygulamayı değiştirebilecekleri düşünülüyor.

Çeşitli Endikasyonlarda Antiplatelet Ajanlar (Mono-Dual Terapi)

Antiplatelet ajanlar asetilsalisilik asit ve P2Y12 reseptör antagonistlerinden oluşur. European Renal Best Practice (ERBP), evre 5 D-KBH hastalarında antiplatelet ajanların kullanımına dair yakın zamanda hazır olacak yeni kılavuzlar hazırlandığını bildirmiştir.

P2Y12 Reseptör İnhibitörleri: Thinopiridinler (klopidogrel, prasugrel, tiklopidin) ve Nükleozid analogları (tikagrelor, kangrelor)

Artıları: Klopidogrel ve tikagrelor’u karşılaştıran bir RCT, tikagrelorun evre 5D-KBH hastalarında klopidogrelden daha hızlı ve daha fazla trombosit inhibisyonuna yol açtığını göstermiştir.

Eksileri: Evre 5D-KBH hastalarında tikagrelor ve prasugrel kullanımı ile ilgili bilgiler sınırlıdır, eldeki kaynaklarda, prasugrel için dikkatli kullanım ve tikagrelordan kaçınma önerilmektedir.

Kullanım Endikasyonları:

HD vasküler erişim yolu trombozunun önlenmesi:

GEMAV rehberleri, evre 5D-KBH hastalarında antiplatelet ilaçların güvenliği konusunda yeterli veri bulunmadığından, AV fistül trombozunu önlemek için antiplatelet kullanımını önermekle birlikte, kararı hekime bırakırlar.

Kardiyovasküler Hastalığın Primer Önlenmesi:

Yüksek riskli popülasyonlarda aspirin kullanımını öneren rehberlerde, ne yazık ki evre 5D-KBH göz ardı edilmiştir. İki yeni çalışma ASCEND (A Study Of Cardiovascular Events in Diabetes) ve ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events)’da, primer korumada aspirinin rolü ele alınmış ancak mutlak yararların kanama yan etkisiyle beraber dengelenmesi nedeniyle çalışmalar nötr sonuçlanmıştır.

Çalışma Grubunun Görüşü : Evre 5D KBH 'da yararlılık yönünde kanıtının bulunmaması ve kanama riskinin artması nedeniyle, antiplatelet monoterapinin primer profilakside ve asemptomatik kardiyovasküler hastalarda kullanılması önerilmez.

Kardiyovasküler Hastalık Tedavisi:

Semptomatik koroner arter hastalığı (KAH) için antiplateletlere ilişkin kılavuz ve çalışmalarda yine Evre 5D-KBH hastalarının yok sayılması, bu popülasyon için etkinlik ve güvenlik bilgisinin olmadığı anlamına gelmektedir

DAPT (Dual Antiplatelet Tedavi )

DAPT hakkındaki kararlar, kanama riski skoruna dayanmaktadır (PREdicting bleeding Complications In patients undergoing Stent implantation and subsEquent Dual Anti Platelet Therapy -PRECISE-DAPT). Ancak bu skorlama, KBH olmayan hastalarda geliştirilmiştir ve ne yazık ki ciddi KBH hastalarında çok faydalı değildir, çünkü eGFR <15 olduğunda, DAPT’den kaçınılmasını önerecek kadar yüksek bir puan vermektedir.

Çalışma grubu görüşü: Potansiyel yararların kanama tehlikesine ağır basabileceği göz önüne alındığında, Evre 5D-KBH popülasyonunda etkinlik ve güvenlik, randomize kontrollü çalışmalar tarafından gösterilinceye kadar antiplatelet ajanların kullanımı sakıncalı bulunmuştur. Bununla birlikte, evre 5 KBH’ da koroner stent yapıldıktan en az 6 ay sonra ve aspirin ile sekonder koruma için DAPT tedavisinde, mevcut olan “genel popülasyon rehberleri”ne uyulmaması; malpraktisle sonuçlanabilir.

Triple Antitrombotik Tedavi (TAT): DAPT + OAK (Oral antikoagülan)

AF ve KAH olan hastalarda aterosklerozun antiplatelet, ve AF'nin de antikoagülan tedavi gerektirdiği düşünülmektedir. AKS’li ve AF’li hastalarda triple antitrombotik tedaviyi değerlendirmek için yapılan güvenlik çalışmalarına (PIONER AF-PCI, AUGUSTUS ve ENTRUST) ne yazık ki, yine Evre 5D- KBH hastaları dahil edilmemiştir.

Artıları: AF ve AKS’li evre 5D-KBH hastalarını yöneten nefrologlar, tromboz ve yüksek kanama riskinden hangisinin öncelikli olduğuna karar vermelidir. Neredeyse bütün klinik durumlarda, HAS-BLED risk hesaplayıcısı, Evre 5D- KBH hastalarında yüksek kanama riski hesaplamaktadır. Bu yüzden de her hasta için bireysel olan bu karar multidisipliner bir ekip tarafından verilmelidir (nefrolog, kardiyolog, girişimsel kardiyolog).

Eksileri: HAS-BLED skorlama, risk faktörlerini işaret ederek, potansiyel kanama riskini en aza indirmeye yardımcı olan alarm zili olarak kullanılmalıdır. Ancak ne yazık ki, yaş, evre 5D-KBH, antiplatelet ajan endikasyonları, kanama yatkınlığı ve değişken INR değerleri diyaliz hastalarında değiştirilemez unsurlardır.

Çalışma Grubu Görüşü:

Hekim üç senaryo arasından seçim yapabilir:

i- Çok yüksek kanama riskinde, TAT'dan kaçınılmalıdır (12 ay boyunca, OAK ve P2Y12 inhibitörü ile ikili tedavi önerilir).

ii- Yüksek kanama riskinde, TAT 1 ay boyunca kullanılıp, daha sonra ikili tedavinin 1 yıla kadar uzatılması önerilir.

iii- Yüksek trombotik risk varlığında, TAT 6 aya kadar kullanılıp, daha sonra ikili tedavinin 1 yıla kadar uzatılması önerilir.

Böylece, klinisyenlere, farklı senaryolar arasından seçim yapma imkanı verilmiştir. Bu durum “Ne seçerseniz seçin, zararsız olmasa da, hasta için iyi ve faydalıdır” anlamına gelir.

Heparin Tedavisi: UFH Ve DMAH’ın, Akut koroner sendrom ve venöz tromboemboli de Kullanımı

Akut koroner sendrom (AKS) veya venöz tromboemboli (VTE) gelişen KBH hastalarının klinik yönetimi, bu hastalarda tedavi stratejilerini değerlendiren iyi tasarlanmış randomize kontrollü çalışmalar bulunmamasından dolayı problemli bir durumdur. Profilaktik ve terapötik antikoagülasyonda, bu ilaçların etkinliğini ve güvenliğini değerlendiren büyük çalışmalarda, yine Evre 5D- KBH hastalarının yok sayıldığını belirtmek yararlı olacaktır.

Rehberler Unfraksiyone Heparini tercih ederler.

Ayrıca, son yayınlanan ESC kılavuzunda, AKS tedavisinde sadece UFH kullanılması ve DMAH’den, UFH’e, aPTT takibiyle geçilmesi gerektiği önerilir (Class 1 A).

Bazı çalışmalar LMWH’nin, UFH'den daha iyi olduğunu savunur .

LMWH'lerin antikoagülan etkisinin UFH'den daha öngörülebilir olduğu kabul edilir. Bu nedenle ekstrakorporeal sirkülasyonda pıhtılaşmanın önlenmesi için değerli bir alternatif sunar. Dünyanın bazı bölgelerinde (Avrupa gibi), LMWH'ler ayaktan aralıklı HD'de HD seansı sırasında ekstrakorporeal sirkülasyonda tercih edilen antikoagülasyon modu olarak UFH’yi büyük ölçüde değiştirmiştir. Bununla birlikte, evre 5 KBH’da ekstrakorporeal devrenin antikoagülasyonu; hasta için profilaktik veya terapötik antikoagülasyon sağlamaz.

LMWH'ler ağırlıklı olarak böbrek tarafından atılır. Farklı LMWH çeşitlerinin, renal klerens açısından farkları vardır. Enoksaparin’in; nadroparin, dalteparin ve tinzaparin'den daha yüksek renal klerensi vardır. Düşük GFR'li hastalarda, LMWH dozunun ayarlanması ve anti-faktör Xa aktivitesinin izlenmesi önerilir.

Sonuç

Bir evre 5D-KBH hastasına kanıta dayalı bir antitrombotik tedavi reçete etmek kolay bir iş değildir. Çelişkili ve sınırlı veriler bu işi çok zorlaştırır. Yeni çalışmalar net olmayan klinik durumlara ışık tutuncaya kadar, antitrombotiklerle tedavinin amacının kanama olaylarını azaltırken trombotik riski en aza indirgemek olması gerektiği unutulmamalıdır.

Hazırlayan: Doç. Dr. Sena Ulu,16.04.2019

(Burlacu A, Genovesi S, Ortiz A, Combe C, Basile C, Schneditz D, van der Sande F, Popa GT, Morosanu C, Covic A. Pros and cons of antithrombotic therapy in end-stage kidney disease: a 2019 update. Nephrol Dial Transplant. 2019 Mar 16- doi: 10.1093/ndt/gfz040)

Hemodiyaliz Hastalarında Spironolakton Kardiyovasküler Sonlanımları Etkiler Mi?

Hemodiyaliz (HD) hastalarında kardiyovasküler (KV) morbidite ve mortalite oldukça yüksektir; ortalama 5 yıllık sağkalım oranı %45'tir. Sol ventrikül hipertrofisi (LVH), kronik böbrek hastalığı olan hastalarda yaygın bir bulgudur ve prevalansı, son dönem böbrek yetmezliği geliştiğinde % 75'e ulaşır. LVH’yi azaltmaya yönelik tedavilerin KV morbidite ve mortaliteyi azaltmaya katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin, kalp yetmezliğinde sol ventrikülün yeniden biçimlenmesi, kardiyak fibrozis ve aritmi üzerinde yararlı etkileri vardır; ancak diyaliz hastalarında etkinlik ve güvenirlik tam olarak gösterilememiştir. Diyaliz hastalarında randomize, plasebo kontrollü çalışmalardan elde edilen veriler sınırlıdır.

NefroBlog Şubat 2019’daki yazımızda Charytan ve arkadaşlarının yaptığı SPin-D çalışmasından (Kidney Int. 2019;95:973-982) bahsetmiştik. Bu çalışma daha çok spironolaktonun diyaliz hastalarında güvenirliği ve tolerabilitesi ile ilgiliydi. Spironolakton’un 25 mg’lık dozu, plasebo ile benzer bulunmuş, 50 mg’lık dozda ise istatistiksel olarak anlamlı olmayan hiperkalemi saptanmıştı. Kidney International’da Nisan 2019’da yayınlanan bu çalışmada ise spironolaktonun hemodiyaliz hastalarında, tüm nedenlere bağlı mortalite ve kardiyovasküler mortalitenin bağımsız bir belirleyicisi olan sol ventrikül kitlesi (LVK) üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir.

Çalışma randomize, çift kör, plasebo kontrollü olarak dizayn edilmiştir. Hastaların ortalama yaşı 60.3 ±13.2 yıl ve diyaliz süresi 42 ay’dır. Toplam 97 hemodiyaliz (HD) hastası randomize edilmiştir. 50 hastaya günde bir kez 50 mg spironolakton, kontrol grubundaki 47 hastaya plasebo verilmiştir. Primer etkinlik sonlanım noktası, kardiyak manyetik rezonans görüntüleme ile saptanan LVK indeksinde (LVKi) başlangıçtan 40 haftaya olan değişim olarak belirlenmiştir. Güvenlik sonlanım noktaları ise, hiperkaleminin gelişmesi ve rezidüel böbrek fonksiyonunda değişiklik olması olarak belirlenmiştir. Spironolaktona randomize edilen hasta grubunda LVKi'de plaseboya kıyasla anlamlı bir değişiklik saptanmamıştır (-2.86 ± 11.87’e karşı 0.41 ± 10.84 g/m2) (Şekil 1).

Şekil 1. (a) Spironolakton veya plasebo ile 40 haftalık tedaviden sonra sol ventrikül kitle indeksinde (LVKi) değişiklik. (b) Başlangıçta LVKi'ye göre LVKi'de tedavi grupları arası ortalama değişim.

24 saatlik ortalama sistolik veya diyastolik ambulatuar kan basıncı, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu, 6 dakikalık yürüme testi veya New York Heart Association fonksiyonel sınıflama gibi sekonder sonlanımlarda da bir fark bulunmamıştır. Spironolakton tedavi kolunda orta derecede hiperkalemi (diyaliz öncesi potasyum 6.0-6.5 mmol/L) daha sık gözlenmiş (155'e karşı 80 olay), ancak şiddetli hiperkalemi (≥ 6.5 mmol/L) açısından fark saptanmamıştır (14'e karşı 24 olay) (Şekil 2).

Şekil 2. Çalışma süresi boyunca spironolakton ve plasebo gruplarında ortalama prediyaliz potasyum seviyeleri.

Hastaların diyalize girmediği günler idrar miktarları ≥ 500 ml/gün idi. Rezidüel idrar miktarında (ortanca 1500 ml/gün) ve glomerüler filtrasyon hızındaki (4-4.5 ml/dak) değişiklikler çalışma boyunca gruplar arasında farklılık göstermemiştir. Spironolakton grubunda ölüm yokken, plasebo grubunda ise 4 ölüm görülmüştür. Bu çalışmaya göre; hemodiyaliz hastalarında, 50 mg spironolakton tedavisinin, LVKİ’yi, kalp fonksiyonlarını veya kan basıncını değiştirmediği saptanmıştır. Spironolaktonun orta dereceli hiperkalemi sıklığını arttırdığı, ancak şiddetli hiperkalemi artışı yapmadığı gözlenmiştir.

Yorum: Bu çalışmada HD hastalarında 50 mg spironolakton ile tedavi, KV sonlanımlar üzerinde anlamlı bir etkiye sahip değildi. Bunun dışında orta derecede hiperkalemi haricinde plasebodan farklı bir yan etki ortaya çıkmadı. Bu çalışma sonucunda HD hastalarında spironolaktonun güvenli ve tolere edilebilir bir ilaç olduğunu söyleyebiliriz. Çalışmanın süresi, spironolaktonun KV etkinliği için kısa olabilir. Daha önceki çalışmalarda periton diyalizi hastalarında spironolaktonun LVKi’yi azalttığı gösterilmişti. Aynı çalışmanın periton diyaliz kolunun da olması, çalışmayı daha değerli hale getirebilirdi. Bu konuda daha uzun süreli çalışmaların yapılması soru işaretlerinin giderilmesine daha fazla katkı sağlayabilir. Konuyla ilgili iki büyük randomize, plasebo kontrollü çalışma halen devam etmektedir (ALCHEMIST, NCT01848639; ACHIEVE, NCT03020303).

Hazırlayan: Doç. Dr. Zeki Aydın, 065.04.2019

(Hammer F, Malzahn U, Donhauser J, Betz C, Schneider MP, Grupp C, Pollak N, Störk S, Wanner C, Krane V; MiREnDa Study Group. A randomized controlledtrial of the effect of spironolactone on left ventricular mass in hemodialysis patients. KidneyInt. 2019 Apr;95(4):983-991. doi: 10.1016/j.kint.2018.11.025)

Nefrolojide Yeni Bir Köşe Taşı: CREDENCE Çalışması

Tip 2 diyabet hastaları; 2035 yılı itibari ile 5 milyon böbrek yetmezlikli hasta için aday olmaları sebebiyle biz nefrologları ilgilendiren en önemli hasta grubudur. 18 yıldır bu hasta grubunu hedef alan tek tedavi renin-anjiotensin sistem (RAS) blokerleri olmuştur. 2019 Dünya Nefroloji Kongresinde büyük heyecanla sonuçları açıklanan CREDENCE (Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation) çalışması ile kronik böbrek hastalığı (KBH) ve albuminürisi olan Tip 2 diyabetli hastalarda sodium–glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibitörlerinin böbrek ve kardiyak koruyucu etkisi araştırılmıştır. Bu çalışma ile tespit edilen kesin yararlar, nefrolojiye yepyeni bir yol haritası çizmektedir.

Çalışma protokolü;

-Hastalar en az 30 yaşında, tip 2 diyabeti olan ve HbA1c seviyesi % 6,5- % 12,0 arasında olan hastalardan seçilmiştir. Hastaların glomerüler filtrasyon hızı (GFH) 30-90ml/dk arasında ve albuminürisi (idrar alb/kr oranı 300-5000 mg/gr) şeklindedir. Hastaların % 60’ının GFH 30-60ml/dk arasındadır.

-Hastaların randomizasyondan önce 4 hafta sabit dozda RAS blokeri (anjiotensin reseptör blokeri ya da anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü) kullanmaları sağlanmıştır.

-Nondiyabetik böbrek hastalığı olanlar, tip 1 diyabeti olanlar, böbrek hastalığı nedeniyle immünsupresif tedavi almış olanlar, transplantasyon yapılmış olanlar veya hemodiyalize (HD) girmiş olanlar çalışmaya dahil edilmemiştir.

-Hastalar GHF’ye göre tabakalı (30-<45, 45-<60 ve 60-<90 ml/dk) olarak, kanagliflozin (100 mg/gün) ve plasebo kontrollü olarak çift kör randomize edilmişlerdir.

-Primer sonlanım noktası; son dönem böbrek yetmezliği (en az son 30 gün HD’e girmiş olmak, transplantasyon veya son 30 günde GFH<15 ml/dk olması), son 30 günde serum kreatinin düzeyinde 2 kat artış ve böbrek veya kardiyak ilişkili ölümler olarak belirlenmiştir.

-Sekonder sonlanım noktaları sırasıyla; 1-Kardiovasküler (KV) ölüm veya kalp yetmezliği için hastane yatış, 2- KV ölüm, MI veya inme, 3-Kalp yetmezliği için hastane yatış, 4-Son dönem böbrek yetmezliği (SDBY), serum keratininde 2 kat artış veya renal ölüm, 5-KV ölüm, 6-Herhangi bir nedenle ölüm, 7- KV ölüm, MI, inme veya kalp yetmezliği veya stabil olmayan anjina için hastane yatış şeklindedir.

Toplam 4401 hastanın (kanagliflozin grubu=2201, plasebo grubu=2199), 2,6 ortanca yıl süresince takip edildiği çalışmada;

-Primer sonlanım noktası olarak SDBY, serum kreatininde 2 kat artış veya renal veya kardiyak ölüm riski % 30-oldukça güvenilir istatistiksel p değeri ile-daha düşük bulunmuştur (HR 0,70; %95 GA, 0,59 -0,82; p = 0,00001). Primer sonlanımın alt grup analizlerinde; SDBY’ye gidişte % 32 (%95 GA, 14-46), diyaliz, transplantasyon veya renal nedenli ölümde % 28 (%95 GA, 3-45) azalma tespit edilmiştir.

-Sekonder sonlanım noktalarında, SDBY, serum kreatininde 2 kat artış veya renal nedenli ölüm riskinde % 34 azalma tespit edilmiştir (HR 0,66; %95 GA, 0,53-0,81; p<0.001).

-Diğer sekonder sonlanım noktalarında; KV ölüm veya kalp yetmezliği için hastaneye yatış (HR 0,69; %95 GA, 0,57-0,83; p<0.001); KV ölüm, MI veya inme (HR 0,80; %95 GA, 0,67-0,95; p = 0,01), ve kalp yetmezliği için hastane yatışında (HR 0.61; %95 GA, 0,47-0,80; P<0.001) kanagliflozin grubunda daha düşük risk bulunmuştur (Sonlanım noktaları Tablo-1’de özetlenmiştir).

-Kanagliflozin grubunda idrar albumin/kreatinin oranında, takip süresince % 31 azalma tespit edilmiştir (%95 GA, 26-35).

-Kanagliflozin grubunda GFH’de azalmada yıllık 2,74ml/dk farkla daha yavaş olarak tespit edilmiştir (%95 GA, 2.37 -3.11).

-İlaç yan etkileri ve ciddi ilaç yan etkileri açılarından gruplar arasında fark saptanmamıştır. SGLT2 inhibitörleri ile ilgili daha önce saptanan alt ekstremite amputasyonu riski (HR 1,10; %95 GA 0,79-1,56) ve kemik kırıkları riski (HR 0,98; %95 GA 0,70-1,37) açılarından artış tespit edilmemiştir.

Sonuç olarak;

-SGLT2 inhibitörü olarak kanagliflozin, tip 2 diyabetik hasta grubunda renal ve kardiyak sağ kalıma önemli katkı sağlamaktadır. Böylece, özellikle yüksek KV riskli hastalarda öncelik kazanmaktadır.

-Mikroalbuminürik ve GFH<30ml/dk olan hasta grubu çalışmaya dahil edilmediğinden bu hasta grubunda SGLT2 inhibitörlerinin etkileri yeni çalışmalarla belirlenmelidir.

-Diyabetik ketoasidoz sıklığının düşük olmasına rağmen kanagliflozin grubunda plaseboya göre daha yüksek olması, biz nefrologların bu hasta grubunda asidoz takibinde daha dikkatli olmamızı gerektirmektedir.

-Yeni bir yol arkadaşı olarak olarak SGLT2 inhibitörleri ile yolumuz uzun gözüküyor. Ancak RAS blokerleri hala vazgeçilmez yol arkadaşlarımızdır.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Didem Turgut, 17.04.2019

(Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, Cannon CP, Capuano G, Chu PL, de Zeeuw D, Greene T, Levin A, Pollock C, Wheeler DC, Yavin Y, Zhang H, Zinman B, Meininger G, Brenner BM, Mahaffey KW; CREDENCE Trial Investigators. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019 Apr 14. doi: 10.1056/NEJMoa181174)

Canlı Böbrek Vericilerinin Uygunluğunu Değerlendirmede, Glomerüler Filtrasyon Hızının Doğrudan ve Tahmini Ölçümlerinin Karşılaştırılması

Böbrek verici adaylarının renal fonksiyonlarının değerlendirilmesinde glomerüler filtrasyon hızının (GFH) doğrudan ölçümü en kesin değerlendirmeyi sağlasa da, kılavuzlar referans yöntemin kullanılmasını rutin olarak önermemektedir. Bu çalışmada Gaillard ve arkadaşlarının amacı, kreatinin temelli GFH'nın tahmini saptanmasının (tGFH) doğrudan ölçümün (öGFH) yerine kullanılmasının, potansiyel canlı vericilerin seçimini değiştirip değiştirmediğini değerlendirmektir.

Retrospektif dizayn edilen çalışmada 2723 potansiyel vericisinin değerlendirilmesinde referans metodla GFH’yı ölçerek, dört denklemin (MDRD çalışma denklemi, CKD-EPI denklemi, revize LUND-MALMÖ denklemi ve FAS denklemi) etkisi karşılaştırılıyor. Ayrıca, mutlak ya da yaşa uyarlanmış GFH eşiklerini kullanmanın etkisi de inceleniyor.

Çalışma sonuçlarına göre CKD-EPI ve FAS denklemleri en iyi performansa (sırasıyla % 50,6 ve % 47,8 P10; sırasıyla % 94,4 ve % 93,1 P30) (P10: öGFH'nın %10 aralığında kalan tGFH değerlerinin yüzdesi, P30: öGFH’nın %30 aralığında kalan tGFH değerlerinin yüzdesi) ve en düşük yanlış değerlendirme oranına sahiptirler. FAS ve CKD-EPI denklemleri, MDRD ve revize LM denklemlerine göre, tanısal perfomans açısından daha iyi olarak saptanmıştır.

İlk bakışta, özellikle %30’luk aralıkta farklı denklemlerin performansı optimal gibi düşünülebilir. Fakat canlı böbrek vericileri gibi spesifik bir konuda %30’luk aralık çok geniştir. Örneğin 100 ml/dk ölçülen GFH, 70 ile 130 arasında bir değer de olabilir. Bu bağlamda güvenilirliğin %10’luk aralığa çekilmesinin daha iyi olacağı düşünülmektedir. tGFH’lerin sadece %50,6’sı bu seviyeye ulaşabilmektedir. Aynı şekilde bu çalışmada, potansiyel vericilerin %50’sinin öGFH değerleri 84 ve 107 ml/dk/1,73 m2 arasındadır. Oysa tGFH değerleri 59-135 ml/dk/1,73 m2 arasında değişmektetir. Bu çelişkinin büyüklüğü, potansiyel vericilerin takibinde tGFH ve öGFH'nin birbirinin yerine kullanılmaması gerektiğini gösteren ilk bulgudur. Ayrıca GFH vücut yüzey alanına da bağımlıdır. Dolayısıyla bu ve benzeri stratejiler özellikle obez hastalarda önemli kısıtlılıklara sahiptir fakat verici uygunluğu üzerine etkisi daha çok araştırılmalıdır.

Çalışmada aşağıdaki Tablo 1’ de görüldüğü üzere tGFH'nin 90ml/dak /1.73m2 mutlak eşiğine göre yorumlanması durumunda 1804 aday verici olarak uygun bulunmuşken; yaş uyarlanmış öGFH eşik değerleri kullanıldığında 2648 aday verici olarak uygun bulunmuştur. Çalışmada böylece böbrek bağışı için adayların değerlendirilmesinde kreatinin temelli tahmini ölçümlerin doğrudan GFH ölçümünün yerine geçemeyeceği sonucuna varılmıştır. Doğrudan öGFH ölçümü için referans yöntemler kullanılabilir değilse, CKD-EPI veya FAS denklemi gibi yaşa uyarlanmış tGFH ölçümünü tahmin eden yöntemlerin kullanımı tercih edilebilir olarak yorumlanmıştır.

Çalışmanın sınırlamaları arasında başta potansiyel verici topluluğunun, Fransa dışındaki ülkeleri tam olarak yansıtmayabileceği gelmektedir. Dolayısıyla sonuçların genellenebilirliği sorgulanabilir. Normal GFH aralıkları özellikle Asya gibi, başka popülasyonlarda farklılıklar gösterebilir. İkinci olarak, çalışmada öGFH değerleri farklı yöntemlerle yapılan GFH ölçümlerinden elde ediliyor. Çalışmada kullanılan inülin, Cr-EDTA ve iyohekzol ölçümlerinin tamamı referans yöntem kabul edilse de tam olarak birbirlerinin aynısı değildir. Üçüncü olarak, öGFH kullanılamadığında 24 saatlik idrarla hesaplanan kreatinin klerensi, tahmini GFH yerine kullanılıyor. Fakat, çalışma popülasyonunda bu hesaplanan kreatinin klerensinin canlı böbrek vericilerinde performansı test edilmemiştir.

Çalışmadan çıkan sonuç; en yüksek verici sayısını verdiği için, potansiyel vericilerin değerlendirilmesinde öGFH altın standart olarak kullanılmalıdır. Sadece tGFH kullanıldığı durumlarda yaşa uyarlanmış CKD-EPI veya FAS denklemi kullanılması da önerilmelidir.

Tablo1. Uygun verici sayılarının GFH ölçüm metodu ve GFH yorumuna göre simülasyonu

Yaşa uyarlanmış eşik değer

90 ml/dk/1,73 m2

60 ml/dk/1,73 m2

uygun

öGFH ile fark

Yalancı+

Uygun

öGFH ile fark

Yalancı+

uygun

öGFH ile fark

Yalancı+

öGFH

2648

-

0

1697

-

0

2707

-

0

MDRD

2419

-229

42

1199

-498

210

2660

-47

12

CKD-EPI

2629

-19

58

1804

+107

408

2704

-3

15

FAS

2618

-30

55

1509

-188

261

2684

-23

16

LM

2533

-115

49

966

-731

123

2681

-26

12

Uygun: yaşına göre normal veya mutlak eşik değerden yüksek değere sahip vericiler

öGFH ile fark: tGFH kullanılarak elde edilen verici sayısı farkı

Yalancı+ : öGFH ile böbrek vermeye uygun olmayıp tGFH ile böbrek vermeye uygun olanlar

Hazırlayan: Doç. Dr.Ebru Gök Oğuz, 16.04.2019

( Gaillard F et al. Impact of estimation versus direct meusurement of predonation glomerular filtration rate on the eligibility of potential living kidney donors. Kidney Int. 2019;95(4):896-904.)


www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV