Blog | Sayı 35

Sayı 35, Ekim 2021

Uzun Süre Hemodiyalize Giren Hastalarda Demir Dozlama Stratejilerinin Karşılaştırılması-Randomize Kontrollü Bir Çalışma

Hemodiyaliz hastalarına uygulanan demir desteğinin, şu anda daha yaygın olarak kullanılan; yüksek frekanslı düşük demir doz şemalarına kıyasla daha az sıklıkta, ancak daha yüksek dozlarla verilip verilmeyeceği bilinmemektedir.

Çalışma tasarımı, katılımcılar ve ölçümler

Mevcut çalışma 40 hafta süren bir çalışma olup, prevalan hemodiyaliz hastalarında (n=142) açık etiketli, randomize, kontrollü bir non-inferiorite çalışması olarak gerçekleştirilmiştir. Toplamda iki gram demiri iki haftada bir 100 mg demir sükroz şeklinde sürekli (20 x 100 mg) veya 500 mg demir karboksimaltoz, 10 haftada bir periyodik (4 x 500 mg) şekilde uygulanmıştır. Primer sonlanım noktası, başlangıca göre 40. Haftada hemoglobin seviyesinde non-inferiorite sınırında -0.8 g/dl değişiklik olarak tanımlanmıştır. Sekonder sonlanım noktaları, ferritin, transferrin, transferin satürasyonu ve eritropoezi uyaran ajan (ESA) kullanımındaki değişikliklerdi.

Sonuçlar

108 hasta çalışmayı tamamlamıştır. 40. haftadaki hemoglobin seviyeleri bazal seviyeler ile karşılaştırıldığında demir sükroz kolunda -0.27 g/dl (%95 GA: - 0.64 ila 0.09), demir karboksimaltoz kolunda ise  -0.74 g/dl (%95 GA: -1.1 ila -0.39) değişim saptanmıştır. Başlangıç değerleri ile karşılaştırıldığında hemoglobin seviyesindeki değişim demir sükroz koluna kıyasla demir karboksimaltoz grubunda -0.47 g/dl (%95 GA: -0.95 ila 0.01) daha fazla düşüş olduğundan, non-inferiorite karşılanamamıştır.

Demir karboksimaltoz grubunda demir sükroz grubuna göre, karşılaştırıldığında başlangıca göre 40. haftadaki oransal fark, ferritin için -%31 (%98.3 GA: -52 ila -0.1), transferrin için %1 (%98.3 GA: -7 ila 10) ve transferin satürasyonu -%27 (%98.3 GA:-39 ila -13) olarak saptanmıştır.

Eritropoezi stimüle edici ajan dozlaması gruplar arasında farklılık göstermemiştir. Advers olayların toplam sayısı benzer saptanmış; ancak demir sükroz kolunda daha fazla enfeksiyon gözlenmiştir.

Yorum

Demir karboksimaltoz gibi yeni demir preparatları, daha kısa sürelerde daha yüksek dozların verilebilmesi potansiyeline sahiptir ve bu da yoğun diyaliz ortamlarında daha az personel meşguliyet süresini sağlayabilir. Bu çalışma hemodiyaliz hastalarında demir karboksimaltoz kullanımı hakkında yapılan ilk kontrollü çalışmalardan birisidir. Çalışma sonucunda aynı kümülatif dozda uygulanan demir karboksimaltoz sık aralıklı uygulanan demir sükroz ile karşılaştırıldığında hemoglobin, ferritin, transferin satürasyonu açısından non inferiorite kriterini karşılamamıştır. Öte yandan ESA dozunda iki grup arasında belirgin bir fark olmamıştır. Buna karşın demir sükroz grubunda daha fazla enfeksiyon oranına rastlanmıştır. Hemodiyaliz hastalarında demir kullanımında sık aralıklı demir uygulanmasının bu hasta grubundaki demir kullanımı probleminin üstesinden gelebildiğini düşündürmüştür. Ek olarak demir sükroz demir karboksimaltozun aksine fraksiyonel olarak demiri transferine retiküloendetelyal sisteme girmeden direk aktarmaktadır. Kateterli hemodiyaliz hastaları göz önüne alınırsa daha az uygulama yapılması ise demir karboksimaltozun daha az enfeksiyon riskini açıklayabilir. Çalışmada demir sükroz grubunda ölüm oranının anlamlı olmasa da fazla olması enfeksiyon sayısına ilaveten demirin transferrine direk katılması ve oksidatif stresin tetiklenmesi ile açıklanabilir. Çalışmanın en önemli limitasyonları periyodik demir karboksimaltoz kolundaki çalışma sonunda düşük hemoglobinin daha az verimli demir kullanımından mı yoksa daha uzun doz aralığıyla ilgili diğer mekanizmalardan mı kaynaklandığının tespit edilememesi ve 40 haftada toplam iki gramlık toplam kümülatif demir dozunun bir şekilde düşük seviyede olabileceğidir.

Sonuç olarak, daha az sıklıkta demir uygulaması pratik olarak kabul edilebilirken, hemodiyaliz hastalarında hemoglobin seviyelerinin korunmasında sürekli replasman stratejisi olarak uygulanan demir sükroz ile karşılaştırıldığında ferik karboksimaltozun non-inferiorite kriterini karşılamadığı tespit edilmiştir. Ekonomik bakış açısından ise, demir karboksimaltozun maliyeti, muhtemelen yaygın uygulamasını daha da sınırlayacaktır. Bununla birlikte, sürekli demir sükroz ile tedavi edilen hastalarda gözlenen daha yüksek enfeksiyon oranı, gelecekteki çalışmalarda dikkati hak etmektedir.

Şekil 1. Çalışma kollarında demir uygulama şeması

Çubuklar, ilgili zamandaki demir uygulamalarını gösterir; açık gri çubuklar: 100 mg demir sükroz; koyu gri çubuklar: 500 mg demir karboksimaltoz. Büyük oklar, hemoglobin, ferritin, transferrin, transferin satürasyonu ve güvenlik parametrelerinin (trombosit, lökosit, C-reaktif protein, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, gama glutamil transpeptidaz, inorganik fosfat) değerlendirilmesiyle birlikte çalışma randevularını gösterir. Küçük oklar aralıklı hemoglobin ölçümlerini gösterir.

Şekil 2. 40 hafta boyunca hemoglobin düzeyi açısından demir sükroz grubu  ile demir karboksimaltoz grubunun  karşılaştırılması

Kutular 1. quartil ile 3.quartil arasındadır. Minimum ve maksimum değerler 1.5 inter quartile kadar uzanmaktadır. 1.5 inter quartilden uzak değerler tek sembollerle gösterilmiştir.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Eray EROĞLU 07.09.2021

(Bielesz B, Lorenz M, Monteforte R, Prikoszovich T, Gabriel M, Wolzt M, Gleiss A, Hörl W, Sunder-Plassmann G. Comparison of IronDosingStrategies in PatientsUndergoingLong-TermHemodialysis. Clin J AmSocNephrol. 2021 Sep1:CJN.03850321. doi: 10.2215/CJN.03850321. Epubahead of print. PMID: 34470831.)

Tip 2 Diyabet ve Böbrek Hastalığı Olan Hastalarda Finerenon Kullanımın Kardiyovasküler Etkilerinin Değerlendirilmesi (FIGARO-DKD Çalışması)

Kronik böbrek hastalarında (KBH) artmış bir kardiyovasküler olay ve kalp yetmezliği yükü olup, mineraloreseptör aşırı aktivasyonu mevcut bu tablonun önemli bir nedenidir.  Finerenon, evre 3 ve 4 KBH olup şiddetli albüminürisi olan tip 2 diyabet hastalarında kardiyovasküler sonuçlar üzerine etkinliği gösterilmiş selektif, non-streoid yapıda bir mineralokortikoid antagonistidir. FIDELIO-DKD çalışmasında evre 3-4 KBH olup şiddetli albümünirisi olan tip 2 diyabet hastasında finerenon kullanımının renal sonuçlarda belirgin düzelme ile ilişkili olduğu gösterildi. FIGARO-DKD çalışmasında ise daha geniş bir hasta grubunda; 1) eGFR 25-90 ml/dk/1.73 m² (evre 2-4 KBH) olup albümünirisi hafif düzeyde olan (albumin/ kreatinin oranı 30-300 mgr/gram) ve 2) eGFR > 60ml/dk/1.73 m² (evre 1-2 KBH) olup şiddetli albüminürisi olan (albümin/ kreatinin oranı 300-5000 mgr/gram) tip 2 diyabetik 2 farklı grupta finerenonun kardiyovasküler etkileri ve yan etki spekturumunu değerlendirilmeye çalışıldı.

Çalışma çok merkezli, randomize, plasebo-kontrollü, çift kör olarak dizayn edilmiştir. Hastaların hepsi 18 yaşından büyük diyabetik KBH olup, maksimum yani yan etki oluşturmayan dozda renin-anjiotensin sistem blokeri kullanmakta idi. Semptomatik azalmış ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği (KY) olup Sınıf 1A mineralokortikoid kullanım endikasyonu olan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Takip vizitlerinde K< 4.8 mmol/L olacak şekilde finerenon 20 mgr/gün hedef doza çıkılmaya çalışıldı. Takip vizitlerinde K> 5.5 mmol/L olan hastalarda finerenon kesildi ve K< 5 mmol/L olunca mümkünse doz düşülerek (20’den 10 mgr’a) yeniden başlandı. Primer sonlanım noktası birleşik kardiyovasküler sonlanım olup kardiyovasküler nedenli ölüm, non-fatal MI, non-fatal strok ve kalp yetmezliği nedeni ile hospitalizasyon olarak belirlendi. Sekonder sonlanım noktası ise birleşik renal sonlanım olup  böbrek yetmezliğinin ilk oluş zamanı, 4 haftalık periyotta eGFR’de %40 azalma ve renal nedenli ölüm olarak belirlendi. Böbrek yetmezliği 4 haftalık periyotta eGFR ≤ %15 ml/dk.1.73 m² olması olarak tanımlandı. Son dönem böbrek hastalığı  ≥90 gün hemodiyaliz ihtiyacının olması ve böbrek nakli öyküsü olarak tanımlandı. 

Sonuçlarına baktığımızda; 2015-1018 yılları arasında 48 ülkeden 19381 hasta taranarak 7352 hasta randomizasyon sürecine dahil oldu. Ortalama 3.4 yıllık takip yapıldı. Plasebo ve finerenon grubunda bazal demografik özellikler, serum potasyum, eGFR, albüminüri, kan basıncı ve HbA1C yüzdesi, diüretik, statin, RAS, SGLT-2 inhibitörü ve GLP-1 reseptör agonisti kullanım oranı benzerdi. Primer sonlanım noktası birleşik kardiyovasküler sonlanım olup, finerenon grubunda 3686 hastanın 548’inde (%12.4) plasebo grubunda ise 3666 hastanın 519’unda (%14.2) izlendi (HR, 0.87; p=0.03) (Şekil 1). Bu anlamlı farkın finerenon grubunda kalp yetmezliği nedeni ile hastanede yatış sıklığında azalmadan kaynaklandığı görüldü. Sekonder sonlanım noktası birleşik renal sonlanım olup, finerenon ve plasebo grubu arasında fark yoktu (Finerenon grubunda %9.5 iken plasebo grubunda %10.8; HR 0.87). Son dönem böbrek hastalığı finerenon grubunda 32 (%0.9) placebo grubunda 49 (%1.3) hastada görüldü (HR, 0.64). Yan etki açısından bakıldığında; şiddetli yan etki finerenon grubunda % 31.4 plasebo grubunda % 33.2’idi. Akut böbrek hasarı oranı gruplar arasında benzerdi. Hiperkalemi oranı finerenon grubunda % 10.8, plasebo grubunda %5.3 olup, finerenon grubunda fazla idi. Ancak bu olayların hiçbiri ölüm ile sonuçlanmadı. İlacı kesmeyi gerektiren hiperkalemi sıklığı finerenon grubunda % 1.2, plasebo grubunda % 0.4; hastaneye yatış gerektiren hiperkalemi sıklığı finerenon grubunda % 0.6 plasebo grubunda % 0.1’idi.

Yorum: Finerenon plaseboya göre birleşik kardiyovasküler olay sıklığını özellikle kalp yetmezliği nedeni ile yatış oranını azaltarak anlamlı derecede azalttı. Bu fark eGFR’ye göre farklı KBH evrelerinde ve farklı albuminuria derecelerinde de korundu. Ancak renal birleşik sonlanım noktalarında anlamlı fark yoktu.

Sonuç olarak yazarlarında sıkça belirttiği gibi bu çalışma sürecinde COVID-19 pandemisi nedeni ile takip ile ilişkili (vizit kaybı, takibin kesintiye uğraması gibi) sıkıntılar yaşanmıştır. Ancak yine de semptomatik ve düşük EF’li sınıf 1A mineralokortikoid kullanım endikasyonu olan hastaların dışlandığı düşünülürse buna rağmen kalp yetmezliği nedeni ile hastaneye yatış oranında anlamlı azalma sağlamıştır. Bu etki ile beraber hiperkalemi oranı finerenon ile artsada şiddetli yan etki oranı gruplar arasında benzerdir. KY tedavilerinde SGLT2 inhibitörleri ve GLP-1 agonistleri ile olan ve rehberlere yansıyan yenilikler finerenon gibi selektif mineralokortikoid antagonistleri ile devam edecek gibi gözükmektedir.

Şekil 1. Finerenon ve placebo grubunda gelişen kardiyovasküler olaylar

Hazırlayan: Doç.Dr.Gülay KOÇAK, 01.09.2021

(Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, Joseph A, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Ruilope LM; FIGARO-DKD Investigators. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021 Aug 28. )

Uzun Dönem COVID-19'un Böbrek Sonlanımı

COVID-19 kısa dönem (akut) morbidite ve mortalitenin önemli bir nedenidir. COVID-19'dan iyileşen hastalarda uzun dönem sonra pulmoner ve ekstrapulmoner organlarda, hasarlanmalar meydana gelmektedir. Bununla birlikte, akut dönem sonrası COVID-19 enfeksiyonunun böbrek sonuçlarının ayrıntılı ve derinlemesine değerlendirilmesi henüz yapılmamıştır. Akut dönem sonrası COVID-19'un sonuçlarının daha iyi anlaşılması böbrek sonlanımlarının, insan sağlığının iyileştirilmesi ve geliştirilmesi açısından önemlidir. Bowe ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada COVID-19 enfeksiyonunun ilk 30 gününde hayatta kalan 89.216 hasta ile 1.726.683 COVID-19 ile enfekte olmayan kontrol grubunu çalışmaya dahil ettiler. Bu çalışmada akut dönem sonrası COVID-19’un böbrek sonlanım risklerinin karakteristiği ve akut enfeksiyonun şiddeti (yani hastaların hastaneye ihtiyaç duyup duymadığı, hastaneye yatırılıp yatırılmadığı, ve yoğun bakıma alınıp alınmadığı) incelendi. Bowe ve arkadaşları 01 Mart 2020 ile 15 Mart 2021 arasında COVID-19 tanısı konan ve 30 gün sonra hayatta olan 89.216 kişinin pozitif test tarihini T0 olarak belirlediler. Kontrol grubu katılımcılarını bir COVID-19 katılımcısıyla 25'e 1 oranında eşleştirerek rastgele bir T0 atadılar. 30 günden önce serum kreatinin değeri yüksek olanları çalışma dışı bıraktılar. Bowe ve arkadaşları bu çalışmada T0'dan 30 gün sonra 30 Nisan 2021'e kadar olan takip döneminde ölüm veya son dönem böbrek hastalığı (SDBH) gelişimini incelediler. Akut böbrek hasarı (ABH) T0’dan 30 gün sonra serum kreatininde 0.3 mg/dl artış veya bazal değerinden %50 artış olarak tanımlandı. Bowe ve arkadaşları bazal kreatinin değerlerini T0’dan önceki 2 yıllık dönemin ortalaması olarak aldılar. Ayrıca, bazalden %30, %40 ve %50 ve daha fazla olan tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) düşüşünün sonuçları da değerlendirildi. Medyan takip süresi COVID-19 olanlarda 164 gün (127-268), kontrol grubunda 172 gün idi (133-282). Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında genç ve siyah ırk olanların COVID-19 olma olasılığıdaha yüksekti. Hastaların demografik ve karekteristik verileri Tablo 1’de gösterildi.

Bowe ve arkadaşları bu çalışmada kontrol grubunun eGFR düşüşünü yılda -0.49 (-0.57,-0.42) ml/dk/1.73m², COVID-19 olup hastaneye yatmayanlarda yılda -3,26 (%95 GA: -3,58, -2,94) ml/dk/1,73m², COVID-19 olup hastaneye yatanlarda yılda -5.20(-24, -4.16) ml/dk/1.73m² ve COVID-19 olup yoğun bakıma alınanlarda yılda -7,69 (-8,27, -7,12) ml/ dk/ 1,73 m² değişim olarak buldular. ABH gelişmesine göre eGFR’deki değişikliğin analizleri yapıldığında, kontrol grubuna kıyasla COVID-19 olup ciddi eGFR düşüşü yaşayan ve hastaneye yatmayanlarda yılda -3,30 (-3,62, -2,99) ml/ dk/ 1,73 m², ABH olmaksızın hastaneye yatanlarda yılda -5,27 (-5,86, -4,68) ml/dk/1,73 m², ABH ile hastaneye yatırılanlarda -8,41 (-9,72, -7,10) ml/dk/1,73 m² olarak saptandı. Analizler sonucunda akut enfeksiyon şiddeti ABH oluşumuna katkıda bulunurken, akut dönemde ABH geçirmeyen hastalarda bile akut dönem sonrasında artmış böbrek yetmezliği riski olduğu görüldü. Akut dönem sonrası COVID-19 enfeksiyonundan kaynaklı ABH, eGFR düşüşü, SDBH ve majör böbrek olayları riskinde artış mekanizmalarının nedeni net değildir. İlk gözlemler SARS CoV-2’nin böbrek tropizmi olabileceğini öne sürmektedir. Başka olasılıklar arasında düşük immün sistem direnci veya otoimmünite, kalıcı inflamasyon, endotel disfonksiyonunda ve pıhtılaşma sisteminde bozukluklar ve otonom sinir sisteminde bozukluklar yer almaktadır.

Sonuç olarak, pandemi gelişmeye devam ettikçe, aşıların ve yeni varyantların (örn.delta varyantı) ortaya çıkışı ile COVID-19’ dan kurtulanların uzun vadeli takibi uzayacaktır. Akut hastalık iyileşse dahi akut dönem sonrası COVID-19’un böbrek sonuçları zaman ilerledikçe değişiklik gösterecektir. COVID-19 olanlarda akut dönem sonrası ABH ve KBH riski olup bu hasta gruplarına gerekli özen ve dikkat gösterilmelidir.

Tablo 1. Demografik ve karakteristik veriler

Kısaltmalar: IQR, inter quartile range; BMI,vücut kitle indeksi; eGFR, tahmini glomeruler filtrasyon hızı; ACEI/ARB, anjiotensin konverting enzim inhibitörleri/anjiotensin II reseptör blokerleri; NSAID, nonsteroidal antiinflamatuar ilaçlar

Hazırlayan: Uzm. Dr Esra AKÇALI, Prof. Dr Kenan TURGUTALP, 8.09.2021

(Benjamin Bowe, Yan Xie, EvanXu, Ziyad Al-Aly. Kidney Outcomes in Long COVID. J Am Soc Nephrol. 2021 Sep1;ASN.2021060734. doi: 10.1681/ASN.2021060734.)