Şiddetli akut solunum sendromu ilişkili koronavirüs-2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonu ve sonucunda ortaya çıkan 2019-Koronavirüs Hastalığı (Covid-19) on milyonlarca insanı etkileyerek dünya çapında bir pandemiye neden olmuştur. Yaşlılar ve sağlık çalışanları yüksek riskli iken, çalışmalarda gençlerin de ciddi akut akciğer sendromu geçirdiği gösterilmiştir. Acil olarak güvenli ve etkili aşılara ihtiyaç vardır. Daha önce faz 1 çalışmasında BNT162b2’nin sağlıklı kadın ve erkeklerde klinik güvenliği gösterilmişti.

            Devam etmekte olan bu çalışmanın yöntemine baktığımızda; çok uluslu, plasebo kontrollü, gözlemci-kör, ruhsatlandırma-etkinlik çalışmasıdır. 16 yaş ve üstü kişiler, 21 gün arayla iki doz plasebo veya BNT162b2 aşı adayını (doz başına 30 mikrogram IM) uygulayacak şekilde 1:1 oranında rastgele ayrılmıştır. BNT162b2; lipit nanopartikül ile kaplanmış, nükleozid modifiye bir RNA aşısıdır ve SARS-CoV-2'nin membranında gömülü olan spike proteinin füzyon öncesi stabilize halinin tamamını kodlamaktadır. Çalışmada laboratuvar onaylı Covid-19'a karşı üretilen aşının etkinliği ve güvenirliliği birincil sonlanım noktaları olarak belirlenmiştir. Çalışmaya16 yaş üstü stabil kronik hastalıklar, HIV, HCV ve HBV enfeksiyonu olanlar dahil edilmiş olup, Covid-19 geçiren, immünsupresif (İS) tedavi alan ve İS durumu olanlar dışlanmıştır. Enjeksiyon sonrası ilk 30 dk boyunca akut etki var mı diye değerlendirme yapılmıştır. Protokol uyarınca, HIV ile enfekte olmuş katılımcılar (196 hasta) için güvenlik sonuçları ayrı analiz edilerek buraya dahil edilmemiştir. Kasım 2020’ de başlayan çalışmaya Amerika’dan 130, Arjantin’den 1, Brezilya’dan 2, Güney Afrika’dan 4 Almanya’dan 6, Türkiye’den 9 olmak üzere  152 bölge katıldı.

Çalışmanın bulgularını incelediğimizde; toplamda 43.548 katılımcı randomize edildi ve bunlardan 43.448'ine enjeksiyon uygulandı. 21.720 katılımcıya BNT162b2, 21.728 katılımcıya ise plasebo verildi. Katılımcılar arasında ikinci dozun uygulanmasından en az 7 gün sonra başlayan Covid-19 vaka sayısı BNT162b2 uygulanan grupta 8 olarak, plasebo uygulanan grupta ise 162 olarak tespit edilmiştir. BNT162b2, Covid-19'u önlemede %95 etkiliydi (%95 güvenilir aralık, 90,3 ila 97,6). Yaş, cinsiyet, ırk, etnik köken, başlangıç vücut kitle indeksi ve eşlik eden ek rahatsızlıkların varlığına göre tanımlanan alt gruplarda aşı için benzer etkinlik gözlemlenmiştir (genel olarak %90 ila 100) (Tablo 1). İlk dozun uygulanmasından sonra başlayan 10 şiddetli Covid-19 vakasından 9'u plasebo grubunda ve 1'i ise BNT162b2 gurubunda meydana gelmiştir. BNT162b2'nin güvenilirlik profili; enjeksiyon bölgesinde kısa süreli hafif ila orta derecede ağrı, yorgunluk ve baş ağrısı ile karakterizeydi. Ciddi yan etkilerin insidansı düşük olarak bulunmuştur; bu oran aşı ve plasebo gruplarında benzerdi. Aşı ve plasebo grubunda hiçbir ölüm Covid 19 ile ilişkili değildi. Çalışmanın durdurulmasına neden olacak bir durum ile karşılaşılmadı.

Bu çalışmada iki doz BNT162b2 rejiminin (21 gün arayla verilen her doz 30 μg) güvenli ve Covid-19'a karşı % 95 etkili olduğu bulundu. Bu sonuçlar, yetkilendirme için minimum FDA kriterlerini (%30) büyük ölçüde aşan bir başarı olarak nitelendirilebilir. Bununla birlikte, birinci ve ikinci dozlar arasındaki aralıkta, Covid-19'a karşı gözlenen aşı etkinliği % 52 olup, 2. dozdan sonraki ilk 7 günde % 91 idi. İlk dozdan sonra gözlenen 10 şiddetli Covid-19 vakasından sadece 1'i aşı grubunda meydana geldi. Bu bulgu, tüm Covid-19 vakalarına karşı genel olarak yüksek etkinlik ile tutarlıdır.

Faz 1’ de olduğu gibi, yan etki genellikle hafif veya orta düzeydeydi. Reaksiyonlar yaşlılarda gençlere göre daha az ve hafifti. Sistemik reaktojenite ikinci dozdan sonra daha yaygın ve şiddetliydi. Lokal yan etkiler ise her iki dozdan sonra eşit sıklıkta idi. BNT162b2 aşısı yapılanlarda ciddi yorgunluk yaklaşık % 4 oranında görüldü. Bu oran yaşlılar için yüksek görülse de, çoğu viral aşıya göre daha düşüktü. Ciddi yan etki görülme sıklığı aşı ve plaseboda benzerdi (gruplar sırasıyla% 0.6 ve% 0.5).

Bu çalışmanın sınırlamaları; en başta iki aylık takip süresinin olmasıdır. Bu veriler, aşılamanın asemptomatik enfeksiyonu önleyip önlemediğini ele almamaktadır. Bu rapor, genç ergenler, çocuklar, hamile kadınlar ve İS hastalar gibi diğer popülasyonlarda Covid-19'un önlenmesini ele almamaktadır. Aşı, kullanıma hazır olduğunda standart buzdolabı sıcaklıklarında 5 güne kadar saklanabilmesine rağmen, nakliye ve daha uzun depolama için çok düşük sıcaklıklar gereklidir.

Bu raporda sunulan veriler, bu aşı adayının performansının ötesinde bir öneme sahiptir. Sonuçlar, Covid-19'un bağışıklama ile önlenebileceğini, RNA bazlı aşıların insanları bulaşıcı hastalıklara karşı korumak için umut verici yeni bir yaklaşım olduğu kavramına kanıt sağladığını ve RNA bazlı bir aşının hızlı yapılabileceğini göstermektedir. 11 aydan daha kısa bir süre sonra güvenlik ve etkililiğin bu titiz kanıtı, RNA tabanlı aşıların pandemiler ve diğer bulaşıcı hastalık salgınlarıyla mücadele de önemli bir yeni araç olduğunu düşündürmektedir. Bulaşıcı hastalıklara karşı aşıların mevcudiyetini geciktiren uzun sureli geliştirme zaman çizelgelerini azaltmak için yeni bir model sağlayabilir.

Son söz olarak;  16 yaş ve üstü kişilerde iki dozluk BNT162b2 uygulama rejimi, Covid-19'a karşı %95 koruma sağlamıştır. Ortalama 2 aylık takip sürecinde aşının güvenilirlik profili, diğer viral aşılara benzerdir (BioNTech ve Pfizer tarafından finanse edilmektedir; ClinicalTrials.gov numarası, NCT04368728.)

 

Tablo1. İkinci dozdan 7 gün sonra enfeksiyon belirtisi olmayan katılımcılarda genel ve alt gruba göre aşı etkinliği

Subgrup	BNT162b2 (N=18,198)		Plasebo (N=18,325)		Aşı etkinliği % (95% CI**)
	Vaka Sayıları	Gözetim Süresi*	Vaka Sayıları	Gözetim Süresi*
	8	2.214 (17.411)	162	2.222 (17.511)	95.0 (90.0-97.9)
Yaşa göre gruplar
16-55	5	1.234 (9.897)	114	1.239 (9.955)	95.6 (89.4-98.6)
>55	3	0.980 (7.500)	48	0.983(7.543)	93.7 (80.6-98.8)
≥65	1	0.508 (3.848)	19	0.511(3.880)	94.7 (66.7-99.9)
≥75	0	0.102 (774)	5	0.106(785)	100.0 (-13.1-100.0)
Cinsiyet
erkek	3	1.124 (8.875)	81	1.108(8762)	96.4 (88.9-99.3)
kadın	5	1.090 (8.536)	81	1.114(8.749)	93.7 (94.7-98.0)
Irk veya etnik grup
Beyaz	7	1.889 (14.504)	146	1.903(14.670)	95.2 (89.8-98.1)
Siyah veya Afrikan Amerikan	0	0.165 (1.502)	7	0.164(1.486)	100.0 (31.2-100.0)
Diğer***	1	0.160 (1.405)	9	0.155(1.355)	89.3 (22.6-99.8)
Hispanik veya latin	3	0.605 (4.764)	53	0.600(4.746)	94.4 (82.7-98.9)
Non-Hispanik veya non-latin	5	1.596(12.548)	109	1.608(12.661)	95.4 (88.9-98.5)
Ülke
Arjantin	1	0.351(2.545)	35	0.346(2.521)	97.2 (83.3-99.9)
Brazilya	1	0.119 (1.129)	8	0.117(1.121)	87.7 (8.1-99.7)
Amerika	6	1.732 (13,359)	119	1.747 (13.506)	94.9 (88.6-98.2)

*Covid-19 vakasının oluşma süresi, ikinci dozdan 7 gün sonra gözetim süresinin sonuna kadardır. **Aşı etkinliği için güven aralığı (CI), gözetim süresine göre ayarlanmış Clopper-Pearson yöntemine gore türetilir.***Diğerleri, Amerikan Kızılderili veya Alaska Yerlisi, Asyalı, Hawaii Yerlisi veya diğer Pasifik Adalı, çok ırklı ve bildirilmeyenlerdi.

 

SARS-CoV-2 Aşısı: Aslında Daha Çok Küçük Bir Önleme

    Covid-19 salgını, özellikle güçlü halk sağlığı önlemleri alamayan veya almak istemeyen ülkelerde şiddetlenmeye devam ediyor. Aşıların hastalığı önleme ve enfeksiyonun daha fazla yayılmasını sınırlama başarısına giderek daha fazla güvenmeye başlanması ile normalliğe dönüş umudu başladı.     Ancak mevcut aşıların hiçbirinin, Covid-19'a neden olan SARS-CoV-2'yi içeren herhangi bir betacoronavirüs  ile enfeksiyona karşı etkili olduğu gösterilmemiştir.

     Geçmişte başka bir beta korona virüsün neden olduğu SARS, aşı geliştirmeye yönelik ciddi çabalar öncesinde daha önce kendi kendine sona ermişti.  mRNA teknolojilerine dayalı aşıların hiçbiri henüz onaylanmamış olup, bu yeni ürünler etkili ve güvenli mi? Bugün BNT162b2 aşı çalışmaları ile cevabın bir kısmına sahibiz ve bu durum pandemi sürecinde cesaret vericidir. BNT162b2 aşısı, SARS-CoV-2 spike protein mutasyonunun bir versiyonunu kodlayan modifiye edilmiş bir RNA'dır. Erken klinik deneyler bu aşının hem humoral hem de hücresel bağışıklığı indüklediğini gösterdi. Şimdiye kadar bu immün yanıtlar semptomatik enfeksiyona karşı korur mu? bilinmiyor iken, bugün BNT162b2 aşısı faz 2-3 çalışması ile bunu biliyoruz.

Çift kör randomize kontrollü bu çalışmada katılımcıların % 40' ından fazlası 55 yaşından büyüktü. Birincil sonuçlar güvenlik ve semptomatik Covid-19'un sıklığı idi. İki ayda 170 Covid-19 vakası tespit edildi. Birincil analizde, plasebo grubundaki 162 ile karşılaştırıldığında aşı grubunda sadece 8 kişide Covid-19 olayı görüldü (% 95 güvenilir, aralık % 90,3 ila % 97,6). Çalışma, alt grupları değerlendirmek için istatistiksel güce sahip olmasa da, etkililik, düşük riskli ve yüksek riskli kişilerde, hastalıktan ciddi şekilde etkilenen topluluklardan bazıları dahil olmak üzere ve 55 yaşından büyük katılımcılarda benzer görünmektedir.

      Yan etkiler  geçici ve hafif lokal reaksiyonlarla tanımlanmış olup,  ateş, yorgunluk ve lenfadenopati gibi sistemik reaksiyonlar nadirdi. Bu bulgular diğer viral aşılara benzer görünmektedir ve en azından bu sayıda katılımcı ve bu takip süresi ile, özel bir endişe uyandırmamaktadır.

      Yine de bu aşı etkinlik çalışmasında küçük sorunlar göze çarpmaktadır. Şiddetli Covid-19 vakalarının sayısı biri aşı grubunda ve dokuz tanesi plasebo grubunda idi. Pratik nedenlerden ötürü, araştırmacılar semptomları bildirmeleri ve buna göre Covid-19 testi yapılması için katılımcılara güvendi. Aşı alıcılarında reaktojenite daha yaygın olduğu için, minör semptomların Covid-19'a bağlı olduğuna inanma konusunda daha az istekli olmaları ve bu nedenle kendilerini test için sevk etme olasılıklarının daha düşük olması mümkündür.  Bu nedenlerle aşı grubunda semptomatik enfeksiyon oranı tesbiti gerçekten daha az olabilir. Ayrıca çalışmada asemptomatik hastalık oranı gibi bazı önemli veriler  rapor edilmemiştir.

       Bu aşıyı yalnızca yaklaşık 20.000 kişi almıştır. Sayı milyonlara ve muhtemelen milyarlarca insana ulaştığında beklenmedik güvenlik sorunları ortaya çıkacak mı? Daha uzun takipte yan etkiler ortaya çıkacak mı? İki doz gerektiren bir aşı uygulamak zordur. İkinci dozunu atlayan kaçınılmaz çok sayıda alıcıya ne olur? Aşı ne kadar süreyle etkili kalacak? Aşı asemptomatik hastalığı önler ve bulaşmayı sınırlar mı?  Çocuklar, hamile kadınlar ve çeşitli tiplerde bağışıklığı baskılanmış hastalar gibi bu çalışmada temsil edilmeyen insan grupları ne olacak? Ayrıca aşının özellikle -70° C'de depolama gerektirmesi  bazı bölgelerde konuşlandırılmasını sınırlayabilir.

     Sonuç olarak, Eric J Rubin editöryal yazısında; BNT162b2 aşısının yukarıdaki sorularla birlikte, olağanüstü güvenlik ve etkililik düzeyi önemsenerek  bu dramatik başarının, sayısız hayatları kurtarma ve bize küresel bir felaket durumundan bir çıkış yolu açma vaadini taşıdığının unutulmaması gerektiğini vurgulamaktadır.

Hazırlayan:Doç. Dr.Ebru Gök Oğuz, 01.01.2021

(Fernando P Polack et al. Safety and Efficacy of the BNT162b2 mRNA Covid-19 Vaccine. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2603-2615. doi: 10.1056/NEJMoa2034577. Epub 2020 Dec 10.)
(Eric J Rubin, Dan L Longo. SARS-CoV-2 Vaccination - An Ounce (Actually, Much Less) of Prevention. Editorial. N Engl J Med. 2020 Dec 31;383(27):2677-2678.doi: 10.1056/NEJMe2034717. Epub 2020 Dec 10. PMID: 33301245. PMCID: PMC7745179 DOI: 10.1056/NEJMe2034717 )

Mehmet Şükrü Sever ve ark. cJASN’de Ocak 2021’de yayınlanan bu derlemesinde önceki kitlesel afetlerden elde ettikleri bilgi, birikim ve tecrübelerini yine başka bir afet olan COVID-19 pandemisine aktarmışlardır. Derlemede, COVID-19 pandemi sürecinde nefroloji personelinin karşılaştıkları güçlükler, tükenmişlik durumu ve çözüm önerileri sunulmuştur.

Kitlesel Afetler ve COVID-19 Pandemisi

Afetler, “bir toplumun işleyişinde ciddi oranda bozulmaya ve insani, maddi, ekonomik veya çevresel kayıplara yol açarak” sonuçlanır; kitlesel afetler durumunda, afetzedelerin sayısı yerel sistemi işlemez hale getirmektedir. Afetler, doğal (ör. salgın hastalıklar, depremler, fırtınalar, seller) veya insan yapımı (ör. savaşlar, terör saldırıları) olarak sınıflandırılır. Toplu afetler sırasında sağlık hizmetleri iş yükü artarken, operasyonel sağlık personeli sayısı azalmaktadır. Aynı endişeler nefroloji için de geçerlidir. Aslında, nefroloji personeli rutin uygulamada bile tükenmişlik ve depresif semptomlara eğilimlidir. Bu nedenle, olabildiğince çok insana yardımcı olmak için etkili bir sağlık hizmeti müdahalesine sahip olmak için kitlesel afetlerde tükenmişlik spektrumunu tanımlama ve önceki deneyimler temelinde çözümler önermeye ihtiyaç vardır.

Tükenmişlik Kavramı

Tükenmişlik, "işyerinde kronik kişilerarası stresörlere uzun süreli tepki" veya "işle ilgili strese psikolojik tepki" ile karakterize edilen psikolojik bir sendromdur. Sağlık çalışanlarında tükenmişlik prevalansı %78'e kadar çıkmaktadır ve hemen hemen tüm uzmanlıkları etkiler; kendine, hastalara, kurumlara ve hatta topluma geri dönüşü olmayan zarar verme riski vardır. Ağır iş yükü, aşırı bürokrasi, uzun çalışma saatleri ve kronik personel eksikliği gibi durumlar, genç yaş, kadın cinsiyeti, sorunlu aile yapısı ve iş tatminsizliği gibi bireysel faktörler tükenmişlik, bunu müteakiben depresyon ile ilişkilidir. Ve bunlar sık sık birbirini tetikler.

Kitlesel Afetler Sonrası Sağlık Sorunları

Sağlık hizmeti sunumu, sağlık tesislerinin zarar görmesi, geleceğe ilişkin belirsizlikten kaynaklanan zihinsel sorunlar, malzeme ve personel yetersizliği dahil olmak üzere hasta yığılması ve lojistik zorluklar nedeniyle problemli hale gelir ve bu durum sağlık hizmeti sunumunu riske atar (Şekil 1). Bu faktörler insanları tükenmişliğe yatkın hale getirdiğinden, bir kısır döngü ortaya çıkabilir. COVID-19 pandemisinin başlarında, testlerin eksikliği, yetersiz tespit, kişisel koruyucu ekipman (KKE) eksikliği, yanlış-doğaçlama yönetim ve yetersiz kapasite, yetersiz sağlık hizmeti ile sonuçlandı. Genellikle dikkatler hastanelere ve yoğun bakım ünitelerine odaklandı ve huzurevlerindeki büyük sorunlar fark edilmedi.

Şekil 1. Kitlesel afetler sonrası sağlık hizmetlerinde tükenmişliğin rolü. Genel olarak, azalan bir arz varken, sağlık hizmeti için artan bir talep vardır. Etkisiz sağlık hizmeti sunumunda, afetin türüne bağlı olarak farklılık gösteren çeşitli faktörler önemli bir rol oynamaktadır (örneğin, hasarlı sağlık tesisleri depremler, tsunamiler, kasırgalar ve savaşlardan sonra çok sık görülürken, pandemilerden sonra tıbbi malzeme sıkıntısı yaygındır, yetersiz planlama tüm kitlesel afetlerin her zaman bir parçasıdır). Bu faktörler ve güvenlik kaygıları, sağlık hizmetlerini daha da olumsuz etkileyen ve afete bağlı olarak farklılık gösteren tükenmişliğin temelini oluşturur (örneğin, savaşlar sırasında pompalı tüfek yaralanmaları veya bombalama yaralanmaları, depremler sırasında yıkılan binaların altında ezilme veya pandemi sırasında enfekte olma).

 

Afetler sırasında böbrek sorunları birden fazla komorbidite ile ilişkilidir ve tedavi büyük ölçüde operasyonel veya fonksiyonel altyapıya bağlıdır. Şimdiye kadar, depremlerden sonra ezilmeye bağlı ABH ve kasırgalar sonrası kronik diyaliz hizmeti sunumu sorunları en sık rapor edildi. COVID-19 başlangıçta bir pulmoner problem gibi görünse de, kısa süre sonra kardiyovasküler, merkezi sinir sistemi ve böbrek problemleri ortaya çıktı. Gerçekten de KBH, şiddetli COVID-19 için en yaygın komorbid risk faktörü olarak ortaya çıkmıştır.

Bir pandemi sırasında, sağlık personeli birkaç rolü peşpeşe veya aynı anda idare ediyor olabilir ve bu da onları ek risklere maruz bırakabilir. Afetler sırasında nefroloji personeli arasında tükenmişlik riski daha da yüksektir. Bu aynı zamanda COVID-19'da da kendi güvenliğine yönelik tehditlerin örtüşen etkisi, artan iş yükü, KKE gereksinimleri, tıbbi malzeme eksikliği, çalışma programlarındaki ani değişiklikler, aile bireylerinin sağlığı ve güvenliği ile ilgili endişeler, devam eden günlük aile sorumlulukları nedeniyle meydana gelmektedir.

Kitlesel Afetler Sonrası Tükenmişlik

Kitlesel afetler, aşırı sayıda afetzede ile karakterize edilir; Hint Okyanusu tsunami, Pakistan-Keşmir ve Haiti depremlerinden sonra sırasıyla 225.000, 173.000 ve 500.000 can kaybı olmuştur. Bu afetlerde, sağlık tesislerinin tahrip olması, tıbbi malzeme ve personel yetersizliği nedeniyle sağlık hizmeti desteği yetersiz kalmıştır. Nihayetinde bunların tümü insanları tükenmişliğe yatkın hale getirebilir (Şekil 1, Tablo). COVID-19 pandemisi sırasında yapısal bir hasar olmadı, ancak sağlık personeli benzer tükenmişlik ve depresyon sorunları yaşadı. Başlıca nedenler, kişisel sağlık sorunları (korku ya da fiili), gelecek için endişe, aşırı hasta sayısı nedeniyle uygun sağlık hizmetlerinin sağlanamaması, tanı araçlarının yetersizliği, malzeme eksikliği ve enfeksiyon veya psikolojik sorunlar nedeniyle personelin işten çıkarılmasıydı.

Tablo. Sağlık personelini tükenmişliğe yatkın hale getirebilecek kitlesel afetlerden sonra sağlık hizmeti sağlamadaki sorunlar.

İşyükü	Altyapı	Duygusal	Organizasyonel
-Çok sayıda afetzede -Personel sıkıntısı -Ezici iş yükü -Afetzedelerin olumsuz sonuçları	-Hasarlı sağlık tesisleri -Tıbbi malzeme eksikliği -Ulaşımla ilgili sorunlar -İletişim sorunları	-Kendi güvenliği ile ilgili endişeler -Akrabaların sağlığı ile ilgili endişeler -Akraba kaybı -Mal kaybı -Özsaygı kaybı -Yetersiz hissetme	-Kaos ve panik -Yetersiz hazırlık -Optimal olmayan koşullarda çalışma -Deneyimsizlik -Talimat eksikliği

 

Afet Sırasında Tükenmişlik Riski Altındaki Nefroloji Personeli

Afetlerden sonra nefroloji personeli çok sayıda afetzede ile karşı karşıyadır. Depremlerden sonra, tüm yaralıların % 2-3'ü, uygun şekilde tedavi edilmezse potansiyel olarak ölümcül bir durum olan ezilme sendromundan muzdariptir. COVID-19'dan sonra, hastanede yatan hastaların % 30'undan fazlasında ABH gelişti ve bunların % 25-30'unda diyaliz uygulandı. Rutin hizmete devam etme zorunluluğu ile artan talep ve diyaliz malzeme eksikliği ek strese neden olabilir (Şekil 2). Afetler sırasında çeşitli görevler üstlenen nefroloji personeli, afete göre farklılık gösteren mekanizmalarla tükenmeye yatkındır.

Şekil 2.Afetler ve hemodiyaliz uygulaması arasındaki karmaşık etkileşim. (1) Afetlerden sonra yeni ABH olguları nedeniyle diyaliz talebi artmaktadır. (2) Çeşitli nedenlerden dolayı, diyaliz kaynağı sıkıntısı vardır. Böylece diyaliz seanslarının sayısı azalır ve hatta günlük rutin talep karşılanamayabilir, bu da artan hemodiyaliz ihtiyacını daha da arttırır. (3) Sağlık personelinin tükenmişliği personel eksikliğine katkıda bulunur ve bu faktör tükenmişlik riskini artıran tetikleyicilerdir. (4) Tükenmiş personel verimli çalışmayabilir ve yetersiz diyaliz sağlanmasına neden olabilir. (5) Diyaliz kısıtlılığı, eksikliğin derecesini artırırken, yetersiz hizmet desteği hemodiyaliz ihtiyacının artmasına katkıda bulunur. Afet koşulları, bu bileşenlerin her biri için ana itici güçtür.

Afet Yardım Koordinatörleri; Afetlerden önce eylem planları oluşturmak ve afet koşullarında müdahaleleri yönetmek, aşırı sorumluluk duygusu ve bazen de yetersizlikle ilişkilidir. Uygun personelin uygun pozisyonlara atanması, tıbbi cihazların sağlanması ve suboptimal koşullarda her an personelin güvenliğinin sağlanması nefroloji koordinatörlerini tükenmişliğe yatkın hale getirir.

Cephedeki Nefrologlar; Nefrologlar, zorlu ve iç karartıcı çalışma koşullarında gündelik koşullar altında tükenmişlik eğilimi gösterirler. COVID-19 patlamasından önce ABD'li 347 nefroloji çalışanının katıldığı bir ankette, yaklaşık üçte biri tükenmişlik ve depresif semptomlar yaşadığını bildirdi. Kadın doktorlar ve kötü iş-yaşam dengesi veya rahatsız edici bir çalışma ortamı yaşayanlar özellikle yüksek risk altındaydı. Risk, zorlu koşullar nedeniyle ön sıradaki doktorlarda en yüksektir. Hastalığa yakalanma tehdidi, arz veya kapasite yetersizliği nedeniyle pandemi sırasında daha da belirgindir.

Hemşireler ve Diyaliz Personelleri; Hemodiyaliz hemşirelerinin günlük pratikte bile yüksek tükenmişlik riski vardır. Bu risk, pandemiler sırasında enfekte olan hastalarla yakın temas halinde çalışmak, onları diyalize bağlamak ve sonra ayırmak veya parenteral tedaviler sırasında artar. Bu durum kitlesel afetlerden sonra ağır ve stresli çalışma koşullarında daha da belirginleşir. Hemodiyaliz hemşireleri farklı hastalarda intradiyalitik komplikasyonlarla uğraşırken, KKE'nin sık sık değiştirilmesi duygusal ve fiziksel olarak zorlayıcı olabilir. Ayrıca, KKE eksikliği fazladan yük oluşturur.

Birçok böbrek sağlığı ile uğraşan personel, yüksek fiziksel veya psikolojik işlev bozukluğu riski nedeniyle etkinliğini yitirdiğinden, aktif kalanlarda iş yükü artar ve yeni tükenmişlik olgularına katkıda bulunur. Sorun, nefrolojik olmayan COVID-19'u olan hastalara destek sağlama ihtiyacıyla birleşiyor. Pandemi sırasında bazı bölgelerdeki büyük hastanelerde yatan hastaların % 90'ı COVID-19 hastasıydı ve nefrologların % 70-80'i genel COVID-19 bakım hizmetinde çalıştırıldı.

Afetler Sonrası Tükenmişliğin Önlenmesi

a-Afet Öncesi Organizasyon Önlemleri

Kapsayıcı Bir Plan Geliştirme; Çoğu sağlık personeli, adanmışlık duygusu ve özverili olmaları nedeniyle kitlesel felaketlerden hemen sonra çalışmaya başlamak ister. Bununla birlikte, birçok kişinin bu anlık tam katılımı, neredeyse aynı anda tükenmişlik yaşama riski taşır ve daha sonraki aşamada personel sıkıntısı yaratır. Bu nedenle, etkili afet öncesi personel planlaması ve personelin afet sonrası ataması, iş yüklerini kontrol etmek için bir zorunluluktur. Ayrıca, COVID-19 pandemisi sırasında Dünya Sağlık Örgütü tarafından da tavsiye edildiği şekilde, çalışanları daha yüksek stresli işlerden daha düşük stresli işlere veya tam tersi rotasyonlar halinde çalıştırmak tükenmişliği önlemeye yardımcı olabilir. Bununla birlikte, enfeksiyonların sağlık personeli tarafından bulaşmasını önlemek için, rotasyonlar COVID pozitif ve negatif bölgelerde ayrı ayrı organize edilmelidir. Eksik veya verimsiz meslektaşları telafi etmek için personelin kesintisiz faaliyetlerinden mümkün olduğunca kaçınılmalıdır. Personeli tükenme açısından değerlendirmek ve ne zaman ara vermeleri gerektiğine karar vermek, tüm personeli sürekli bir mücadele için hazırlamak ve uygun bir yedekleme programı oluşturmak üzere bir amir görevlendirilmelidir.

Sağlık Hizmeti Altyapısının Optimize Edilmesi; Tıbbi sorunlar, afetzedelerin büyük çoğunluğunda karmaşıktır, işlevsel, iyi gelişmiş genel ve özel sağlık hizmetleri altyapısı gerektirir (ör. diyaliz üniteleri, yoğun bakım üniteleri, mikrobiyoloji ve özellikle salgınlarda, moleküler tanı laboratuvarları). Yetersiz bir profesyonel ortam, tükenmişliği tetikleyen düşük performans ve azalmış memnuniyet ile ilişkilidir. Öngörülebilir afetler için, sağlık politika yapıcıları tarafından önlemler alınabilmesine rağmen, öngörülemeyen felaketler için bunlar imkansız olabilir. Sorunsuz dönemlerde yeterli kritik rezerv oluşturulmalıdır. Afet riski olan bölgelerdeki nefroloji ve diğer birimler, ani hasta akınlarıyla baş edebilmek için kendi afet senaryolarını geliştirmelidir.

b-Organizasyonel Önlemler

Sağlık Personelinin İş Yükünü Azaltmak; Bu, yalnızca verimli bir şekilde çalışan personelin artırılmasıyla mümkün olabilir (ör. personeli daha az etkilenen alanlardan daha şiddetli etkilenen alanlara taşımak gibi). Teletıp, ön saflardaki sağlık personelinin iş yükünü de azaltabilir. Zorunlu durumlarda yetersiz diyaliz ve hiperkalemiye dikkat ederek haftada üç yerine iki seans hemodiyaliz uygulanabilir. COVID-19'a özel, haftada iki kez yapılan hemodiyaliz, enfekte hastalara daha az maruz kalmaya neden olurken, aynı zamanda diyaliz personelinin çalışmasını ve KKE ihtiyacını da azaltır.

Güvenlikle İlgili Kaygıların Azaltılması; Verimli çalışmayı sağlamak için sağlık personeli güvenli koşullarda çalışabilmelidir. Afetlere göre alınacak önlemler açıkça farklılık göstermektedir. Bu nedenle depreme dayanıklı binalarda çalışmak, savaş alanından uzak durmak ve kıyı bölgelerinden biraz uzakta çalışmak sırasıyla deprem, savaş ve tsunamilerden sonra gereklidir. Salgın hastalıklar ve salgınlar göz önünde bulundurulduğunda KKE (maskeler, önlükler, eldivenler, koruyucu giysiler) önceden stoklanmalıdır. Bu tür materyallerin yetersizliği COVID-19 pandemisi sırasında büyük bir dezavantaj oluşturur.

Tıbbi Sarf Malzemesi ve İlaç Stokunun Tutulması; Afetlerde yüksek miktarlarda kullanılan sarf malzemeleri, kesintisiz sağlık hizmeti için düzenli olarak sağlanmalıdır. Laboratuvar kimyasalları, test kitleri, antiviraller, antibiyotikler, immüno-modülatör ilaçlar, diyaliz makineleri ve sarf malzemeleri temininde yaşanan sorunlar, COVID-19 pandemisinin özellikle erken dönemlerinde etkili bir sağlık hizmeti sunumunu engellemiştir.

Malpraktis Korkusunu Azaltma; Afet koşullarında, doktorlara aşina olunmayan görevler verilebilir, örneğin jinekologlar, ortopedistler veya oftalmologlar acil servis doktorları haline gelerek stresi ve tükenmişlik riskini artırır. Hataları önlemenin ve baskıyı azaltmanın en etkili yolu, deneyime dayalı olarak tıbbi ve lojistik sorunların yönetimi için açık, pragmatik kılavuzlar ve öneriler hazırlamak, ilgili uzmanların tıbbi tavsiyeleriyle çevrimiçi platformlar geliştirmektir. Yasal çerçeve, gerekçesiz malpraktis iddialarından kaçınmak için uyarlanabilir.

Başarıları Motive Etmek ve Takdir Etmek; Sağlık çalışanları için, hastaların iyileşmesi öz saygı ve memnuniyet duyguları ile ilişkilendirilmelidir. Personelin finansal, kurumsal ve kamuoyundaki başarılarını ödüllendirmek, performanslarını artıracaktır.

Profesyonel Destek Sağlamak; Tükenmişlik düzeyi verimliliği etkiliyorsa veya hastalara zarar verme riski oluşturuyorsa, COVID-19 pandemisi sırasında psikiyatri klinikleri tarafından “psikolojik müdahale ekipleri” veya “tükenmişlik klinikleri” oluşturulmalıdır.

Dışarıdan Yardım İstemek; Tıbbi sorunlarla yerel olarak baş etmek imkansız olabilir ve dışarıdan yardım ihtiyacı duyulabilir. Ermenistan, Marmara, Keşmir ve Haiti depremleri gibi birçok felaketden sonra, malzeme ve personel desteği hayat kurtaran diyaliz hizmetlerinin sunulmasında etkili oldu. Benzer şekilde, COVID-19 pandemisi sırasında bazı ülkeler arasında malzeme ve personel desteği sağlandı. Ancak, birçok ülke pandemi sırasında sınırlarını kapattı ve yerel ölçekte COVID-19 ile mücadele etti.

Mevcut Hizmet Paradigmalarını Değiştirme; COVID-19, genel politika olarak merkez hemodiyalizinin zayıf yönlerini ortaya çıkardı. COVID-19 pandemisi sırasında evde diyaliz yöntemleri (periton diyalizi ve ev hemodiyalizi) mevcut hastane merkezli terapötik modellerden çok daha az etkilendi. Akut periton diyalizi, kaynakları kısıtlı koşullarda hem tıbbi hem de lojistik avantajlar sunabilir, ancak sakıncaları da vardır. Avantajlar vasküler erişime gerek olmaması, daha düşük dengesizlik sendromu riski, daha basit teknikler, daha az hemodinamik instabilite ve su-elektriğe gerek olmaması iken, düşük molekül klirensi ve afetlerde sık görülen sert-kaotik koşullarda yüksek bakteriyel peritonit riski gibi dezavantajları barındırmaktadır.

Tüm Personel İçin Doğru Bilgilere Dikkat Etmek; Ekiplerle aşırı raporlama olmaksızın zamanında, doğru ve net iletişimin yanı sıra belirli periyotlarda kısa güncelleme oturumları organize etmek ekip ruhunu önemli ölçüde etkiler. Sanal toplantıların kullanılması herkes için erişimi kolaylaştırabilir.

Sağlıklı Bir Çalışma Ortamını Teşvik Etmek;İyi bir ekip ruhu yaratmak, daha kısa iş vardiyaları oluşturmak, özel ve profesyonel yaşam arasındaki dengeyi sağlamak, rahatlama ve dinlenme molaları oluşturmak gibi çeşitli stratejiler tükenmişliği önleyebilir.

c-Kişisel (Bireysel) Önlemler

Afetlerde bu önlemlerin yalnızca bir kısmı pratik olacaktır, ancak yine de tüm seçenekler değerlendirilmelidir. Bunlar; stres ve sorunlu durumlarla başa çıkma eğitimi, duygusal stresi en aza indirme ve fiziksel sağlığın korunması için alınması gereken önlemler olarak sıralanabilir.

Sonuç olarak; Kitlesel afetler, artan böbrek sağlığı hizmeti talebiyle karakterize edilirken, tıbbi ve lojistik dezavantajlar yeterli yanıtı sınırlar. Şimdiye kadar, büyük ölçekli altyapı sorunları, ağırlıklı olarak depremlerin neden olduğu ABH ve kasırgaların diyaliz hastalarını olumsuz etkilemesinden ortaya çıkmıştır. COVID-19 ile ilgili deneyimlerimiz, diyaliz, ventilatör ve ECMO gibi hayat kurtaran tıbbi hizmetlerin yeterli şekilde sağlanmasının, ön saflardaki personeli etkileyen ana sorun olduğuydu. Bu pandemi, sağlık hizmeti sunmanın bir başka büyük dezavantajı olarak tükenmişliğin rolünü de vurguladı. Böbrek sağlığı ile uğraşan personeli, ağır iş yükü, personel ve malzeme sıkıntısı, algılanan etkinlik kaybı ve kişisel güvenlik endişeleri nedeniyle sık sık tükenmişlik yaşar. Tükenmişliği önlemek, kişisel sağlık sorunları, malpraktis, insan gücü eksikliği, ekip verimsizliği ve genel olarak yetersiz sağlık hizmeti sunumunu önlemek için hayati önem taşır. COVID-19 pandemisi sırasında öğrenilen dersler, kitlesel afetler sırasında tükenmişliğin nedenlerini-öngörücülerini araştırmak ve mümkün olduğunca çok hayat kurtarmak için gelecekteki afetlerde bu sorunu nasıl önleyeceğinizi araştırmak için yardımcı olacaktır.

Hazırlayan: Doç Dr. Zeki Aydın, 14.01.2021

(Sever MS, Ortiz A, Maggiore U, Bac-García E, Vanholder R. Mass Disasters and Burnout in Nephrology Personnel: From Earthquakes and Hurricanes to COVID-19 Pandemic. Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Jan 7:CJN.08400520. doi: 10.2215/CJN.08400520)

 

 

 

DAPA-CKD çalışması, 4304 kronik böbrek hastalığı (KBH) tanılı (eGFR: 25-75 ml/dk ve idrar albümin-kreatinin oranı 200 ila 5000 mg/g), Tip 2 DM tanısı olan (%68) veya olmayan (%32) hastanın dahil edildiği ve maksimum tolere edilebilir dozda renin anjiyotensin aldosteron sistem (RAAS) blokajı dahil, standart tedavi alan hastalarda dapagliflozin tedavisinin; renal ve kardiyovasküler (KV) olay riskini plaseboya kıyasla azaltıp azaltmadığının değerlendirilmesine yönelik gerçekleştirilmiştir.

Çalışmaya dahil edilen hastalar, dapagliflozin (günde bir kez 10 mg) veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Primer sonlanım noktası, eGFR'de en az %50'lik kalıcı bir düşüş, son dönem böbrek hastalığı (SDBH), renal veya KV nedenli ölümün birleşimidir. Hastaların KBH etyolojisi; diyabetik nefropati dışında IgA nefropatisi (%6.3), fokal segmental glomerüloskleroz (%2.7), membranöz nefropati (%1.0), minimal değişiklik hastalığı (%0.3) gibi diğer renal sebeplerdir.

 2.4 yıllık medyan süre boyunca, dapagliflozin grubundaki 2152 hastanın 197'sinde (%9.2) ve plasebo grubundaki 2152 hastanın 312'sinde (%14.5) primer sonuç olayı meydana gelmiştir (Tehlike oranı [HR], 0.61; %95 güven aralığı [CI], 0.51 ila 0.72; P <0.001). eGFR'de en az %50'lik kalıcı bir düşüş, SDBH veya renal nedenli ölümün birleşimi için HR 0.56'dır (%95 CI, 0.45 ila 0.68; P <0.001) ve KV nedenli ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış için HR 0.71'dir (%95 CI, 0.55 ila 0.92; P=0.009). Dapagliflozin grubunda 101 hastada (%4.7) ve plasebo grubunda 146 hastada (%6.8) ölüm meydana gelmiştir (HR, 0.69; %95 CI, 0.53 ila 0.88; P=0.004). Dapagliflozin’in etkileri, tip 2 diyabetli olan ve olmayan hastalarda benzerlik göstermiş ve güvenlilik profili doğrulanmıştır.

 Özetle, primer sonlanım noktası olan eGFR’de kalıcı ≥%50 azalma, SDBH, renal veya KV ölüm birleşik analizinde dapagliflozin plaseboya kıyasla % 39 oranında risk azalması sağlamıştır.  Primer sonlanım noktasındaki renal sebepler analiz edildiğinde; dapagliflozin kolunda %44 oranında risk azalması sağlanmıştır. Tüm nedenlere bağlı ölümde % 31 oranında risk azalması sağladığı gözlemlenmiştir. Alt grup analizinde, 270 IgA nefropatisi hastasının primer sonlanım noktası analiz edilmiş ve dapagliflozin plasebo ile kıyaslandığında HR 0.29 (%95 CI, 0.12-0.73) bulunmuştur. Güvenilirlik açısından, genel güvenilirlik ve tolerabilite profili ile de uyumlu bulunmuştur.

 

Tablo 1. Katılımcıların Başlangıçtaki Demografik ve Klinik Özellikleri.*
Özellik	Dapagliflozin (N=2152)	Plasebo (N=2152)
Yaş – yıl	61.8 ± 12.1	61.9 ± 12.1
Kadın cinsiyet — sayı (%)	709 (32.9)	716 (33.3)
Irk — sayı (%)†
Beyaz	1124 (52.2)	1166 (54.2)
Siyahi	104 (4.8)	87 (4.0)
Asyalı	749 (34.8)	718 (33.4)
Diğer	175 (8.1)	181 (8.4)
Ağırlık — kg	81.5 ± 20.1	82.0 ± 20.9
Vücut kütle indeksi‡	29.4 ± 6.0	29.6 ± 6.3
Sigara kullanmakta olanlar — sayı (%)	283 (13.2)	301 (14.0)
Kan basıncı — mmHg
Sistolik	136.7 ± 17.5	137.4 ± 17.3
Diyastolik	77.5 ± 10.7	77.5 ± 10.3
Tahmini GFR
Ortalama — mL/dak/1.73 m2	43.2 ± 12.3	43.0 ± 12.4
Dağılım — sayı (%)
≥60 mL/dak/1.73 m2	234 (10.9)	220 (10.2)
45 ila <60 mL/dak/1.73 m2	646 (30.0)	682 (31.7)
30 ila <45 mL/dak/1.73 m2	979 (45.5)	919 (42.7)
<30 mL/dak/1.73 m2	293 (13.6)	331 (15.4)
Hemoglobin - g/litre	128.6 ± 18.1	127.9 ± 18.0
Serum potasyum — mEq/litre	4.6 ± 0.5	4.6 ± 0.6
İdrar albümin-kreatinin oranı§
Medyan (çeyrekler arası aralık)	965 (472–1903)	934 (482-1868)
>1000 — sayı (%)	1048 (48.7)	1031 (47.9)
Tip 2 diyabet — sayı (%)	1455 (67.6)	1451 (67.4)
Kardiyovasküler hastalık — sayı (%)¶	813 (37.8)	797 (37.0)
Kalp yetersizliği — sayı (%)	235 (10.9)	233 (10.8)
Önceden alınan ilaçlar — sayı (%)
ACE inhibitörü	673 (31.3)	681 (31.6)
ARB	1444 (67.1)	1426 (66.3)
Diüretik	928 (43.1)	954 (44.3)
Statin	1395 (64.8)	1399 (65.0)

• Artı–eksi değerler ortalama ± SS şeklindedir. Yuvarlama nedeniyle yüzdelerin toplamı 100 olmayabilir. ACE, anjiyotensin dönüştürücü enzim, ARB anjiyotensin reseptör blokörü ve GFR glomerüler filtrasyon hızını ifade eder.
• Irk, araştırmacılar tarafından bildirilmiştir; "diğer" ifadesi, Yerli Hawaili veya diğer Pasifik Adalı, Amerikan Yerlisi veya Alaska Yerlisi ve diğerlerini içerir.

‡ Vücut kütle indeksi kilogram olarak ölçülen ağırlığın metre cinsinden boyun karesine bölünmesi ile elde edilir.

• Albümin-kreatinin oranı, miligram olarak ölçülen albümin ve gram cinsinden ölçülen kreatinin ile hesaplanmıştır.

¶ Kardiyovasküler hastalık; periferik arter hastalığı, anjina pektoris, miyokard enfarktüsü, perkütan koroner girişim, koroner arter baypas greftleme, kalp yetersizliği, valvüler hastalık, abdominal aort anevrizması, atriyal fibrilasyon, atriyal çarpıntı, iskemik inme, geçici iskemik atak, hemorajik inme, karotis arter stenozu, kalp pili yerleştirilmesi, vasküler stent, koroner arter stenozu, ventriküler aritmi, implante edilebilir kardiyoverter defibrilatör, koroner olmayan revaskülarizasyon veya cerrahi ampütasyon öyküsü olarak tanımlanır.

 

Tablo 2. Primer ve Sekonder Sonuçlar ile  Özel Öneme Sahip Advers Olaylar.
Sonuç	Dapagliflozin   sayı/toplam sayı (%)	Plasebo   sayı/toplam sayı (%)	Tehlike Oranı   (HR) (%95 CI)	P Değeri
Primer sonuç
Primer birleşik sonuç	197/2152 (9.2)	312/2152 (14.5)	0.61 (0.51–0.72)	<0.001
Tahmini GFR'de en az %50'lik düşüş	112/2152 (5.2)	201/2152 (9.3)	0.53 (0.42–0.67)	NA
Son dönem böbrek hastalığı	109/2152 (5.1)	161/2152 (7.5)	0.64 (0.50–0.82)	NA
Tahmini GFR <15 mL/dak/1.73 m2	84/2152 (3.9)	120/2152 (5.6)	0.67 (0.51–0.88)	NA
Uzun dönem diyaliz†	68/2152 (3.2)	99/2152 (4.6)	0.66 (0.48–0.90)	NA
Böbrek nakli†	3/2152 (0.1)	8/2152 (0.4)	—	NA
Renal nedenlerle ölüm	2/2152 (<0.1)	6/2152 (0.3)	—	NA
Kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm	65/2152 (3.0)	80/2152 (3.7)	0.81 (0.58–1.12)	NA
Sekonder sonuçlar
Tahmini GFR'de en az %50'lik düşüş, son dönem böbrek hastalığı veya böbrekle ilgili nedenlerle ölümün birleşimi	142/2152 (6.6)	243/2152 (11.3)	0.56 (0.45–0.68)	<0.001
Kardiyovasküler nedenlerle ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışın birleşimi	100/2152 (4.6)	138/2152 (6.4)	0.71 (0.55–0.92)	0.009
Tüm nedenlere bağlı ölüm	101/2152 (4.7)	146/2152 (6.8)	0.69 (0.53–0.88)	0.004
Güvenilirlik sonuçları‡
Advers olay nedeniyle rejimin bırakılması	118/2149 (5.5)	123/2149 (5.7)	—	0.79
Herhangi bir ciddi advers olay	633/2149 (29.5)	729/2149 (33.9)	—	0.002
Özel öneme sahip advers olaylar
Amputasyon§	35/2149 (1.6)	39/2149 (1.8)	—	0.73
Herhangi bir kesin veya olası diyabetik ketoasidoz	0/2149	2/2149 (<0.1)	—	0.50
Kırık¶	85/2149 (4.0)	69/2149 (3.2)	—	0.22
Böbrekle ilgili advers olay¶	155/2149 (7.2)	188/2149 (8.7)	—	0.07
Majör hipoglisemi‖	14/2149 (0.7)	28/2149 (1.3)	—	0.04
Hacim deplesyonu¶	127/2149 (5.9)	90/2149 (4.2) —	—	0.01

   NA, uygulanamaz anlamına gelmektedir, çünkü etkililik sonuçları için P değerleri, yalnızca hiyerarşik test stratejilerine dahil edilen sonuçlar için bildirilmektedir.

• Uzun dönem diyaliz veya böbrek naklinin birleşimi için, dapagliflozin grubunda 69 sonuç olayı ve plasebo grubunda 100 sonuç olayı meydana gelmiştir (CI, 0.66; %95 CI, 0.49 ila 0.90).
• Güvenlilik analizlerine, randomizasyona uğrayan ve en az bir doz dapagliflozin ya da plasebo almış katılımcılar dahil edilmiştir.
• Travmaya bağlı ampütasyon hariç, cerrahi amputasyon veya spontan veya cerrahi olmayan amputasyon olguları gösterilmektedir.

¶ Bu sonuçlar, önceden belirlenmiş bir tercih edilen terimler listesine dayanmaktadır.

‖ Aşağıdaki kriterler araştırmacı tarafından doğrulanmıştır: Bilinç veya davranışta ciddi bozulma semptomları, dışarıdan yardım ihtiyacı, hipoglisemiyi tedavi etmek için girişim ve girişimden sonra akut semptomlarda hızlı iyileşme.

Şekil 1. Primer ve Sekonder Sonuçlar.

Primer sonuç, tahmini glomerüler filtrasyon hızında (GFR) en az %50'lik kalıcı bir düşüş, son dönem böbrek hastalığı veya böbrekle ilgili veya kardiyovasküler nedenlerle ölümün birleşimidir (Panel A). Tahmini GFR'de en az %50'lik kalıcı bir düşüş, son dönem böbrek hastalığı veya böbrekle ilgili nedenlerle ölümün birleşimi (Panel B), kardiyovasküler nedenlerle ölüm veya kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışın birleşimi (Panel C) ve tüm nedenlere bağlı ölüm (Panel D) primer sonuç ve sekonder sonuçları, Kaplan-Meier yöntemi kullanılarak tahmin edilmiştir. Tehlike oranları, güven aralıkları ve P değerleri, Cox orantısal tehlike regresyon modelleri kullanılarak tahmin edilmiş, randomizasyon faktörlerine (diyabet tanısı ve idrar albümin-kreatinin oranı) göre gruplanmış ve başlangıç tahmini GFR için ayarlanmıştır. Bu analizlere, randomizasyona uğrayan ve en az bir doz dapagliflozin ya da plasebo almış katılımcılar dahil edilmiştir. Grafikler 32. ayda kesilmiştir (hastaların %15’inden azının risk altında kaldığı nokta). Ekler, aynı verileri genişletilmiş Y ekseninde göstermektedir.

Hazırlayan:Prof. Dr Sena ULU, 14.01.2021

(Heerspink HJL, Stefánsson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, Sjöström CD, Toto RD, Langkilde AM, Wheeler DC; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020 Oct 8;383(15):1436-1446. doi: 10.1056/NEJMoa2024816. )

 

Avrupa Nefroloji Derneği, Mart 2020’de ERACODA (European Renal Association Covid-19 Database) çalışma grubunu renal replasman tedavisi alan hastalarda Covid-19 sürecini değerlendirmek için kurdu. Çalışma grubu tüm Avrupa ülkelerinde diyaliz ve transplantasyon hastalarında pandeminin etkilerini araştırıyor, eğitim toplantıları düzenliyor, veri altyapısı oluşturuyor. Düzenledikleri dördüncü çevrimiçi eğitim seminer, yuvarlak masa toplantısı şeklindeydi. Avrupa’da alanında altı uzman ve bir sivil toplum kuruluşu başkanının katıldığı bu toplantıda Covid-19 aşılamasının transplantasyon ve diyaliz hastalarında etkinliği ve  güvenilirliği tartışıldı.  Bu toplantıyı sizin için özetledik.

 

Böbrek hastalarında Covid-19 aşılaması hakkında bilmek istediğiniz her şey

 

Ron Ganseevort (R.G):

Şimdiye kadar yapılan çalışmalar ve biriken veriler gösterdi ki; Covid-19 diyaliz ve nakil hastalarında kötü seyrediyor. ERACODA’nın 768 diyaliz, 305 nakil hastasında yaptığı son çalışmada yoğun bakıma giriş oranları nakil hastalarında %21, diyaliz hastalarında %12; ilk 28 günde mortalite nakil hastalarında %21, diyaliz hastalarında %25 bulundu (Hilbrands L, et al. NTD 2020). Yaş ve komorbidite dikkate alındığında, nakil hastalarının daha kötü durumda olduğu söylenebilir. İngiltere’den yapılan OpenSAFELY çalışmasında da 17 milyon hasta verisi değerlendirilmiş, 10926 Covid-19 ilişkili ölüm analiz edilmişti. Bilinen tüm risk faktörlerine karşı (morbid obezite, hipertansiyon, kötü kontrollü diyabet, koroner arter hastalığı gibi.) diyaliz > nakil >kronik böbrek hastalığı (KBH); GFR <30ml/dk> KBH; GFR 30-60ml/dk yüksek riskli bulundu. Diyaliz ve nakil hastalarında artmış bu risk yaklaşık 4 kat idi (Williamson EJ, et al. Nature 2020).

Aşı oluşturma yollarına bakacak olursak;

1-DNA-aşıları

2-RNA (+LNPs)-aşıları: Pfizer / Moderna / CureVac

3-Protein-içerikli (spike protein gibi.)

4-Viral-vector (non-replicating): Oxford

5-Viral-vector (replicating)

6-Virüs inaktive: China-Biotec

7-Virüs zayıflatılmış

Aşıların diyaliz ve nakil hastalarında kullanımı ile ilgili veriler henüz çok kısıtlı. Aşıların güvenilirliği yanında etkinlikleri bizim hasta gruplarında belli değil. Diğer aşılarda olduğu gibi Covid-19 aşısı için de etkinlik düşük mü olacak? Doz değişikliği yapmak gerekecek mi? Ek doz gerekecek mi? İnjeksiyon tipi farklı mı olmalı? Beraberinde immünostimulan ajanlar kullanalım mı? Cevaplanması gereken çok soru var.

Aşı çeşitleri ve çalışma alanları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

 

Firma	Tipi	Sayı, yaş	Ülke	KBH E4/5	Diyaliz	Böbrek nakli
Oxford AZ	Non-replike	6000, 18-60	Peru	Yok	Yok	Yok
Oxford AZ	Non-replike	40051, >18	ABD+Peru	Yok	Yok	Yok
Pfizer	RNA	43998, >12	Tüm dünya	Evet	Evet	Yok
Novavax	Protein içerikli	9000, >18	UK	Yok	Yok	Yok
Beijing İnstitute	İnaktive	13000, 18-59	Türkiye	Yok	Yok	Yok
ChinaBiotec	İnaktive	45000, >18	Ortadoğu	Yok	Yok	Yok
Gamaleya	Non-replike	40000, >18	Rusya	?	?	Yok
Oxford AZ	Non-replike	12390, >12	İngiltere	Yok	Yok	Yok
Oxford AZ	Non-replike	5000, >18	Brezilya	Yok	Yok	Yok
CanSino	Non-replike	40000, >18	Pakistan	Yok	Yok	Yok
ChinaBiotec	İnaktive	3000, 18-85	Arjantin	Yok	Yok	Yok

 

Luuk Hilbrands (L.H): Peki görüşlerinizi merak ediyorum. Bizim hasta grubumuzda etkinlik mi, güvenlik mi? Bizi ne tür sorunlar bekliyor?

 

Pier Gorgio Messa (P.M): Covid-19 aşısı ile ilgili her şey hala umut aşamasında. Aşı çalışmaları diyaliz, KBH ya da nakil hastalarını içermiyor. Bilmediğimiz çok şey var. Ama kesin olan şey aşıya ihtiyacımız olduğu. Diyaliz hastaları genel popülasyona göre farklı. Diğer aşılarda olan doz artırma ya da ek doz ihtiyacı Covid-19 aşısı için de bekleniyor. Tam olarak net olmasa da %60-%70 etkinlik bekliyorum.

 

Marta Crespo (M.Cr): Nakil hastalarında da benzer sorunlar var, bilmiyoruz. Ancak nakil hastalarında klinik etkinlik ve immünolojik etkinlik ayırt edilmeli. Antikor takibi bu noktada işe yaramayabilir.

 

Marjolein van Egmond (M.E): İmmunolojik açıdan değerlendirecek olursak, immünsupresyon durumu ya da immünsupresif ilaç kullanımı aşı etkinliğini azaltan bir durum. Yeterli T-hücre ve antikor yanıtı sağlanamıyor. Konuşmak için çok erken, yeterli veri yok ama evet bu grupta aşı dozunu artırmak ya da ek doz yapmak gerekecek.

 

L.H: İmmünsüpresif ilaçlardan kastınız nedir? Tüm ilaçlar mı?

 

M.E: Hepsi için söyleyemem ama özellikle Rituximab alan hastalarda uzun dönemde etkinlik problemi olacaktır. Bu grupta çok rahat olmamak gerekli.

 

Marco Cavaleri (M.Ca): Covid-19 aslında bu grup virüslerin dördüncüsü. MERS ve SARS’da çalışmalar 7-8 yıldır devam ediyor. Buna rağmen aşılama başarılı olmadı. RNA aşıları çok yeni, daha altı aylık bir geçmişi var. %95 koruyucu ama ne kadar süre etkin, bilmiyoruz. İmmün yanıtı nasıl ölçeceğiz net değil. Hepatit B aşısı gibi değil, antikor bakılmasının yeterli olmadığını düşünüyorum. Aşının spesifik ya da spesifik olmayan immün yanıtı bilinmiyor. TNF-α mı artıyor? IL-12 mi artıyor? Bilmiyoruz. Advers etki pek beklemiyorum. Yani mevcut aşı çalışmalarına göre değerlendirecek olursak. Özellikle glomerülonefritlerde bir sorun olacağını düşünmüyorum. Cross-reaksiyon verisi yok, ama immünsupresifler bu grupta nasıl ayarlanmalı bilmiyorum.

 

Fiona Loud (F.L): Çok soru işareti olduğunun farkındayım ama bizim hastalarımızın da aşıya ulaşır ulaşmaz olmaları fikrindeyim.

 

L.H: Güvenlik sorunu hakkında ne dersiniz? Marta, nakilde rejeksiyonu tetikler mi?

 

M.Cr: Nakil hastalarında güvenlik sorunu olacağını, graft kaybı riski olduğunu düşünmüyorum. Covid-19 geçiren hastalarımızda rejeksiyon sorunu hiç yaşamadık. Aşılama sonrası alevlenme olabilir ama rejeksiyon beklemiyorum. Ciddi Covid-19 geçirenlerde bile görmedik.

 

M.Ca: Aşıda olan şey spike proteinin kasa girdikten sonra lokal lenf sistemini tetiklemesi. Tüm vücuda yayılmıyor. Gidip böbrekte direk sorun oluşturmayacaktır.

 

L.H: Beklenen şey beklenmedik çıkabilir. Astra Zenica aşının kültür ortamında embriyonik hücrelerde HLA moleküllerini kullandığını düşünürsek, neden olmasın. RNA aşısında benzer sorun yok, evet.

 

P.M: Burada dengeyi düşünmek gerekiyor. Etkinlik ve güvenilirlik dengesi. Hastanın Covid-19 riski ne kadar? Diyaliz hastalarında bu çok fazla. Hastanın aşı ile riski ne kadar? Bulaş riski düşük hastaları bekletelim mi o zaman? Tehlike büyük, bekleme lüksümüz pek yok. Zamanla göreceğiz kimin haklı olduğunu.

 

L.H: Peki monitörizasyon için ne önerirsiniz?

 

M.Cr: Nakil hastalarımıza bizim söylediğimiz şey aşı için aranırsanız gidip olun. Nakil sonrası 1 ay geçmiş herkese öneriyoruz. Ama monitörizasyonu nasıl yapacağız? Hastaları bu konuda eğitiyoruz, beklenmedik her türlü durumda bizi arayın diye. İmmünolojik takibi nasıl yapalım, biz de tartışıyoruz. 2. doz aşıdan dört hafta sonra hem antikor hem rutin böbrek fonksiyon testlerine bakmayı planlıyoruz. Ama arada kontrol planlamadık.

 

P.M: Diyaliz hastalarında ve stabil nakil hastalarında (son altı ayda rejeksiyon atağı geçirmemiş) aşılama gerekli ama herkesi immün yanıt için takip edemeyiz. Sadece sizin riskli olduğunu düşündüğünüz hastaları takip etmenizi öneririm.

 

L.H: Hangi aşı?

 

M.E: RNA aşısı gibi duruyor. Eğer bulma lüksünüz varsa. Ama ne bulunursa onunla aşılanın diyoruz.

 

L.H: Covid-19 geçirmiş hastalara aşılama öneriyor musunuz?

 

M.Ca: Covid-19 geçirmiş olmak ne kadar koruyucu bilmiyoruz. Hasta veya sağlıklılar, aşılanmalarını öneririm. IgG bakmak faydalı değil. 2. dalgada tekrar hasta olanlar daha hafif atlattı ama oldular. Bazılarında IgG düşük de olsa hala koruyucu olabilir, bilmiyoruz.

 

L.H: Diğer aşılarla kombinasyon hakkında ne düşünüyorsunuz?

 

P.M: İmmünolojik olarak sorun olmaz ancak Covid-19 aşısı için yan etki ayırımı yapamayız.

 

L.H: Aşılama sonrası şikayet olursa Covid-19’dan nasıl ayırt edeceğiz?

 

P.M: Çok erken dönemde şikayetler varsa PCR bakılmalı. İki hastada gördük, Covid-19 için spesifik şikayetleri vardı.

 

L.H: Canlı renal transplantasyon adayı hastaları aşılayalım mı?

 

M.Cr: Biz yaşlı ve yüksek immünolojik riskli hastalara nakil yapmıyoruz. Bu grubu erkenden aşılayıp sonra nakil planlayacağız. Diğer durumlarda hasta ile birlikte karar vermek gerekiyor. Önceliğimiz bekleme listesindeki hastalar.

 

L.H: Çok fazla soru var, merak edilenler çok fazla. Son olarak neler söyleyeceksin Ron?

 

R.G: Bu alanda bilinmezlikler çok. Çalışmalar için güçlerimizi birleştirmeliyiz. Aşının immün yanıtını değerlendireceğimiz çalışmalar planladık. Hedef olarak serolojik yanıt, nötralize antikorlar ve T, B hücre aracılı yanıt değerlendirilecek. Bunlara katılabilirsiniz.

Hazırlayan: Uzm.Dr. Didem Turgut, 08.01.2021

(Kidney related aspects of COVID-19 – ERACODA e-seminars series. All you want to know about COVID-19 vaccination of kidney patients. e seminar-4.07.01.2020)

Kronik böbrek hastalığı (KBH), genellikle hipertansiyon ve diabetes mellitusu olan hastalarda gelişen önemli bir komorbitedir ve yaygınlığı yaşlanmayla artmaktadır. KBH, büyük bir sosyoekonomik yük, kardiyovasküler hastalık riski ve hatta ölümle ilişkili olduğundan, KBH nedenlerinin belirlenmesi ve önlenmesi önemlidir. Çalışmalar, kısa uyku süresinin böbrek fonksiyonundaki hızlı düşüş ile ilişkili olduğunu ve kötü uyku alışkanlıklarının da KBH progresyonu ile ilişkili olduğunu bildirmiştir. Bununla birlikte, uygun uyku süresinin böbrek fonksiyon bozukluğu için nedensel bir faktör olup olmadığı nadiren araştırılmıştır ve bu konuyu ele almak için bir klinik araştırma zor olacaktır.

JASN’de yayınlanan çalışmada, uygun olmayan uyku süresi, özellikle kısa uyku süresi ve KBH arasındaki ilişkiyi göstermek amaçlanmıştır. Bu çalışma, İngiltere biyobankasından alınan verilerin kullanıldığı klinik ve genetik analizleri içeren gözlemsel bir kohort çalışmasıydı.  Olgular, Birleşik krallıkta, 2006-2010 yılları arasında 40-69 yaş arası, 500.000 den fazla katılımcıyı içeren, potansiyel nüfus temelli bir kohorttu.

Klinik analiz için, uyku süresi ve eGFR laboratuvar değerleri mevcut olan katılımcılar çalışmaya dahil edildi. Genetik analiz için, temel kalite kontrol filtresini geçen beyaz İngiliz soyundan gelen katılımcılar dahil edildi ve cinsiyet kromozomu anöploidisi olanlar hariç tutuldu. Standart bir ankette kişilere “her 24 saatte kaç saat uyudukları’’ soruldu. Anket bilgileri klinik analizde kullanıldı ve uyku süresine göre kısa (<6 saat), orta düzey (6-8), uzun (>8 saat) olmak üzere 3 gruba ayrıldı. KBH evre3-5; eGFR düzeyi<60 ml/dk’nın altında olanlar ve son dönem böbrek yetmezliği öyküsü olanlar olarak tanımlandı. Ortak değişkenler yaş, cinsiyet, spot idrarda albümin-kreatinin oranı, vücut kitle indeksi, bel çevresi, sigara içme öyküsü, kardiyovasküler hastalık öyküsü, hipertansiyon, Diabetes mellitus, dislipidemi, fiziksel aktivite sıklığı, LDL, HDL ve total kolesterolü içeriyordu.

Kısa uykuyu veya uzun uykuyu genetik olarak tahmin etmek için önceki bir çalışmada bildirilen bir dizi genetik araç uygulandı. Kısa uyku süresi ile anlamlı ilişkili olan bağımsız lokuslarda toplam 27 tek nükleotid poliformizmi (TNP) ve uzun uyku ile ilişkili sekiz TNP bildirilmiştir. Birleşik Krallık biyobankasındaki bireysel bilgilerle; genetik risk skoru, tek örnek-mendelyan randomizasyon yapıldı. Çift örnek- mendelyan randomizasyonu için, 567.460 Avrupa kökenli bireyin kamuoyuna açık sonuçları kronik böbrek hastalığı genetik konsorsiyumu tarafından sağlandı.

Klinik analizde, kısa uyku süresi (<6 saat/24 saatte) olduğunu ifade eden 25.605, orta düzey uyku süresi (6-8 saat) olduğu raporlanan 404.550, uzun uyku süresi (>9 saat) olduğu rapor edilen 35.659, 40-69 yaş arası katılımcıdan alınan veriler incelendi.

Uyku süresini kendisi ifade eden ve eGFR ölçümü olan Birleşik Krallık biyobankasından alınan toplam 465.814 bireyin sonuçlarıyla, genetik risk skor analizi yapıldı ve bulgular; bağımsız gen çapında bir meta analiz çalışması olan KBH Gen konsorsiyumundan çıkarılan sonuçlarla birleştirilerek mendelyan randomizasyon analizi yapıldı (Şekil 1) .

Şekil 1. Popülasyon çalışması. Çalışma, Birleşik Krallık biyobankasından alınan veriler kullanılarak yapılan klinik ve genetik analizleri içeren bir gözlemsel kohort çalışmasıydı. Gözlemsel analiz Birleşik Krallık biyobankasından kendileri uyku sürelerini ifade eden ve eGFR ölçümleri olan bireylerle yapıldı (N=465.814). Mendelyan randomizasyon, kalite kontrolden geçen ve eGFR değeri olan İngiliz soyundan gelen bireylerle yapıldı (N=321.260). Bulgular bağımsız genom çaplı bir meta-analiz çalışması olan KBHGen konsorsuyumundan alınan sonuçlarla birleştirildi.

 

Klinik analiz sonuçlarında; KBH Evre3-5, kısa uyku süresi grubunda 713(%3), orta düzey uyku süresi olan grupta 8830(%2), uzun uyku süresi grubunda 1560(%4) oranlarında görüldü. KBH yaygınlığı ve uyku süresi arasındaki ilişki U şeklindeydi. Kısa ve uzun uyku sürelerinde KBH Evre3-5 yaygınlığı, orta düzey uyku süresiyle kıyaslandığında daha yüksekti (Tablo).

Tek Örnek-Mendelyan Randomizasyon sonuçlarında; kısa uyku ve uzun uyku süreleri için Genetik Risk Skorları, her fenotip için risklerin %0.8’ ini açıklayarak hem kısa uyku süresi hem de uzun uyku süresi fenotipiyle anlamlı şekilde ilişkili bulundu.

İki Örnek-Mendelyan Randomizasyon sonuçlarında; analiz bağımsız KBHGen GWAS meta- analizi ile genişletildiğinde, kısa uyku süresinin KBH üzerindeki nedensel etkisi gösterildi ve Mendelyan randomizasyon-Egger Regresyonla desteklendi. Her ne kadar uzun uyku süresi ile KBH veya Son Dönem Böbrek Yetmezliği arasında gözlemsel çalışmalarda bir ilişki tespit edilse de, uzun uyku süresinin KBH üzerindeki nedensel etkisi Mendelyan Randomizasyon analizi ile desteklenemedi.

Bu bulgular, kısa uyku süresinin böbrek fonksiyonu üzerindeki olumsuz etkisini desteklemekteydi. Bu çalışmadan; klinisyenlerin KBH riskini azaltmak için hastaları kısa süreli uyku davranışından kaçınmaya teşvik etmesi gerektiği sonucu çıkarılabilir.

Özellikleri	Kısa uyku (<6 saat)	Orta düzey uyku (6-8 saat)	Uzun uyku (>9 saat)
Kişi sayısı	25.605	404.550	35.659
Yaş	58(51-64)	58(50-64)	61(53-66)
Erkek	11.265(%44)	186.640(%46)	15.607(%44)
Sigara    Sigara içmeyen    Sigarayı bırakan    Sigara içen	12.970(%51) 8.550(%34) 3.943(%15)	222.996(%55) 139.550(%35) 40.610(%10)	18.033(%51) 13.214(%37) 4.261(%12)
Fiziksel aktivite sıklığı (gün/hafta)	4(2-6)	3(2-5)	3(2-5)
VKİ(kg/m2) Obezite ( VKİ >30)	27.8(24.7-31.4) 8.450(%33)	26.6(24.1-29.7) 93.676(%23)	27.4(24.6-30.8) 10.528(%30)
Bel çevresi, cm Santral obezite >102 Erkekler >96 kadınlar	92(82-102) 10.749(%42)	89(80-98) 130.295(%32)	92(82-101) 14.668(%41)
Kardiyovasküler hastalık öyküsü	2413(%9)	20.846(%5)	3490(%10)
Hipertansiyon, mmHg	6614(%26)	80.267(%20)	10.039(%28)
Diabetes mellitus HbA1c, mmol/mol	2009(%8) 35.9(33.3-38.8)	19.034(%5) 35.1(32.7-37.7)	3.127(%9) 35.6(33.1-38.7)
Kolesterol, mmol/L Total kolesterol  LDL kolesterol  HDL kolesterol	5.62(4.84-6.43) 3.50(2.89-4.12) 1.37(1.14-1.66)	5.66(4.92-6.42) 3.52(2.95-4.12) 1.40(1.18-1.68)	5.60(4.79-6.44) 3.48(2.87-4.13) 1.36(1.14-1.63)
Böbrek fonksiyon değişkenleri   eGFR, ml/dk İdrar mikroalbümin-kreatinin oranı, mg/g KBH evre 3-5	92.9(82.6-100.2) 9.52(5.97-16.39) 713(%3)	92.6(82.9-99.8) 9.77(6.12-16.49) 8.830(%2)	90.6(79.5-98.0) 9.73(6.14-16.62) 1.560(%4)

Tablo. Bireylerin  kendi  ifade ettikleri uyku sürelerine göre temel özellikleri

Hazırlayanlar:Uz.Dr. Betül BAKAR,02.01.2021

(Park S, Lee S, Kim Y, Lee Y, Kang MW, Kim K, Kim YC, Han SS, Lee H, Lee JP, Joo KW, Lim CS, Kim YS, Kim DK. Shorter Long Sleep Duration and CKD: A Mendelian Randomization Study. JASN 31:2937-2947,2020. DOI: https://doi.org/10.1681/ASN.2020050666)