ANCA-ilişkili vaskülitte (AAV) böbrek tutulumu tanı anında %60-80 olup artmış mortalite ile ilişkilidir. Böbrek tutulumu glomerüler alanı, medüller alanı ya da mikrodolaşımı etkileyebilir. Ancak küçük damar arteriti olan AAV hastalarında hastalık seyri daha ciddi olabilir. JASN Ekim 2021’de yayımlanan bu makalede AAV hastalarında arterit bulguları olanlar değerlendirilmeye alınmış, klinik ve sonlanım ile ilişkisi araştırılmıştır.

Çalışma özellikleri;

• Ocak 2000-Mart 2019 yılları arasında Paris Descartes Nefropatoloji birimine gönderilen AAV tanılı preparatlar incelenmiş.
• İnterlobüler ve/veya arkuat arterlerde arterit bulgusu olan hastalar AAV_A+ olarak değerlendirilmiş.
• Böbrek biyopsileri üç açıdan ele alınmış. Berden ve ark. önerdiği glomerüler hasarın değerlendirilmesi normal, sellüler ve fibröz kresentik ve global sklerotik glomerüllerin sayı ve yüzdelerine göre belirtilmesi ile yapılmış. ANCA-renal risk skoru (ARRS)Brix ve ark. önerdiği gibi IF/TA yüzdesi, normal glomerül yüzdesi ve tanı anındaki tahmini GFH birlikte değerlendirilerek yapılmış. AAV_A+ küçük damarlarda arterit olması olarak belirtilmiş. Arter duvarında fibrinoid nekroz ve/veya arter mediasını etkileyen inflamatuar birikim, arteriti tanımlamak için kullanılmış.
• Primer sonlanım SDBH veya böbrek nakli, sekonder sonlanım ölüm olarak belirlenmiş.

 

Sonuçlar;

• 34’ü AAV_A+, 217’si AAV_A- olmak üzere toplam 251 hasta çalışmaya dahil edilmiş. AAV_A+ olan hastalar daha yaşlı (72’ye karşı 62, p=0,003), HT öyküleri daha az (p=0,06) bulunmuş. Tanı anında tahmini GFH, proteinüri ve diyaliz gerekliliği gruplar arasında benzer bulunmuş. AAV_A+ olan grupta inflamatuar belirteçler (CRP 171'e karşı 31mg/L; albümin 2,3’e karşı 3,0 g/dl), periferik nöropati (%32,4’e karşı %13,8) ve dispeptik bulgular (%11,8’e karşı 1,8) daha sık görülmüş.
• Böbrek patolojisinde AAV_A+ hastalarından 33’ünde (%97,1) damar duvarında segmental veya çepeçevre fibrinoid nekroz (Figür 1, A, D ve F); 12’sinde (% 35,3) mural veya oklüziv tromboz (Figür 1G) tespit edilmiş. Aktif arterit yanında 6 hastada (%17,6) kronik skar lezyonu tespit edilmiş (Figür 1H). Yine bu grupta granüloma daha sık görülmüş (%50’ye karşı %22,6, p=0,001). Berden sınıflandırmasına göre AAV_A+ grupta skleroz daha düşük, kresentik GN daha sık bulunmuş. AARS’ye göre AAV_A+ grupta orta risk sık, düşük ve yüksek risk daha az görülmüş.

Resim 1. Fibrinoid nekroz ve interlober arterlerde inflamatuar infiltrasyon (A). İnterlober arterde granülamatöz arterit (B). İnterlober arterlerde nekrotik arterit (C). Makrofaj, lenfosit ve nötrofillerden oluşan infiltrasyon (D). Çok nükleuslu dev hücre içeren granülamatöz arterit (E). Lökositoklastik ve fibrinoid nekroz (F). Okluziv tromboz (G).Skarlı arterit.

 

• Primer sonlanım 75 (%29,9) hastada görülmüş. Diyalizsiz yaşam AAV_A+ grupta daha düşük (HR 2,2, p=0,01) olasılıkla tespit edilmiş, yani bu grupta hastalar daha yüksek diyaliz riskine sahip (Resim 2). SDBH risk faktörleri AARS, yaş, Tip2 DM varlığı ve arterit indeksi bağımsız risk faktörleri olarak bulunmuş. İkinci modelde Berden sınıflaması, yaş, tanı anında böbrek fonksiyonları, ve arterit bağımsız risk faktörleri olarak bulunmuş.

Resim 2. Berden sınıflaması ve AARS tüm kohort için renal sağkalım ile ilişkili bulunmuş. Arterit durumunun değerlendirmeye alınması AARS’yi daha iyi tanımlamış.

 

Bu çalışma ile yazarlar küçük damar arteriti varlığında AAV hastalarında renal sağkalımın daha kısa olduğunu, AARS için arteriti de parametre olarak eklediğinizde sınıflamanın gücünün arttığını gösterdiler. Yine bu grupta hastalar daha yaşlı idi,ekstra-renal tutulum daha sık ve ağırdı. Yine serolojik olarak bu grupta MPO-ANCA ve granülamatöz inflamasyon daha sık olarak bulundu. Bu çalışma ile aslında yazarlar küçük damar arteriti bulguları olan hastaların klinik ve laboratuvar olarak daha farklı olduklarını ve sonlanımın daha kötü olduğunu gösterdiler. Yine arterit yaygınlığı ve doğasının da patolojide sorgulanması gereken bir parametre olduğu görüldü. Berden veya Brix sınıflandırmalarının da kullanılması yaygınlaştırılmalıdır. Belki yeni çalışmalarda arterit bulgularının daha spesifik sınıflandırılması ile renal ve genel sonlanım hakkında daha fazla fikir sahibi olunabilir.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Didem TURGUT,19.10.2021

(Boudhabhay I, Delestre F, Coutance G, Gnemmi V, Quemeneur T, Vandenbussche C, Lazareth H, Canaud G, Tricot L, Gosset C, Hummel A, Terrier B, Rabant M, van Daalen EE, Wester Trejo MAC, Bajema IM, Karras A, Duong Van Huyen JP. Reappraisal of Renal Arteritis in ANCA-associated Vasculitis: Clinical Characteristics, Pathology, and Outcome. J Am Soc Nephrol.2021 Sep;32(9):2362-2374.)

  Nefrologlar hastalarında; nörolojik sistem tutulumu ve nöbet gelişimi gibi birçok sistemik sorunla karşılaşabilirler. Nöbetler, serebral korteks veya limbik sistemdeki nöronların aşırı uyarılmasına neden olan anormal nörolojik fonksiyonlar olarak tanımlanır. Nöbetler kökenlerine göre fokal veya jeneralize olabilir. Motor hareketlerin tutulum derecesine göre tonik, klonik, tonik-klonik veya miyoklonik karakterde olabilir. Böbrek hastalarında genel popülasyonda görülen etiyolojilere veya böbrekle ilgili etiyolojilere (üremik ensefalopati, diyaliz dengesizliği sendromu, hiponatremi gibi) bağlı olarak nöbetler gelişebilir. Böbrek hastalarında nöbetlerin yönetimi, hastaların değişen renal klirensleri nedeniyle antiepileptik ilaçların tipi ve dozunun uygun şekilde belirlenmesi gerektiği için zordur. Güngör ve ark. bu derlemede, akut böbrek hasarı (ABH), elektrolit dengesizliği, kronik böbrek hastalığı (KBH), diyaliz, renal transplantasyon (RT) ve hipertansiyonu olan hastalarda gelişebilecek yeni başlayan nöbetlerin nedenlerini ve tedavi yaklaşımlarını özetlemişlerdir.

         Böbrek hastalarında günlük nefroloji pratiğinde yeni başlangıçlı nöbetler de ortaya çıkabilir. Bu hastalarda nöbetlerin varlığı sadece klinik tablonun ciddiyetini göstermeyebilir, aynı zamanda durumu karmaşıklaştırabilir ve klinik yönetim planlarını zorlaştırabilir. Literatürde böbrek hastalarında görülen nöbetlerle ilgili yayınlar genellikle olgu sunumu şeklindedir. Bu derlemede, farklı böbrek hasta gruplarında yeni başlayan nöbet vakalarında nefrologların nelere dikkat etmesi gerektiğini ve yönetim yaklaşımları tartışılmıştır.

ETYOLOJİ

• ABH ve  Nöbet

 ABH'lı hastalar çeşitli nedenlerle nöbet geçirebilirler. Bunların en önemlileri elektrolit bozuklukları, ABH’nın çeşitli spesifik nedenleri, hemodiyaliz sırasında üremi derecesi veya metabolik ve üremik durumdaki ani değişikliklerdir.

1. a) Elektrolit bozuklukları: Hiponatremi en sık nedendir.
2. b) Nöbetlerle ilişkili ABH’nın spesifik nedenleri

Trombotik mikroanjiyopati (TMA) sendromları: Trombotik trombositopenik purpura (TTP), hemolitik üremik sendrom (HÜS) ve atipik HÜS (aHÜS)’te nörolojik bulgular ve farklı sıklıkta nöbetler görülür. TTP'li hastalarda nörolojik semptomların aHÜS'e göre daha sık görüldüğü bildirilmiştir. HÜS trombositopeni, mikroanjiyopatik hemolitik anemi (MHA) ve ABH'dan oluşan bir hastalıktır. Nörolojik komplikasyonlar arasında değişen mental durum, nöbetler, inme ve koma yer alır. Atipik HÜS trombositopeni, MHA ve ABH ile kendini gösteren kompleman aracılı bir hastalıktır. Nöbet veya felç gibi merkezi sinir sistemi (MSS) bulguları dahil olmak üzere böbrek dışı belirtilerin görülme sıklığı daha yüksektir. Nörolojik bulgular Eculizumab tedavisi ile düzelir. En iyi etki için semptom başlangıcından itibaren 48 saat içinde uygulanmalıdır. TTP; MHA, trombositopeni, ABH ve nörolojik belirtilerle karakterize nadir bir TMA'dır. Tedavi; destekleyici bakım ve plazma değişimini içerir.

Eklampsi: Eklampsi, preeklampsinin en önemli nörolojik komplikasyonudur. Önceden var olan başka herhangi bir nörolojik duruma bağlanamayan  preeklampsi sırasında ortaya çıkan, konvülsif bir epizod veya başka bir bilinç değişikliği belirtisi olarak tanımlanır. Yaklaşık 5/10.000 gebeliği etkileyen bir obstetrik acildir. Nöbetlerin çoğu doğum sonrası dönemde (%44) meydana gelir. Ancak doğum öncesi (%38) veya doğum sırasında (%18) da ortaya çıkabilir. Magnezyum sülfat, eklamptik nöbetleri önleyebilir ve kontrol edebilir.

Madde Bağımlılığı:  Maddenin kendisi (kokain ve sentetik kannabinoid) veya uyuşturucu kullanımından yoksunluk, nöbetleri tetikleyebilir. Mekanizma doğrudan veya dolaylı olabilir (MSS enfeksiyonu, beyin travması, felç, metabolik düzensizlik).

1. c) Şiddetli ABH ve nöbetler: Nöbetler özellikle yoğun bakım ünitesinde yatan ve yaygın intravasküler pıhtılaşma, fulminan karaciğer yetmezliği ve ensefalopati gibi çoklu organ yetmezliği gelişen hastalarda yaygındır. ABH ile ilişkili şiddetli nöbetlerde, aşağıdaki nedenler düşünülmelidir.

Üremik ensefalopati: MSS disfonksiyonu, şiddetli, tedavi edilmemiş üremisi olan hastalarda gözlenir. Semptomlar sinirlilik ve huzursuzluktan nöbet, koma ve ölüme kadar uzanır. Akut üremik ensefalopati, nöbetleri tetikler ve acil diyaliz tedavisi gerektirir. RRT'nin başlatılmasından sonraki günler haftalar içinde MSS disfonksiyonu azalır.

Diyaliz dengesizliği sendromu (DDS): İlk kez hemodiyaliz uygulanan ciddi üremik hastalarda DDS görülebilir. Tipik olarak semptomlar hemodiyaliz sırasında veya hemen sonrasında gelişir. Erken bulgular baş ağrısı, oryantasyon bozukluğu, huzursuzluk, bulanık görme ve asteriksi içerir. Daha ciddi şekilde etkilenen hastalarda nöbetlere, komaya ve hatta ölüme doğru ilerler. Hemodiyaliz tedavisine yeni başlayan yeni hastalar, özellikle kan üre nitrojeni belirgin şekilde yükselmişse (170 mg/dL veya 60 mmol/L'nin üzerindeyse) en büyük risk altındadır. Diğer predispozan faktörler arasında şiddetli metabolik asidoz, ileri yaş ve başka bir MSS hastalığının varlığı yer alır. Diyaliz süresinin kısa tutulması, kan akımının düşük olması (150-200 ml/dk) ve diyalizer yüzey alanının küçük (0.9-1.2 m²) seçilmesi ile bu komplikasyon ilk diyaliz seansında önlenebilir. Diyaliz hastalarında nöbetler için acil tedavi; diyalizin durdurulmasını ve hasta güvenliğinin sağlanmasını içerir.

2) Elektrolit ve glisemik bozuklukların neden olduğu nöbetler

Hiponatremi: Hiponatreminin semptomları öncelikle serum sodyum konsantrasyonunda akut ve belirgin düşüşlerle ortaya çıkar. Beyin ödeminin neden olduğu nörolojik disfonksiyonun yanı sıra beyin hücrelerinin ozmotik şişmeye karşı adaptif tepkilerini yansıtır. Hiponatreminin neden olduğu serebral ödem esas olarak serum sodyum konsantrasyonundaki hızlı düşüşlerle (genellikle 24 saatten kısa sürede) oluşur. Halawa ve ark. şiddetli hiponatremisi olan hastalarda (<125 meq/L) nöbet sıklığını %3 olarak bildirmiştir. Hiponatremi daha şiddetli hale geldikçe nöbet sıklığı artar. Serum sodyum konsantrasyonlarındaki hızlı düşüşler, genellikle tonik-klonik nöbetleri tetikleyebilir. Bu durumda 5-10 dakikada 100-150 cc %3 hipertonik salin IV uygulanmalıdır. Hasta ilk bolustan sonra klinik olarak düzelmezse, ikinci bir bolus hipertonik salin uygulanmalı ve tedavinin amacı sodyumda 120-125 mEq/L'ye bir artış olmalıdır.

Hipokalsemi: Akut hipokalseminin tipik MSS belirtileri zihinsel durum değişiklikleri ve nöbetlerdir. Ortaya çıkan hipokalsemi, azalmış hücre içi seviyelerden ziyade hücre dışı kalsiyum konsantrasyonunun azalmasına bağlı olarak artan nöronal uyarılabilirlik ile sonuçlanır. Kas tetanisi olmasa bile hipokalsemili hastalarda jeneralize tonik-klonik, fokal motor nöbetler meydana gelebilir. Nöbetler, akut hipokalsemili hastaların %20-25'inde ve idiyopatik hipoparatiroidili hastaların %30-70'inde bildirilen sık görülen bir komplikasyondur. En uygun tedavi intravenöz kalsiyum ile tedavidir. 100 ila 300 mg elementer kalsiyum dozları, 10 dakika ila 20 dakika arasında intravenöz olarak infüze edilmelidir.

Hipomagnezemi: Erişkinlerde şiddetli hipomagnezemi ile ilişkili olarak, genellikle <1 mEq/L düzeylerinde nöbetler meydana gelebilir. Semptomatik hipomagnezemi, özellikle nöbetler varsa, 5 dakikalık bir süre içinde 1 ila 2 g magnezyum sülfat enjeksiyonu ve ardından sonraki birkaç saat boyunca saatte 1 ila 2 g magnezyum tedavisini infüzyon gerektirir.

Hipo-hiperglisemi: Hipoglisemik nöbetler en çok aşırı miktarda insülin veya oral hipoglisemik alan diyabetik böbrek hastalarında görülür. Hipoglisemik nöbetlerin prodromal semptomları arasında terleme, taşikardi, anksiyete ve konfüzyon yer alır. Bu semptomlar ve nöbetler, düşük glukoz diyalizatlı hemodiyalizde daha belirgin olabilir. Nonketotik hiperglisemi en sık olarak yaşlı diyabetik erişkinlerde görülür ve fokal motor nöbetlere neden olabilir.

3) Diyaliz olmayan KBH ve diyaliz hastalarında nöbetler

Üremik KBH’da akut semptomatik nöbet insidansı %10 olarak bildirilmiştir. Bir KBH veya diyaliz hastasında nöbet gelişirse, önce kafa travması, alkol, barbitürat veya benzodiazepin yoksunluğu, ateş, sepsis, MSS enfeksiyonları ve beyinde yer kaplayan lezyonlar gibi spesifik olmayan nöbet nedenleri düşünülerek ekarte edilmelidir. KBH'nin erken evrelerinde lupus, vaskülit ve TTP gibi bazı hastalıkların aktivasyonu nöbet nedeni olarak düşünülmelidir. Lupus hastalarında %4-12 oranında nöbet bildirilmiştir. Küçük damar vasküliti, MSS'de iskemik veya hemorajik serebrovasküler olaylara, posterior reversibl ensefalopati sendromunun (PRES) gelişmesine ve nöbetlere neden olabilen izole bir parankimal kitle lezyonu nöbete neden olabilir. Tüberoskleroz sistemik bir hamartomatöz hastalıktır ve MSS'deki hamartomlar genellikle erken çocukluk döneminde nöbetlere neden olur. KBH hastalarında iskemik veya hemorajik inme gibi serebrovasküler hastalık riski ileri evrelere doğru artar. Hasta ileri evrelere ulaştığında üremik toksinlerin birikmesine bağlı olarak üremik ensefalopati gelişir. Bu durum nöbetlere neden olarak mutlak diyaliz endikasyonuna neden olabilir. RRT'nin iyi zamanlaması ile bu durum günümüzde daha az yaygındır.

Üremik ensefalopati: Üremik toksinlerdeki hızlı artış nedeniyle toksik metabolik ensefalopati gelişir. Ruh hali değişikliklerinden felç ve nöbetlere kadar birçok zihinsel ve motor semptom gelişebilir. Beyin omurilik sıvısında artan guanidino bileşikleri (guanidosüksinik asit, metilguanidin) nedeniyle uyarıcı ve uyarı engelleyici nörotransmitterlerin dengesi bozulur. Kan beyin bariyerine zarar vererek beynin ekzojen ve endojen toksinlere maruz kalmasının artmasına neden olurlar. Sonuç olarak, nöronlara kalsiyum girişi ile korteksteki uyarılabilirlik artar. Sekonder hiperparatiroidizm, beyindeki kalsiyum miktarını artırarak nöbet aktivitesine katkıda bulunur. Beyin görüntülemelerinde bazı hastalarda beyin ödemi saptanabilir. RRT'nin başlamasıyla birkaç gün içinde bulgular azalır.

Diyaliz sırasındaki komplikasyonlar: Hemodinamik ve biyokimyasal değişikliklere bağlı olarak hemodiyaliz sırasında veya sonrasında nöbetler oluşabilir. Diyaliz sırasında gelişen şiddetli intradiyalitik hipotansiyon veya intradiyalitik hipertansiyon nöbet gelişimine neden olabilir. Hava embolisi, diyaliz sırasında gelişebilen akut bir komplikasyondur. Günümüzde hemodiyaliz makinelerinde bulunan hava dedektörleri nedeniyle çok nadir görülmektedir.

Hipertansif ensefalopati ve PRES: Hemodiyaliz hastalarında hipervolemiye bağlı kontrolsüz hipertansiyon sık görülür. Hipertansif ensefalopati, kan basıncındaki şiddetli artışlardan kaynaklanan ani hiperperfüzyonun neden olduğu bir beyin ödemidir. PRES, hipervolemi ve eritropoietin tedavisinin suçlandığı kontrolsüz hipertansiyon ile ilişkili bir sendromdur.

Eritropoietin: Eritropoietin, hipertansif ensefalopati ve nöbetlere neden olabilir. Yüksek doz eritropoietin kullanılması, aneminin hızla düzeltilmesi ve buna bağlı olarak periferik vasküler direncin artması nedeniyle kan viskozitesinin artması ve kan basıncının artması ile nöbet tetiklenir. Günümüzde eritropoietin dozları, vakaların bildirildiği 1990'larda olduğundan daha düşüktür.

İlaçlar: Diyaliz hastalarında bazı ilaçlar ve metabolitleri nöbet eşiğini düşürebilir. En sık bildirilen penisilin, sefalosporin, karbapenem ve kinolon grubu antibiyotikler, meperidin, asiklovir, teofilin, lityum ve metoklopramiddir.

Serebrovasküler olaylar: Serebrovasküler olaylar nöbetlerle kendini gösterebilir. Diyaliz hastalarında iskemik inme riski 4-10 kat daha fazladır. Subdural hematom ve intraserebral kanama hemodiyaliz hastalarında koagülopati ve üremik trombosit disfonksiyonu nedeniyle genel popülasyona göre daha sık görülür.

4) Hipertansiyon ve nöbetler

1. a) Hipertansif ensefalopati (HE): HE, kan basıncında (KB) akut ve şiddetli artışların eşlik ettiği akut nörolojik disfonksiyonun gelişmesidir. Tipik olarak sistolik kan basıncı (SKB) > 220 mmHg veya diyastolik kan basıncı (DKB) > 120 mmHg’dir. Mental durumda değişiklikler, nöbetler, görme bozuklukları ve baş ağrısı görülebilir. Nöbetler genellikle jeneralize olmakla birlikte fokal de olabilir. HE'de kan basıncındaki ani artış arterioler vazokonstriksiyona ve kan-beyin bariyerinde bozulmaya neden olur. HE, ani ve fokal nörolojik semptomlar veya intraserebral kanama ile ortaya çıkan iskemik inmeye kıyasla daha sinsi ve genel nörolojik semptomlara sahiptir. Tanısal beyin görüntülemesi, nörolojik semptomların nedenlerini ayırt etmek için önemlidir. Beyin ödeminin görüntüleme yöntemleri ile saptanması ve fundus muayenesinde papiller ödemin saptanması HE tanısını destekler. Tedavide hasta yoğun bakım ünitesine alınmalıdır. Kan basıncı ilk saatlerde %20-25 oranında düşürülerek 2-6 saat içinde 160/100 mmHg düzeyine getirilmelidir. Nikardipin, nitroprussid ve labetolol tedavide tercih edilebilecek ilaçlardır.
2. b) PRES: Baş ağrısı, mental durum değişiklikleri, nöbetler, görme bozuklukları ve tipik kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulgularının eşlik edebileceği klinik-radyolojik bir sendromdur. Hastaların %60-75'inde nöbetler eşlik eder. Akut şiddetli hipertansiyon en önemli risk faktörüdür. PRES'i tetikleyen diğer risk faktörleri elektrolit bozuklukları (hipofosfatemi, hipomagnezemi), bazı ilaçlar ve immünsupresyondur. Uygun tedavi ile geri dönüşümlü olduğundan, erken tanı önemlidir. Tipik olarak MRG'de, özellikle posterior serebral dolaşım alanına uyan T2 ağırlıklı görüntülerde hiperintens, T1 ağırlıklı görüntülerde hipointens ödem alanları tipik olarak subkortikal beyaz cevherde ve bazen kortekste parieto-oksipital bölgede bilateral ve simetrik yerleşim ile görülür. PRES tedavisi semptomatik olup hipertansiyon kontrol edilerek lezyonlar tamamen iyileştirilebilir. PRES'i alevlendirdiği tespit edildiğinden, antihipertansif tedavide nitrogliserinden kaçınılmalıdır. Steroid tedavisinin kan basıncı kontrolüne ek olarak yardımcı olmadığı gösterilmiştir. PRES ile ilişkili klinik tablo çoğunlukla iyi olup, 5 gün içinde gerilese de, konvülsiyonların uzun süre devam ettiği ve kan basıncının kontrol altına alınamadığı durumlarda nörolojik defisit gelişebileceği bildirilmiştir.
3. c) İntrakranial hemoraji (İKH): İskemik inmeden sonra ikinci en sık inme nedenidir. Spontan İKH'nın en yaygın nedenleri hipertansiyon, amiloid anjiyopati, iskemik inmenin hemorajik dönüşümü ve arteriyovenöz malformasyondur. İntrakraniyal kanamadan sonra nöbet insidansı iskemik inmeden daha yüksektir. Nöbetler genellikle ilk 72 saat içinde gelişir. Hemodiyaliz popülasyonunda İKH ve buna bağlı nöbetler görülebilmektedir. Polikistik böbrek hastalığı olan hastalarda intrakraniyal anevrizma rüptürü akılda tutulmalıdır.

5- Renal transplant (RT) hastalarında nöbet

1. a) Kalsinörin inhibitörleri (KNİ) toksisiteleri: Nörotoksik yan etkiler, serebellar ataksi, nöbet, postural tremor ve periferik nöropati dahil olmak üzere KNİ kullanan hastaların %10-28'inde belirgindir. İlaçların serum seviyeleri, nörotoksisitenin şiddetini değerlendirmek için güvenli değildir. KNİ'nin nörolojik bir yan etkisi olarak nöbet, doğrudan veya TMA, PRES ve hipomagnezemiden dolayı kaynaklanabilir. Takrolimusun hipomagnezemi etkisi siklosporinden daha belirgindir. Bu durum takrolimusta nöropatinin neden daha sık görüldüğünü açıklayabilir.
2. b) TMA: De novo TMA prevalansı RT sonrası %0.8 olup, çoğunlukla postoperatif ilk üç ayda görülür. TMA'ya KNİ, mTOR inhibitörleri ve anti-CD3 monoklonal antikoru olmak üzere immünsupresif ilaçlar neden olur. Siklosporinin neden olduğu TMA daha sık görülür. Tedavi için takrolimus ve plazma değişimi gerekir. RT hastalarındaki enfeksiyonlar da de novo TMA'ya neden olabilir. HIV, hepatit C, herpes simpleks virüsü, sitomegalovirüs, Epstein-Barr virüsü ve parvovirüsler TMA gelişimine katkıda bulunabilir. TTP'li RT hastalarında nakil sonrası dönemde tekrarlayan TMA görülebilir. TMA'nın nörolojik semptomları arasında konfüzyon, şiddetli baş ağrısı, geçici iskemik atak, nöbet veya koma yer alabilir.
3. c) PRES: Solid organ nakli sonrası erişkin hastalarda PRES prevalansı %0.4 ile %6 arasında değişmektedir. PRES'i tetikleyebilecek risk faktörleri hipertansiyon, KNİ, steroidler ve hipomagnezemidir. İmmünsupresiflar, transplant hastalarında endotel hasarına neden olarak hipoperfüzyon ve vazokonstriksiyona bağlı olarak kan-beyin bariyerinin bütünlüğüne zarar verebilir . Bunun sonucunda vazojenik ödem PRES ile sonuçlanır. RT'de hem takrolimus hem de siklosporin ile ilişkili PRES gözlenebilir.
4. d) MSS enfeksiyonları: MSS enfeksiyonları nöbet gelişimine neden olabilir. RT hastalarında, hücre aracılı bağışıklığın ilaca bağlı baskılanması nedeniyle MSS enfeksiyonları gelişmesi muhtemeldir. Nörolojik enfeksiyonlar menenjit, ensefalit, miyelit ve beyin apsesini içerir. Erken postoperatif dönemde MSS enfeksiyonları nadirdir ve çoğunlukla cerrahi prosedürlerle veya donörden edinilen enfeksiyonlarla ilişkilidir. Mycobacterium tuberculosis, Listeria monocytogenes, Cryptococcus neoformans, Pneumocystis jirovecii ve Mucor gibi fırsatçı enfeksiyonlar transplantasyondan sonraki ilk altı ayda baskındır. Sitomegalovirüs enfeksiyonu böbrek naklinden sonra en sık görülen fırsatçı enfeksiyondur. Çoğunlukla asemptomatiktir, ancak menenjit, ensefalit, miyelit ve sinir köklerinin tutulumu ile invaziv formları olabilir.
5. e) Diğer ilaç toksisiteleri: KNİ'ye ek olarak, RT hastalarında rituksimab, mTOR inhibitörleri, intravenöz immünoglobulin tedavisi ve yüksek doz metilprednizolon tedavisi ile ilişkili olarak PRES gözlenmiştir.
6. f) MSS lenfoması: Primer MSS lenfoması, sistemik lenfoma semptomları olmaksızın beyni, leptomeninksleri ve medulla spinalisi tutan, ekstranodal Hodgkin dışı lenfomanın nadir bir formudur. Normal insanlara göre nakil hastalarında 35 kat daha sıktır ve nakil sonrası üçüncü ayda gelişebilir. Klinik özellikler, artmış kafa içi basıncı, fokal nörolojik defisitleri, nöbetleri veya nöropsikiyatrik semptomları içerebilir.

Yukarıda böbrek hastalıklarında nöbet etyoloji özetlemiş olup, Şekil 1’ de böbrek hastasında nöbette ayırıcı tanı özetlenmiştir.

6) Böbrek hastalarında antiepileptik ilaç kullanımı: Nöbetler böbrek hastalarının farklı gruplarında çeşitli nedenlerle ortaya çıkabilir. Etiyolojik neden ne kadar erken bulunursa çözüm o kadar kolay olabilir. Ancak çoğu durumda yeni nöbetleri önlemek için neden araştırılırken antiepileptik ilaçlara başlamamız gerekir. Böbrek hastalarında antiepileptik ilaç seçiminde etiyolojik neden belirleyici değildir. Yaş, fokal veya jeneralize nöbet tipi, diğer ilaçlar ve GFH belirleyicidir. Antiepileptik ilaçların renal atılımını, protein bağlanma oranlarını ve diyaliz sonrası ek doz gereksinimlerini bilmek önemlidir.

Fenitoin:Fenitoin en eski antiepileptik ilaçlardan biridir. Sodyum kanallarını bloke ederek etkisini gösterir. Bu kanalların inaktive durumunu stabilize eder, glutamat salınımını azaltarak GABA salınımını arttırır. %5'ten azı direkt idrarla atılır, bu nedenle renal hastalarda kullanımı güvenlidir.

Levetiresetam: Son yıllarda hem parsiyel hem de jeneralize nöbetlerin tedavisinde en sık kullanılan ilaçlardan biri haline gelmiştir. Küçük bir miktarı proteinlere bağlanır. 2/3'ü doğrudan böbrekler tarafından atılır.

Karbamazepin: Etki mekanizması fenitoininkine benzer. Karaciğerde metabolize edilir. Böbrek yetmezliği vakalarında doz ayarlaması gerekli değildir.

Valproik asit: Valproik asidin etki mekanizmaları arasında sodyum ve kalsiyum kanallarının bloke edilmesi ve GABAerjik sistemlerin güçlendirilmesi yer alır. %3'ten daha azı idrarla atılır, bu nedenle azalmış böbrek fonksiyonu vakalarında doz ayarlaması gerekmez.

        Birden fazla ilaç kullanan KBH, diyaliz ve böbrek nakli alıcılarında ortaya çıkabilecek ilaç etkileşimleri de böbrek hastalıklarında antiepileptik ilaç kullanımında kritik bir konudur. Antiepileptik ilaçlar; ilaçları metabolize eden enzimlerin aktivitesini değiştirirler. Bu durumda antiepileptik ilaçlar alırken reçete edilecek diğer ilaçların metabolizması hızlanarak beklenen faydalı etkinin oluşmaması görülebilir. Öte yandan, antiepileptik ilaçların terapötik indeksinin dar olması nedeniyle, etkileşen bazı ilaçlarla toksisite meydana gelebilir. Prensipte, antiepileptik ilaç alan bir hastaya başka bir endikasyon için ilaç reçete edilecekse, güncel bir ilaç rehberi kullanılarak olası bir ilaç-ilaç etkileşimi olasılığı değerlendirilmelidir.

         Fenitoin, karbamazepin ve fenobarbital nefrolojide yaygın olarak kullanılan ilaçlardan olup sitokrom P450 sistemini indükler. Antineoplastiklerden siklofosfamid, kardiyovasküler ilaçlardan atorvastatin, verapamil, nifedipin, metoprolol, varfarin ve immünsupresif ilaçlardan ise kortikosteroidlerin, siklosporin ve takrolimusun metabolizmasını hızlandırır. Siklosporin ve kortikosteroidlerin azalan etkinliği böbrek nakli hastalarında rejeksiyonlara neden olabilirken, nefritte KBH’nın progresyonunu hızlandırır. Kalsiyum antagonistlerinin etkisinin azalması hastanın kan basıncının yükselmesine neden olacaktır. Bu olumsuz etkinin ilaç toksisitesinin tedavisinde bir avantaj olarak kullanılabileceği de gösterilmiştir. Takrolimus toksisitesi durumlarında fenitoin kullanılarak ilaç düzeyleri düşürülmüştür. İlaçlarla etkileşimler, antiepileptik ajanın serum konsantrasyonlarının yükselmesine neden olabilir. Karbamazepin verapamil ve diltiazem ile etkileşime girerken fenitoin ise diltiazem ve takrolimus ile etkileşime girer. Topiramat da hidroklorotiyazid ile etkileşime girer. Bu etkileşim sonucunda antiepileptiklerin plazma seviyeleri artar. Flukonazol da böbrek transplantasyonunun ilk ayında ve peritonit için profilaktik olarak kullanılır. Flukokonazol birlikte kullanılırsa  karbamazepin, fenitoin ve fenobarbital plazma düzeylerini yükselir.

     Sonuç olarak, farklı böbrek hasta popülasyonlarında yeni başlayan nöbetler durumunda dikkate alınması gereken temel sorunlar farklı olabilir. Bir nefrolog olarak bu gibi durumlarda nöbetlerle ilişkili olabilecek temel sorunları bilirsek oluşabilecek komplikasyonların önüne geçebiliriz.

Hazırlayan: Doç. Dr.Ebru GÖK OĞUZ, 09.10.2021

(Gungor O, Aydin Z, Inci A, Oguz EG, Arici M. Seizures in patients with kidney diseases: a neglected problem? Nephrol Dial Transplant. 2021 Oct 1:gfab283. doi: 10.1093/ndt/gfab283. Online ahead of print.)

 

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs-2 (SARS-CoV-2) enfeksiyonları, merkezde hemodiyaliz uygulanan hastaları orantısız şekilde etkilemiştir. İngiltere'de, merkez içi hemodiyaliz hastalarının %11,3'ünün koronavirüs hastalığı 2019 (COVID-19) ile enfekte olduğu ve aynı yaştaki hemodiyaliz tedavisi almayan popülasyonlardan 45 kat daha fazla ölüm oranıyla, %23'lük bir ölüm oranına sahip oldukları bildirilmiştir. Bununla birlikte, enfeksiyon tarafından indüklenen antikor tepkileri ve bunların koruma ile ilişkili olup olmadığı hakkında çok az şey bilinmektedir.

10 Mart 2020 ile 9 Ocak 2021 tarihleri arasında hemodiyaliz tedavisi gören 990 hastanın tek merkezli gözlemsel kohort çalışmasını rapor ediyoruz. SARS-CoV-2 enfeksiyonuna karşı serolojik yanıtların süresini ve yeniden enfeksiyon riskini ölçtük. Katılımcılar, Birmingham Üniversitesi Hastaneleri Ulusal Sağlık Hizmeti (NHS) Foundation Trust'taki merkez içi hemodiyaliz popülasyonundan alındı. SARS-CoV-2 enfeksiyon dalgaları ilk dalga, Mart-Temmuz 2020 ve ikinci dalga Ekim 2020-Ocak 2021 olarak tanımlandı. SARS-CoV-2 spike glikoproteinine karşı antikorlar (kombine IgG, IgA ve IgM; IgGAM) ilk dalga sırasında alınan rutin klinik örneklerden elde edilen fazla serumda ELISA ile incelendi. İkinci dalga sırasında PCR ile doğrulanmış SARS-CoV-2 enfeksiyonunun sıklığı, antikor durumuna göre analiz edildi.

SARS-CoV-2 enfeksiyonu başlangıç tarihi, semptomların başladığı veya pozitif PCR [PCR(+)] testinin hangisi daha önceyse, o tarih olarak tanımlandı. SARS-CoV-2 enfeksiyonu öyküsü olmayan antikor testi pozitif olan hastalarda, öngörülen başlangıç tarihi, semptomatik olan hastaların %50'sinin hemodiyaliz ünitelerinde SARS-CoV-2 geliştirdiği tarih olarak tanımlandı.

Anti-spike SARS-CoV-2 antikorları, COVID-19'un ilk dalgasındaki hastaların %25,9'unda (990'dan 256'sı) tespit edildi, enfeksiyon öyküsü olmayan hastaların %54.7'sinde serokonversiyon vardı (256'dan 140'ı) (Tablo 1). Toplamda, PCR onaylı COVID-19'lu 15 hastada antikor yanıtı yoktu. Bu 15 hastanın altısı bir PCR(+) testinden sonra öldü (medyan 4 gün, aralık 1-5 gün) ve altı hastanın da PCR(+) testinden 14 gün sonra numunesi yoktu. Analiz için yetersiz numunesi olan bu 12 hasta hariç tutulduğunda, PCR(+) olan hastaların %96'sı (85 hastanın 82'si) bir antikor yanıtı oluşturdu.

Hemodiyaliz uygulanan hastalarda SARS-CoV-2'ye karşı üretilen antikorların kalıcı olup olmadığını araştırdık. Toplamda, 174 hasta, pozitif test sonrası ek numuneler sağladı; bunlardan 132'si (%75.9) son numunede antikor pozitif kaldı (enfeksiyondan sonraki medyan süre 124 gün, çeyrekler arası aralık, 95-210). Verilerimizin modellenmesi, tahmin edilen ortalama IgGAM antispike yanıtının enfeksiyondan >200 gün sonra pozitif kaldığını, ancak zamanla azaldığını gösterdi (Şekil 1). Semptomatik hastalığı olanlar, asemptomatik bireylerden daha yüksek tahmin edilen ortalama IgGAM yanıtlarına sahipti (P= 0.004).

İkinci dalga sırasında hastalar rutin olarak enfeksiyon taramasından geçirildi. Toplamda, risk altında olan ve hemodiyalizde olan 937 hastadan 90 PCR(+) hastası belirlendi - önceden antikoru olmayan hastaların %11.4'ü (700 hastanın 80'i), ancak önceden antikorları olanların sadece %4.2'si (237 hastanın 10'u) (risk oranı: 0.37; %95 güven aralığı, 0.19 ila 0.70, P= 0.001), antikor durumuna göre semptomatik olan, hastaneye kaldırılan veya ölen hastaların oranında farklılık yoktu (Tablo 1). Birinci dalgada antikor saptanan ve ikinci dalga sırasında PCR(+)'i test eden 10 hastanın sekizinde antikor oranları, kohort için öngörülen ortalamadan daha düşüktü (son IgGAM ve PCR(+) testleri arasında 65-192 gün aralığı) (Şekil 1).

Bu hemodiyaliz kohortunda, diğer kohortlarda olduğu gibi SARS-CoV-2 spike proteinine karşı antikor tepkileri korunur ve düşük re-enfeksiyon sıklığı ile ilişkilendirilebilir. Daha düşük antikor seviyelerine sahip olanlar, daha fazla re-enfeksiyon riski altında görünmektedir. Analizimiz, antikor yanıtlarının nicelleştirilmesiyle sınırlıdır; bağışıklık tepkisinin re-enfeksiyona karşı koruyucu olduğu sonucuna varmak için bu antikorların ve ilişkili T hücresi tepkilerinin nötralize etme kapasitesinin değerlendirilmesi gereklidir.

Önceden antikorları olan hemodiyaliz hastalarının %4,2'sinde (237 hastanın 10'unda) SARS-CoV-2 enfeksiyonunu doğruladık, oysa sağlık çalışanlarında antikor pozitif 1265 katılımcı arasında sadece iki asemptomatik enfeksiyon tespit edildi. Hemodiyaliz ile ilişkili önemli immünsupresyon, test sıklığındaki farklılıklar, çalışılan gruplar arasındaki yaş farkı ve semptom ifadesindeki potansiyel farklılıklar göz önüne alındığında, farklı enfeksiyon oranı belki de şaşırtıcı değildir, ancak bu daha fazla araştırma gerektirir.

Bu büyük bir hemodiyaliz kohortudur; ancak, analizin sınırlamaları vardır. Salgının erken döneminde ölen ve güçlü bir antikor yanıtı geliştirmemiş olabilecek hastaların çoğundan numune toplayamadık. Örnekleme stratejimiz nedeniyle, bir birey için enfeksiyon zamanından itibaren bağışıklık tepkisinin olgunlaşmasını kapsamlı bir şekilde tanımlayamadık; ancak buna izin vermek için genelleştirilmiş tahmin denklemlerini kullandık. Erken örnekleme, semptomları olanlara karşı önyargılıydı ve asemptomatikken kısa süreli tepkiler gösteren bireyleri gözden kaçırmış olabiliriz.

Sonuç olarak, SARS-CoV-2 enfeksiyonundan kurtulan hemodiyaliz hastaları, iyi korunan ve azaltılmış re-enfeksiyon sıklığı ile ilişkili görünen bir antikor yanıtı oluşturur. Daha düşük yanıtlara sahip hastaların re-enfeksiyon riski altında olabileceği göz önüne alındığında, anti-aşı antikor yanıtlarının hastaları hemodiyalizde koruma kapasitesi, etkinliği belirlemek için yakından izlenmelidir.

Hazırlayan: Dr.Öğr.Üyesi Sinan KAZAN, Prof.Dr.Sena ULU,12.10.2021

(Banham GD, Godlee A, Faustini SE, Cunningham AF, Richter A, Harper L; COVID-HD Birmingham Study Group. Hemodialysis Patients Make Long-Lived Antibodies against SARS-CoV-2 that May Be Associated with Reduced Reinfection. J Am Soc Nephrol. 2021 Sep;32(9):2140-2142. doi: 10.1681/ASN.2021020188.)

 

Solunum florokinolonları (levofloksasin ve moksifloksasin) genellikle iyi tolere edilseler de, QT intervali uzaması yaparak ve yaşamı tehdit eden ventriküler taşiaritmi yapabilir, torsades de pointes (TdP) ile ilişkili ventriküler repolarizasyonu geciktirebilirler. Genel popülasyonda solunum florokinolonlarının kardiyak güvenliğini değerlendiren çalışmaların meta-analizleri, bu ilaçlar ile ciddi aritmi ve kardiyovasküler ölüm riskinin artması arasında ilişkiler bildirmiştir. Bununla birlikte, çalışmalar arasındaki bulgular tutarsızdır ve değişken derecelerde riskler bildirilmiştir. Bu tutarsızlıkların, kısmen, çalışılan popülasyonların altta yatan kardiyak risklerindeki farklılıklardan kaynaklanabileceği düşünülmektedir. Hemodiyaliz hastalarında ani kardiyak ölüm (AKÖ) oranı, genel popülasyonun 20 katından fazladır. QT aralığını uzatma potansiyeli olan bu ilaçlar çok yüksek AKÖ riski taşıyan hemodiyaliz hastalarında da çok sık kullanılmaktadır. Bugüne kadar, hemodiyaliz hastalarında solunum florokinolonlarının kardiyak güvenliğini değerlendiren büyük ölçekli çalışmalar yapılmamıştır. JAMA 20 Ekim 2021’de yayınlanan bu çalışmada hemodiyaliz hastalarında solunum florokinolonlarının kardiyak güvenliğinin araştırması amaçlanmıştır.

Bu retrospektif kohort çalışmasında, ABD’de Medicare’den faydalanan ulusal renal data sistemine kayıtlı 264968 merkez kronik hemodiyaliz hastası çalışmaya alınmıştır. Solunum florokinolonu (levofloksasin veya moksifloksasin) ve amoksisilin bazlı (amoksisilin veya klavulanik asitli amoksisilin) ayaktan antibiyotik tedavisi alan hastaların 5 gün içindeki ani kardiyak ölümleri karşılaştırılmış. Tehlike oranlarını (HR'ler), risk farklılıklarını (RD'ler) ve sürvileri değerlendirilmiştir. Kırık riski de ayrıca değerlendirilmiştir. Karşılaşılaştırmak için amoksisilin bazlı antibiyotikleriin tercih edilmesinin nedeni, solunum yolu enfeksiyonlarını tedavi etmek için de kullanılıyor olmaları ve QT aralığı uzamasıyla ilişkili olmamalarıydı.

Çalışma kohortu 264968 merkez hemodiyaliz hastasının 626322 antibiyotik tedavisi epizodunu içermektedir. 251726 solunum florokinolon tedavisi epizodu (%40,2) ve 374596 amoksisilin bazlı tedavi epizodu (%59,8) saptanmıştır. Hastaların 135236'sı (%51.0) erkekti ve ortalama yaş 61±15 yıldı. Amoksisilin bazlı antibiyotik tedavisine karşı solunum florokinolonu, daha yüksek göreceli ve mutlak 5 günlük AKÖ riski ile ilişkilendirilmiştir (ağırlıklı HR, 1.95; %95 güven aralığı, 1.57-2.41; ve 100.000 tedavi epizodu başına ağırlıklı RD, 44.0; %95 güven aralığı, 31.0-59.2) (Şekil). 5 günlük takip döneminde toplam 416 AKÖ meydana geldi: 266'sı solunum florokinolon tedavisi sırasında ve 150'si amoksisilin bazlı antibiyotik tedavisi sırasında. Olayların karşılık gelen insidansı, amoksisilin bazlı antibiyotik grubunda 100.000 tedavi epizodu başına 40.0 AKÖ ile karşılaştırıldığında, solunum florokinolon grubunda 100.000 tedavi epizodu başına 105.7 AKÖ idi. Ayrıca, TdP riski bilinen diğer ilaçları alan hastaların, solunum florokinolonları kullandıkları sırada amoksisilin bazlı ilaçlara kıyasla daha yüksek AKÖ riskine sahip olduğu saptanmış (HR 2.45). Levofloksasin ve moksifloksasin alanlar kendi aralarında karşılaştırıldığında AKÖ açısından aralarında fark saptanmamış. Solunum florokinolonları ve amoksisilin bazlı antibiyotik tedavileri alan hastalar karşılaştırıldığında 5 günlük kırık riski ile ilişki saptanmamıştır.

Şekil.Florokinolonlar ile amoksisilin bazlı tedavilerin ani kardiyak ölüm riski karşılaştırması.

FK: florokinolonlar, AKÖ: ani kardiyak ölüm, HR: tehlike oranı, CI: güven aralığı

 

Veriler, solunum florokinolon reçetelemesinin azaltılmasının hemodiyaliz popülasyonunda AKÖ riskini azaltmak için uygulanabilir bir strateji olabileceğini düşündürmektedir. Bununla birlikte, ilişkili mutlak risk azalması nispeten küçük olacaktır; Her 2273 solunum florokinolon tedavisi epizodu için 5 günlük takip süresi boyunca 1 ek AKÖ olayının meydana geleceği bulundu. Solunum yolu enfeksiyonlarının patojene yönelik tedavisinin çok önemli olduğu göz önüne alındığında, bir enfeksiyonun amoksisilin bazlı bir antibiyotikle yetersiz tedavi edilmesiyle ilişkili riskler, muhtemelen bir solunum florokinolonuyla tedaviden kaynaklanan potansiyel kardiyak risklerden çok daha ağır basmaktadır. Amoksisilin bazlı bir antibiyotik yetersiz olduğunda hemodiyaliz alan hastalara solunum florokinolonları reçete edilmelidir. Klinisyenler, solunum florokinolonlarını reçete ederken, özellikle yüksek riskli bireylerde, tedaviden önce ve tedavi sırasında elektrokardiyografik izlemeyi düşünmelidir.

Eksik yönleri:Bu çalışma gözlemsel olduğu için, daha şiddetli enfeksiyonları veya daha büyük genel komorbid yükü olan hastalara solunum florokinolonları ve amoksisilin bazlı antibiyotiklerin reçetelenmesinden kaynaklanan potansiyel endikasyon yanlılığı olabilir. Bu hesaba katılmamıştır. Ayrıca elektrokardiyogram bulgularının antibiyotik seçimine katkısı bilinmemektedir.

Çıkarım ve Sonuç: Bu çalışmada, amoksisilin bazlı antibiyotik tedavisi ile karşılaştırıldığında, solunum florokinolon tedavisi alan kronik hemodiyaliz hastaları daha yüksek kısa vadeli AKÖ riski ile ilişkilendirildi. Bu bulgular, solunum florokinolonları ve amoksisilin bazlı antibiyotiklerin kullanımı kararlarının, hem klinik faydaları hem de potansiyel kardiyak riskleri göz önünde bulunduralarak bireyselleştirilmesi gerektiğini göstermektedir. Bununla birlikte, birçok durumda, bir solunum florokinolonunun reçete edilmesinin antimikrobiyal faydaları, bu ilaçların potansiyel kardiyak risklerinden daha ağır basabilir.

Hazırlayan: Prof. Dr. Zeki AYDIN, 20.10.2021

(Assimon MM, Pun PH, et al. Analysis of Respiratory Fluoroquinolones and the Risk of Sudden Cardiac Death Among Patients Receiving Hemodialysis. JAMA Cardiol. 2021 Oct 20. doi: 10.1001/jamacardio.2021.4234. )