Hipertansiyon, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında (ODPBH) görülebilen ilk semptomlardan biridir ve genellikle 30 yaş civarında görülmektedir. Hipertansiyon böbrek fonksiyonlarında hızlı bozulma açısından bir risk faktörü olmasının yanı sıra aynı zamanda artmış kardiyovasküler morbidite ve mortalite ile ilişkilidir. ODPBH’da hangi antihipertansif ajanın reçete edilmesi ile ilgili kısıtlı sayıda klinik kanıt bulunmaktadır. 2015 KDIGO önerilerinde uzman görüşü ve kısıtlı klinik data göz önünde bulundurularak renin- anjiotensin- aldosteron (RAAS) blokajı yapan ilaçların ilk tercih olması gerektiği belirtilmiştir. Yeterli klinik kanıt olmamasından dolayı ikinci basamak tedavi seçenekleri tartışmalıdır. ODPBH bulunmayan hipertansif popülasyonlarda tiyazid diüretikleri birinci veya ikinci basamak tedavide kullanılmaktadır. Ayrıca, tiyazidlerin kronik böbrek hastalığı olan hastalarda RAAS blokajının renoprotektif etkilerini güçlendirdiği bilinmektedir. ODPBH’da diüretik kullanımını engelleyen teorik kaygılar vardır. Diüretikler plazma vazopressin düzeylerini arttırabilir ve vazopressin ODPBH'da zararlıdır. Ayrıca, tiyazid diüretikleri zararlı olabilecek RAAS aktivitesini de arttırır. Bu teorik kaygılar KDIGO konferans raporunda açıklanmıştır ve son yayınlarda tekrar edilmektedir. Her ne kadar loop diüretiklerinin plazma vazopressin konsantrasyonlarını artırdığına dair kanıtlar olsa da, bu tiyazid diüretikleri için bilinmemektedir. Buna karşılık, tiyazid diüretiklerinin RAAS aktivitesini arttırdığı iyi bilinmektedir, ancak bunun ODPBH'da zararlı olup olmadığı bilinmemektedir. Bütün bunlar göz önünde bulundurularak çalışmacılar ODPBH’da tiyazid diüretik kullanımının vazopressin konsantrasyonları ve hastalık ilerleme hızı üzerindeki etkilerini değerlendirmeyi amaçlamışlar.

533 ODPBH hastasını içeren gözlemsel bir kohort çalışması analiz edildi. Plazma kopeptin (vazopressin yerine), aldosteron ve renin, sırasıyla enzime bağlı immünosorbent testi ve radyoimmünoanaliz ile ölçüldü. Tiyazid kullanımının tahmini glomerüler filtrasyon hızı (tGFH) düşüşü ile ilişkisini değerlendirmek için doğrusal karışık modeller kullanılmış ve bileşik böbrek sonlanım noktası ( son dönem böbrek hastalığı insidansı, eGFR 40% düşüş veya ölüm) ile ilişki için Cox orantılı tehlike modeli kullanıldı.

Katılımcıların toplam %23'ü (n = 125) başlangıçta tiyazid diüretikleri kullanıyordu. Tiyazid kullanıcıları, kullanmayanlarla karşılaştırıldığında daha yaşlıydı, daha büyük bir oranda erkekti, daha düşük tGFH'leri vardı ve daha fazla antihipertansif kullanıyorlardı (kan basınçları benzer). Plazma kopeptin düzeyi daha yüksekti ancak yaş ve cinsiyete göre düzeltme yapıldıktan sonra bu fark ortadan kalktı. Tiyazid kullananlarda hem renin hem de aldosteron daha yüksekti. Tiyazid kullananlar ve kullanmayanlar arasında 3.9 yıllık bir gözlem sürecinde tGFH düşüş oranı {fark −0.35 mL/dk/1.73 m2/yıl [%95 güven aralığı (GA) −0.83 ila –0.14], P = 0.2} açısından hiçbir fark yoktu. Bu durum olası karıştırıcı etkenler için düzeltme yapıldıktan sonra değişmedi. Ham modelde, tiyazid kullanımı, bileşik böbrek sonlanım noktasının daha yüksek insidansı ile ilişkiliydi [HR: 1.53 (%95 GA 1.05-2.23), P = 0.03]. Bununla birlikte, bu ilişki yaş ve cinsiyet için düzeltme yapıldıktan sonra önemini yitirdi ve ilave karıştırıcılar için düzeltme yapıldıktan sonra ilişkisiz kaldı [nihai model: HR 0.80 (%95 CI 0.50–1.29), P = 0.4].

Sonuç olarak, RAAS blokajına ek olarak kullanıldığında, tiyazid kullanımının plazma kopeptin konsantrasyonu veya ODPBH progresyonu ile ilişkili olmadığı gösterildi. Bu nedenle araştırmacılar tarafından, ODPBH’da RAAS blokajına ek olarak özellikle hidroklorotiyazid olmak üzere tiyazid diüretiklerinin güvenle reçete edilebileceği öne sürüldü.

 

Tablo 1. Hasta karakteristikleri

 

		Tiyazid kullanmayan  (n=408)		Tiyazid kullanan (n=125)		p
Yaş, mean±SD		46±11		50±8		<0.001
Cinsiyet( kadın), n(%)		254(62)		57(46)		0.001
Boy(m), mean±SD		1.76±0.09		1.77±0.10		0.3
Kilo (kg), mean±SD		80.7±16.3		85.3±17.9		0.006
SKB(mmHg), mean±SD		132±14		130±14		0.6
DKB(mmHg), mean±SD		82 ± 9		80 ± 9		0.05
Antihipertansif (BGD), n(%)		1.00 (0.00–2.00)		2.67 (2.00–3.92)		<0.001
RAASi		254 (62)		114(91)		<0.001
B-bloker		55(14)		39 (31)		<0.001
Kalsiyum kanal bloker		48(12)		44(35)		<0.001
tGFH(ml/min/1.73 m2)a, mean±SD		67 ± 24		54 ± 17		<0.001
Albüminüri( mg/24 h)i median (IQR)		29 (13–62)		34 (18–70)		0.05
HtTKV (ml/m), median (IQR)		775 (508–1207)		1207 (810–1851)		<0.001
MAYO risk sınıfıb, n(%)						0.03
ODPBH  class 2/1A/1B		130 (34)		23 (19)
ODPBH  class 1C/1D/1E		254 (66)		95 (81)
DNA mutasyon, n(%)						0.07
PKD1 truncating		177 (43)		49(40)
PKD1 non-truncating		114 (28)		32 (26)
PKD2		80(20)		37 (30)
Mutasyon tespit edilmedi/diğer		36 (9)		6(5)

 

Non-tiyazid diüretik kullanan hastalar çalışma dışı bırakıldı.

^a CKD-EPI ile hesaplandı.

^bMAYO ODPBH sınıflaması, yaş ve boya gören uyarlanmış TKV temelli bir prognoz belirtecidir. Klas 2 atipik.  Klas 1A ve klas 1B; klas 1C, 1D ve 1E ye göre daha iyi prognozu göstermektedir.

SKB: sistolik kan basıncı, DKB: diyastolik kan basıncı, BGD: belirlenmiş günlük doz, RAASi: RAAS inhibitörü  (anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörü veya anjiotensin reseptör blokeri)

Hazırlayan: Doç. Dr. Ali Veysel KARA,09.11.2021

(Bart J Kramers, Iris W Koorevaar, Rudolf De Boer, Ewout J Hoorn, Michelle J Pena, Ron T Gansevoort, Esther Meijer, the DIPAK Consortium, Thiazide diuretics and the rate of disease progression in autosomal dominant polycystic kidney disease: an observational study, Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 36, Issue 10, October 2021, Pages 1828–1836)

Artımlı diyaliz yöntemi olarak haftada iki kez hemodiyalizle başlanmasının, özellikle rezidüel renal fonksiyonunun (RRF) korunması dahil olmak üzere çeşitli faydalarının olabileceği bildirilmiştir.

Bu çalışmada başlangıçta haftada iki kez hemodiyaliz ile standart haftada üç kez hemodiyalizin rezidüel renal fonksiyon üzerindeki etkisini araştırmak için, Birleşik Krallık'taki dört merkezde üre klirensi 3 ml/dk/1.73 m² veya daha fazla olan insidan 55 hemodiyaliz hastası standart veya artımlı programlara randomize edilerek 12 ay boyunca takip edilmiştir.

Artımlı hemodiyaliz, haftada iki kez seansla başlayıp, toplam (Diyaliz+ Renal)  standart (Std) Kt/V 2'nin üzerinde tutulacak şekilde, RRF azaldıkça hemodiyaliz dozu artırılmıştır.

Standart hemodiyaliz minimum diyaliz Std Kt/V 2 olacak şekilde 3.5-4 saat boyunca haftada üç kez diyaliz olarak tanımlanmıştır.

(Minimum yeterlilik hedeflerini karşılamak için diyaliz dozu ayarlaması, kan akımının, diyaliz süresinin ve membran yüzey alanının ayarlanması dahil olmak üzere standart yöntemlerle ve vasküler erişimi optimize ederek her iki çalışma kolunda gerekmiştir)

Primer sonlanım, gruplar arasındaki fizibilite parametreleri ve altı ayda RRF kaybı oranlarının etki büyüklüğü idi. Sağlık hizmeti maliyetinin etkisi ve hasta tarafından bildirilen sonuçlar da araştırılmıştır.

321 hasta ilk taramada uygun bulunmuştur.  163 hasta dahil edilme kriterlerini karşılamıştır. 55 hasta randomizasyonu kabul etmiştir. 26'sı standart hemodiyaliz grubuna ve 29'u ise artımlı diyaliz grubuna dahil edilmiştir.

Sonuçlara baktığımızda; Artımlı hemodiyaliz hastalarının %92'si ve standart  hemodiyaliz kolu hastalarının %75'i altı ayda 2 ml/dak/1.73 m2 veya daha fazla üre klirensine sahipti. Artımlı hastalarda ciddi advers olaylar daha az sıklıktaydı (İnsidans Oranı 0.47, güven aralığı 0.27-0.81). Artımlı hemodiyaliz hastalarında serum bikarbonat düzeyi anlamlı olarak daha düşüktü. Her iki çalışma kolunda üçer hasta ölmüştü. Kan basıncı, hücre dışı sıvı ve hasta tarafından bildirilen yaşam kalitesi sonuçları benzerdi. RRF'nin korunması veya yaşam kalitesi skoru açısından artımlı hemodiyalizin yararına dair bir bulgu saptanmadı. Artımlı hemodiyaliz maliyetleri, standart hemodiyaliz ile karşılaştırıldığında önemli ölçüde daha düşüktü.

Yorum

Artımlı diyaliz RRF azaldıkça diyaliz süre veya sıklığının arttırılmasına dayalı bir metottur. Periton diyalizinde yapılmasına karşın hemodiyalizde uygulanabilirliği ile ilgili mevcut güvenlik ve etkinlik verileri sınırlı olup güncel kanıtları çoğunlukla gözlemsel çalışmalara dayanmakta idi. Artımlı hemodiyalizin uygulanabilirliği, RRF ve diyaliz klirensinin toplamının takibi ve minimum yeterlilik seviyesinin üstünde tutulmasına bağlıdır.  Artımlı hemodiyalizin olası faydaları daha az vasküler erişim problemleri, daha az “kateter ilişkili enfeksiyon ve daha az ultrafiltrasyon ilişkili myokardiyal iskemidir. Ayrıca hemodiyaliz ünitelerinin yoğunluğunun azalmasını sağlayabilir. Bu nedenle Covid-19 pandemisinde bazı merkezler tarafından haftada 2 hemodiyaliz uygulamasını başarılı şekilde uygulayabilmişlerdir.  Her ne kadar yetersiz diyaliz bir şüphe olarak görünse de daha önce yapılmış iki gözlemsel çalışmada RRF 3 ml/dk/1.73 m² üstünde olan hastalarda haftada 2 hemodiyalizin mortalitesi haftada 3 hemodiyalizden farklı bulunmamıştır. Mevcut çalışma bu konuda yapılan ilk randomize çalışma olup benzer minimum diyaliz yeterliliği hedef alınarak tasarlanmıştır. Çalışmanın sonuçlarından biri artımlı diyaliz kolunda randomizasyon sonrası takiplerde bikarbonat seviyelerinin anlamlı oranda daha düşük olmasıdır. Bu nedenle artımlı hemodiyaliz hastalarında bikarbonat replasmanı düşünülebilir.  Buna karşın, artımlı hemodiyaliz güvenli, daha az yan etki ile ilişkili ve daha ekonomik bulunmuştur. RRF korunması, yaşam kalitesi, hastalığın yarattığı olumsuz psikolojik etkiler açısından artımlı hemodiyaliz ile standart hemodiyaliz grubu arasında bir fark bulunmamıştır. Bu çalışma hasta sayısının düşük olduğu göz önünde bulundurulduğunda kesin sonuçlara varılmamakla birlikte artımlı diyalizin başlangıçta RRF’si yeterli olan hastalarda güvenli bir şekilde uygulanabileceğini göstermiştir. Bundan sonraki süreçte bu konuda yapılacak geniş çaplı çalışmalara da dayanak sağlamıştır.

 

 

 

Şekil 1 | Ortalama Standart (Std) Kt/V birimleriyle ölçülen standart ve artımlı diyaliz kolundaki diyaliz yeterliliği. Std Kt/VTotal (StdKt/VDiyaliz +Std Kt/VRenal), diyaliz bileşenine (Std Kt/VDiyaliz) ek olarak gösterilmektedir. Standart hemodiyaliz (HD) kolunda hedef diyaliz dozu Std Kt/VDdiyaliz ≥ 2.0 idi. Artımlı HD kolunda, hedef diyaliz dozu Std Kt/VTotal ≥ 2.0 idi. Standart HD kolunda, klirensin rezidüel böbrek fonksiyonu bileşeni (Std Kt/VRenal) bir sonuç olarak ölçüldü, ancak ayrılmaz bir bileşen olduğu artımlı HD kolunun aksine diyaliz yeterliliğinin değerlendirilmesi için kullanılmadı. GA, güven aralığı.

 

 Şekil 2 | Çalışma sırasında serum bikarbonat düzeyleri. Ay 0, tarama vizitidir (randomizasyon öncesi). GA, güven aralığı.

 

 

 

  

Şekil 3 | Her iki çalışma kolunda da randomizasyondan sonra rezidüel renal üre klirensi kaybı. Ay 0, tarama vizitidir (randomizasyon öncesi). VYA, vücut yüzey alanı; GA, güven aralığı.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Eray EROĞLU,21.11.2021

(Vilar E, Kaja Kamal RM, Fotheringham J, Busby A, Berdeprado J, Kislowska E, Wellsted D, Alchi B, Burton JO, Davenport A, Farrington K. A multicenter feasibility randomized controlled trial to assess the impact of incremental versus conventional initiation of hemodialysis on residual kidney function. Kidney Int. 2021 Aug 19:S0085-2538(21)00749-3. doi: 10.1016/j.kint.2021.07.025. Epub ahead of print. PMID: 34418414.)

 

Nefrotik Sendrom (NS)'un insidansının 100.000 kişi-yılı başına yaklaşık 3 olduğu tahmin edilmektedir. NS sistemik enfeksiyon da dahil olmak üzere kardiyovasküler, tromboembolik olaylar ve Akut Böbrek Hasarlanması gibi birçok olumsuz komplikasyonlarla ilişkilendirilmektedir. Bununla birlikte, bu riskleri doğru bir şekilde tahmin etmek için  literatürde  geniş ölçekli çalışma sayısı yetersizdir. Bu çalışmada primer NS’lu erişkin hastalar böbrek, kardiyovasküler ve mortalite sonuçlarını değerlendirmek için entegre bir sağlık hizmeti sistemi içinde (Kaiser  Permanente,  Kuzey California)  değerlendirmeye alınmıştır. Bu veri tabanında 1996 - 2012 yılları arasında nefrotik düzeyde proteinürisi olan veya tanı konmuş nefrotik sendromlu yetişkin hastalar incelenmiştir.

Çalışma grubu, Kuzey Kaliforniya genelinde 4,5 milyondan fazla kişiye kapsamlı bakım sağlayan entegre bir sağlık hizmeti sunum sistemi olan Kaiser Permanente Kuzey Kaliforniya (KPNC) üyelerini içeriyordu. 1 Ocak 1996 ile 31 Aralık 2012 arasında nefrotik düzeyde proteinürisi olan veya NS tanısı almış tüm yetişkin (yaş>18) KPNC üyeleri çalışmaya  dahil edildi. Primer NS'si  olan hastalar, klinik olarak elde edilen laboratuvar test sonuçları ve/veya elektronik sağlık kayıtlarında (EHR) bulunan tanı kodları kullanılarak belirlendi.
Potansiyel primer NS'li ilk kohortu belirledikten sonra, NS varlığını, NS tipini (primer sekonder) ve kesin (yani biyopsi ile kanıtlanmış) veya öntanılı/tahmini NS nedenini (FSGS, MN, MCD) doğrulamak için tıbbi kayıtlar ve standart kriterler kullanılarak board onaylı nefrologlar tarafından karar vermek üzere hedeflenen alt gruplar seçildi. Kontrol grubu olarak, önceden belirlenmiş bir eşleştirme yöntemi kullanılarak, diabetes mellitusu (DM), NS'si veya nefrotik aralıkta proteinüri kanıtı olmayan yetişkinler 1:100 eşleştirme oranı kullanarak bireysel olarak eşleştirildi.

Sonuçlar; Tıbbi kayıtları hekim değerlendirmesine giren potansiyel NS'li 6415 uygun yetişkinden 1956 tane kesin tanılı NS'li olgunun dosyası değerlendirildi. Olguların 907 'si (%46,7) primer  NS'liydi. Çalışmada yetişkinlerde tahmini primer NS insidansı 100.000'de 2,60’ydı. Primer NS'li  yetişkinlerin 359'unun (%40) FSGS, 366 (%40) Membranoz Nefropati ve 182'sinin (%20) Minimal lezyon hastalığı (MCD) vardı.  Kontrol grubu olarak  primer NS'si olan 907 yetişkini, belgelenmiş DM kanıtı, NS tanısı veya nefrotik düzeyde proteinüri kanıtı olmayan 89.593 sağlıklı yetişkinle eşleştirdirildi.  Eşleştirilmiş kontrollerle karşılaştırıldığında, primer NS'li hastalarda, erkek olma, beyaz olmayan ırktan olma, daha yüksek komorbidite yüküne sahip olma (önceki MI, kalp yetmezliği, iskemik inme, hipertansiyon, dislipidemi), daha yüksek vücut kitle indeksi ve daha yüksek kan basıncı, daha yüksek toplam kolesterol düzeyi ve daha düşük bazal tGFH değeri, serum albümin ve hemoglobin düzeyi vardı. Medyan takip süresi 4.5 (2.2-8.4) yıldı. Takip boyunca, eşleştirilmiş kohortta 369 hastada SDBH gelişti. primer NS'lilerde  eşleşen kontrollere kıyasla daha yüksek bir SDBH  (4.65; 95% CI,  4.08 ila, 5.31 100 kişi-yılı başına) gelişti. Çoklu değişken analizlerinde, primer NS’de yaklaşık 20 kat daha yüksek SDBH gelişme riski tespit edildi. ([aHR], 19.63; 95% CI, 12.76 to 30.20) (Şekil 1). Yüksek SDBH riski primer NS etiyolojisiyle değişikenlik gösteriyordu. Kontollerle kıyaslandığında SDBH ile en çok FSGS (aHR, 24.02; 95% CI, 14.25 ila 40.47, onu takiben MN  (aHR, 19.32; 95% CI, 11.26-33.15) ve MCD (aHR, 3.39; 95% CI, 1.23-11.01) ilişkiliydi. (Şekil 1).

Primer NS'lilerde kontrol grubu ile kıyaslandığında, çoklu değşiken analizlerde 2,5 kat daha yüksek akut koroner sendrom (AKS) tespit edildi (aHR, 2.58; 95% CI, 1.89 ila 3.52) (Şekil 2). Aynı zamanda, takip boyunca 3 kat daha yüksek kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış vardı (aHR, 3.01; 95% CI, 2.16-4.19) (Şekil 2). İskemik inme için ise yaklaşık 2 kat daha yüksek düzeltilmiş riske sahipti  (aHR, 1.80; 95% CI, 1.06-3.05) (Şekil 2). Primer NS'lilerde venöz tromboembolizm (VTE) 2,5 kat daha fazla tespit edildi (aHR, 2.56; 95% CI, 1.35 ila 4.85) (Şekil 2). Çoklu değişken analizinde, kontrollere kıyasla primer NS'lilerde  herhangi bir nedene bağlı ölüm %34 daha yüksekti (aHR, 1.34; 95% CI, 1.09 ila 1.64). Ölüm, AKS, kalp yetmezliği riski FSGS'lilerde en yüksek, iskemik inme riski MN'lilerde en yüksek, VTE riski MCD'lilerde en yüksek olmasına rağmen bu 3 primer NS etiyolojisi arasında istatistiksel olarak anlamlı fark saptanmadı (Şekil 3 ve 4). 

Çıkarsama: Primer NS'li yetişkinlerde, SDBH gelişmesi riskinde altta yatan etiyolojiye göre önemli farklılıklar göstermektedir. Bununla birlikte, SDBH, kardiyovasküler sonlanımlar ve ölüm açısından bu olgular daha yüksek  riske sahiptirler.

Şekil 1. Son dönem böbrek hastalığı riski (çoklu değişken analizinde)

 

Şekil 2. Çoklu değişken analizinde primer nefrotik sendrom, alt patolojiler, ve kardiyovasküler olaylar ve ölüm arasındaki ilişki

Hazırlayan: Prof. Dr. Erhan TATAR,07.11.2021

(Go AS, Tan TC, Chertow GM, Ordonez JD, Fan D, Law D, Yankulin L, Wojcicki JM, Zheng S, Chen KK, Khoshniat-Rad F, Yang J, Parikh RV. Primary Nephrotic Syndrome and Risks of ESKD, Cardiovascular Events, and Death: The Kaiser Permanente Nephrotic Syndrome Study. J Am Soc Nephrol. 2021 Sep;32(9):2303-2314.)

 

ANCA ilişkili vaskülit (AİV) hastalarının % 70’inde glomerülonefrit gelişir ve bunlarında % 26’sı son dönem böbrek hastalığına ilerler. AİV’de aktif renal inflamasyonu non-invaziv olarak değerlendirmek ve böylece geri dönüşümsüz organ hasarını önlemek oldukça önemlidir. Bu hasta grubunda böbrek tutulumunu en iyi değerlendirecek yöntem renal biyopsidir. Ancak invaziv bir yöntem olup tekrar eden biyopsilerin rutinde uygulanması güçtür. Böbrek tutulumu olan AİV’lerin % 43’ünde klinik olarak  saptanan renal vaskülit aktivitesi olmadan son dönem böbrek hastalığına ilerleme görülür. CD163, aktive makrofajların yüzeyinde bulunan ve dolaşımdaki hemoglobin-haptoglobulin kompleksini bağlayan bir yüzey molekülüdür. Glomerüllerde inflamasyon ile ilişkili olarak makrofajlar aktive olduğunda idrarda saptanabilen düzeylere çıkar. Sağlıklı insanda idrarda düşüktür, 7 güne kadar stabilitesini korur ve ELISA ile kolayca ölçülebilir. Bu çalışmada non-invaziv bir yöntem olan idrar soluble CD163 (isCD163)’ün aktif renal vasküliti (RV) belirlemede bir biyobelirteç olarak kullanılıp kullanılamıyacağı değerlendirilmiştir.

Çalışmanın ilk kısmında 405 AİV, 121 sağlıklı kontrol ve 488 AİV olmayan hasta kontrolun kesitsel değerlendirmesi yer aldı. Bu popülasyonda isCD163 (normalize olmayan değer) ve isCD163/idrar kreatinin oranı (normalize değer) ölçüldü. Buna göre sağlıklı popülasyonun değerleri kullanılarak isCD163’de bir üst limit belirlenmeye çalışıldı. Normalize olmayan değer olarak 1.32 ng/mL, normalize değer olarak 250 ng/mmol üstü değer yüksek kabul edildi. Hem normalize hemde normalize olmayan isCD163 değerlerinin AİV’de sağlıklı popülasyondan, aktif RV’li hastalarda ise AİV’li gruptan yüksek olduğu görüldü.

İkinci kısmında 84 renal vaskülit atağı olan hasta prospektif ve çok merkezli olarak değerlendirildi.   Renal vaskülit atağı serum kreatinin değerinde artış, proteinüri, hematüri ya da bakılabiliyorsa eritrosit silendirleri olarak tanımlandı. RV atakları olan hastalarda median normalize isCD163 805.8 (439-1705) ng/mmol kreatinin iken, RV atakları olmayanlarda bu oran 100 (52-174) ng/mmol kreatinin idi (p<0.0001). Aktif RV saptanması için AUC 0.95 (P<0.0001) olarak değerlendirildi (Şekil 1). 

 

Şekil 1. Muhtemel renal vaskülit ataklarında usCD163’değerlerinin değerlendirilmesi

Çalışmanın üçüncü kısmında; proteinürinin kendisi inflamasyondan bağımsız isCD163 düzeyini artırabileceğinden, NEPTUNE çalışmasında yer alan, inflamasyonun olmadığı kabul edilen sadece proteinüri ile giden podositopatisi olan 65 hastanın (minimal değişiklik ve fokal segmental glomerülosklerozu içeren) isCD163 düzeyleri değerlendirildi. Nefrotik sendrom sırasında normalize isCD163 değeri 654.9 (305-2505) ng/mmol kreatinin iken remisyonda bu değer 9.1 (1-47) ng/mmol’di. Yani sadece proteinüri inflamasyon olmadan da isCD163 düzeyini artırıyordu. Çalışmanın dördüncü kısmında proteinürinin etkisini dışlamak için ise AİV grubunda yer alan 39 hasta; aktif RV, remisyonda proteinürik hasta ve remisyonda proteinürisi olmayan hasta olarak 3 gruba ayrıldı. Bu hasta gruplarında isCD163, isCD163/idrar kreatinin, fraksiyone isCD163 atılımı proteinürik aktif RV olan ve olmayan hastayı ayıramıyordu. Yani hasta remisyonda olsa da proteinürisi varsa idrarda bu parametreler yüksekti. Sadece isCD163/ idrar protein oranına bakıldığında aktif RV olan hastayı proteinüri olan veya olmayan remisyonda hastadan ayırmakta önemli olduğu görüldü (> 2.5 ng/mg değer aktif RV ayırt etmekteydi).

isCD163, AİV’in subklinik ataklarını, tedaviye yanıtı ya da tedaviye dirençli vakaları erken dönemde ve non-invaziv olarak tanımlayabilir. İdrarda sadece yüksek derecede proteinüriye bağlı artacağından bu testin doğruluğu isCD163/idrar protein oranı ile artırılabilir. 

Hazırlayan: Doç.Dr.Gülay KOÇAK,18.11.2021

(Moran SM, Scott J, Clarkson MR, Conlon N, Dunne J, Griffin MD, Griffin TP, Groarke E, Holian J, Judge C, Wyse J, McLoughlin K, O'Hara PV, Little MA, Kretzler M; Nephrotic Syndrome Study Network (NEPTUNE. The Clinical Application of Urine Soluble CD163 in ANCA-Associated Vasculitis. J Am Soc Nephrol. 2021;32:2920-2932.)

 

IgA nefropatisi (IgAN) primer glomerüler hastalığın en sık nedenidir. IgAN'lı hastaların %30’unda 20 yıl içinde son dönem böbrek hastalığı (SDBH) gelişmektedir. IgAN patogenezinde immün ve otoimmün aktivasyonun  rolü, galaktoz eksik IgA1 sentezi, antiglikan antikor cevabı, dolaşan  immünkompleks oluşumu  ve glomerülerde birikimi, IgAN tedavisinde immünsupresyonun potansiyel faydasının olabileceğini gösterir. IgAN’lı hastalardan hangisinin immünsupresif tedaviden fayda göreceği belirsizliğini halen korumaktadır. IgAN’da immünsupresif tedaviye yanıtı tahmin etmede bir gösterge olmaması hastaya özel risk sınıflandırmasını ve erken tedavi kararını sınırlar. IgAN’da immünsupresif tedaviye yanıtı tahmin etmek için biyopsi sırasında uygulanacak yöntemlere ihtiyaç vardır.

Xie ve ark. bu prospektif kohort çalışmaya IgAN tanısı konan 621 hasta aldılar. Biyopsi anında 18 yaş üzeri, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (tGFH) >30 dk/ml/1,73m², hastalık progresyonu  açısından yüksek riskli, 3 ay boyunca optimum dozda renin anjiotensin sistem inhibitörü kullanan, kan basıncı kontrol altına alınan, diyet önerileri ve yaşam tarzı değişikliğine uymasına rağmen >1 gr/gün proteinürisi devam eden hastalar çalışmaya dahil edildi. Xie ve ark. hepatite sekonder IgAN, IgA vasküliti, otoimmün hastalığı olan, akut böbrek yetmezliği gelişen veya diabetes mellitusu olan, tGFH<30 olan 103 hastayı çalışmadan dışladılar. 418 hastayı çalışma kohortuyla Temmuz 2013-Aralık 2018 tarihleri arasında 203 hastayı ise doğrulama kohortuyla Temmuz 2019 – Aralık 2020 arasında izlediler. Hastalara 6 ay boyunca immünsupresif tedavi ve renin-anjiotensin-aldosteron sistemi (RAAS)blokeri verdiler. Bu çalışmada hastaların immünsupresif tedavileri kendi doktorları tarafından biyopsi ile elde edilen inflamatuar hücre analizleri bilinmeden düzenlendi. Hastaların 3 ayda bir tGFH ve proteinüri düzeyleri takip edildi. Hastaların takibinde <150 mg/gün proteinüri ve tGFH stabil olması tam remisyon, proteinürideki azalmanın %50 den fazla olması ve tGFH’nin stabil seyretmesi parsiyel remisyon olarak kabul edildi. Bu çalışmada 12 ay içinde tam remisyon veya parsiyel remisyona giren hastalar yanıtlı, 12 aydan sonra girenler ise yanıtsız kabul edildi. Renal dokuda makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu immünhistokimyasal boyanma ile gösterildi. Parafine gömülü doku kesitleri (4 um) birincil antikorlarla inkübe edildi [fare anti-insanCD68 monoklonal antikoru (mab, M0876, DAKO, Danimarka), fare anti-insanHLA-DR mab (M0746, DAKO), tavşan anti-insan CD206 antikoru (ab64693,Abcam, UK), tavşan anti-insan CD3 antikoru (A0452, DAKO) ve fare anti-insan CD20 mab (IR604, DAKO)]. Bu çalışmada tüm böbrek biyopsi örnekleri 2 bağımsız patolog tarafından incelendi, Oxford klasifikasyonu MEST-C skoruna göre histolojik değerlendirme yapıldı.Çalışma kohortunda, 94 (%22,5) hasta kortikosteroid, 120 (%28,7) hasta mikofenolat mofetil (MMF), 184 (%44,0) hasta kortikosteroid ve MMF kombinasyonu ile ve 20 (%4,8) hasta diğer immünsupresif ajanlarla tedavi edildi. Doğrulama kohortunda, 36 (%17,7) hasta kortikosteroid, 67 (%33,0) hasta MMF, 100 (%49.3) hasta kortikosteroid ve MMF kombinasyonu ile tedavi edildi.

Ortalama tedavi süresi çalışma kohortunda 18 ay, doğrulama kohortunda ise 16 ay olarak alındı. İmmünsupresif tedaviye başladıktan 12 ay sonra çalışma kohortu gurubunda 265/418 (%63.4) hastanın 90’nında (%34) tam remisyon, doğrulama kohortu gurubunda 139/203 (%68.3) hastanın 44’ünde (%31.7) tam remisyon edildi.

418 IgAN çalışma kohortu hastasında ve 5 minimal değişiklik kontrol hastasında glomerüllerde ve tübülointerstisyel alanda CD68 ⁺ makrofaj, HLA DR⁺makrofaj, CD206⁺ makrofaj, CD3⁺ lenfosit, CD20⁺ B lenfosit, makrofaj ve lenfosit infiltrasyonu seviyesi değerlendirildi.

Xie ve ark. infiltre  CD68+ makrofaj, CD206+ makrofaj ve CD3+ T lenfosit miktarları IgAN'lı hastalarda minimal değişiklik hastalığı olanlara göre hem glomerüllerde hem de tubülointerstisyumda artmış olarak tespit ettiler. HLA-DR⁺ makrofaj ve CD20⁺ B lenfosit sayısında artış olmadığı tespit edildi. CD206 ve CD3 hücreleri fibrotik alanda yoğunluğu artmış olup, proteinüri ile doğrusal, tGFH ile ters ilişkili olduğu tespit edildi.

Bu çalışmada IgAN'da CD68⁺ ve CD206⁺makrofaj böbrek infiltrasyonu yüksek olarak saptadı. Daha yüksek seviyelerdeki glomerüler CD206⁺makrofaj infiltrasyonuna daha düşük seviyelerle kıyaslandığında 40 kat artmış immünsupresyona yanıt olasılığı ile ilişkili bulundu. Glomerüler  CD68⁺ infiltrasyonunun daha yüksek olduğu hastalarda immünsupresif tedaviye yanıt verme olasılığı 13 kat daha yüksek olarak tespit edildi. Glomerüler CD206⁺ ve CD68⁺makrofaj infiltrasyonunun yoğunluğu immünsupresyona yanıtı tahmin etmektedir. Çalışma kohortunda glomerül (A-C) veya tübülointerstisyum (D-F) içindeki glomerül infiltrasyon sayısı ile immünsupresyona yanıt arasındaki ilişki Resim 1’de gösterildi.

Sonuç olarak,glomerüler makrofaj infiltrasyonunun yoğunluğu, yüksek progresyon riski olan IgAN hastalarında immünsupresif tedaviye yardımcı olabilir ve bu tedaviden fayda görecek hastalar belirlenebilir.

 

Resim 1. Çalışma kohortunda glomerül (A-C) veya tübülointerstisyum (D-F) içindeki glomerül infiltrasyon sayısı ile immünsupresyona yanıt arasındaki ilişki

Hazırlayan: Uzm. Dr Zeynep Ebru ESER, Prof. Dr Kenan TURGUTALP,14.11.2021

(Di Xie, Hao Zhao *, Xin Xu, Zhanmei Zhou, Cailing Su, Nan Jia, Youhua Liu, Fan Fan Hou. Intensity of Macrophage Infiltration in Glomeruli Predicts Response to Immunosuppressive Therapy in Patients with IgA Nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2021 Oct20;ASN.2021060815. doi: 10.1681/ASN.2021060815)

 

Steroide dirençli nefrotik sendrom (SDNS) / fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) tanılı hastalarda nakil sonrası rekürrens, bu hastalarda önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu hastaların %50'sinde 5 yıl içinde greft kaybı gelişmektedir. Nüks riski, genetik nedenlere, dolaşım permebilite faktör(ler)’ine, ikincil olarak gelişen podositopatilere bağlıdır. Altta yatan nedenlerin anlaşılması nakil adaylarında bireyselleştirilmiş risk analizi yapılmasını sağlayacaktır.

Çalışmaya Avustralya ve Yeni Zelanda genelindeki pediatrik merkezlerinden, 2000- 2019 yılları arasında böbrek nakli (ilk) yapılan SDNS tanılı çocuk hastalar (n = 70) dahil edildi. Başlangıç tedavisi ile remisyon sağlandıktan sonra gelişen rekürrens tedavisine yanıt alınamaması sekonder steroid direnci olarak tanımlanmış. Hasta faktörleri (hastalık başlangıç yaşı, böbrek yetmezliğine kadar geçen süre, nakil yaşı, genetik nedenler, atopi (egzama, alerjik rinit, astım), cinsiyet, etnik köken, nakil sırasında hipoalbüminemi varlığı) ile transplant faktörleri (donör özellikleri, HLA eşleşmesi, aldığı immünsupresif tedavi rejimi, nakilden sonraki ilk hafta diyaliz ihtiyacı, donör cinsiyeti) karşılaştırılmış. Son 20 yılda yapılmış olan genetik test sonuçları ilgili merkezlerden elde edilmiş. Elli hastada primer steroid direnci, 20 hastada ise sekonder steroid direnci mevcuttu.  Nakil sonrası ortanca takip süresi 7,6 yıl (IQR 2,3-13 yıl) idi. Hastaların %66’sı beyaz ırk (n = 46) ve %55’i erkek (n = 38) cinsiyet idi. Nefrotik sendrom tanı yaşı 3,9 (IQR 2,4–7,1 yıl) idi. Hastalık ile böbrek yetmezliği gelişimi arasında geçen ortanca süre 4 yıl olarak (IQR 1.2–7.6 yıl) bulunmuştu. Sekonder steroid direnci  olan hastalar anlamlı olarak daha yüksek atopiye sahip (%41’e karşın %10, p = 0.02). Primer ve sekonder steroid dirençli gruplar arasında cinsiyet, ırk, donör kaynağı, nefrektomi oranı, nakil sırasındaki hipoalbüminemi varlığı açısından anlamlı bir fark saptanmamış. Sekonder steroid dirençli  10 çocukta genetik testler negatif idi (beklendiği gibi). Sekonder steroid dirençli  20 hastanın 18 ine biopsi uygulanmıştı. Patoloji incelemesinde bu hastaların  8'inde (%44) FSGS, 10' unda (%55) minimal lezyon hastalığı saptandı. Ancak bu 10 hastanın takipte tekrarlanan biopsilerinde FSGS ortaya çıktı. Primer steroid dirençli grupta 29 hastaya  biopsi yapıldı ; 23'ünde  (%80)  FSGS saptanmış. Yüzde elli bir (36/70) oranında hastada nakil sonrası rekürrens gelişmişti. Sekonder steroid dirençli grupta hastaların önemli bir kısmında rekürrens vardı (18/20, %90). Genetik testi negatif bulunan primer steroid dirençli hastaların yaklaşık yarısında (18/35, 51%) rekürrens gelişmişti. Beklendiği gibi, genetiği pozitif olanlarda nüks izlenmedi (0/15, %0). Ortanca rekürrens süresi 2 gün  (IQR 1–3 gün) idi. Genetik testi negatif olan hastalar içinde, sekonder steroid direnci olan bireylerin primer olanlara oranla, 6.2 kat (%95 CI 1.2-32, p = 0.02) daha fazla  rekürrens riski tesbit edilmişti. Atopisi (n=11) ve nakil sırasında  hipoalbüminemisi olan her hastada (n = 13) hastalık nüksetmişti. On üç hastada rekürrense bağlı olmak üzere toplam 26 çocukta graft kaybı gelişti. Sekonder steroid direnci olanların 10 yıllık transplant sağkalımı % 47  (%95 CI,  %29-77) iken, bu oran birincil steroid direnci olanlarda %71 (%95CI, %57-88)  (p = 0.05) idi. Nakil sonrası nüks gelişen 36 çocuktan 18'i (%50) tedaviye tam yanıt, 6'sı (%17) kısmi yanıt verirken, 12'si (%33) tedaviye cevapsızdı. Sekonder steroid direnci olan grupta, 8/18 (%44) hasta tedaviye yanıt vermezken, bu oran primer steroid direnci olan grupta  4/18 (%22) idi (p=0.30). Aynı şekilde atopi (p = 0.32) ve transplantasyon sırasındaki hipoalbüminemi (p = 0.59) tedavi cevapsızlığı açısından risk faktörü değildi. Genetik testi negatif olanların 2/3’sinde nüks gelişirken, sekonder steroid direnci, atopi ve nakil sırasında hipoalbüminemiyi nüks açısından prediktif değişkenler olarak tesbit edildi. Nüks gelişen hastaların 1/3’ü tedaviye yanıt vermezken bu hastalarda tahmini 10 yıllık transplant sağkalımı %11 bulundu.

 Bu sonuç bize çocukluk çağı SDNS’in etyolojisinde, permeabilite dolaşım faktörünün ve monogenik etkenlerin erişkin döneme göre daha baskın olduğunu göstermektedir. Çalışmada dikkat çeken bir bulgu da, atopisi ve nakil sırasındaki hipoalbuminemisi olanların tamamında  (sekonder steroid direnci olan herkes değil), nakil sonrası SDNS rekürrensi gelişmiş olmasıdır. Çalışmada başlangıç steroid duyarlılığı olanlarda nakil sonrası SDNS rekürrensi %90 seviyesinde idi; bu hastalarda 6 kat rekürrens riski saptandı. Bu sebeple başlangıçtaki steroid yanıtının, dolaşım faktörü varlığına işaret edebileceğini düşünülebilir. Son yıllarda pediatrik merkezlerde SDNS hastalarına nakil öncesi bilateral nefrektomi uygulanmaktadır. Bulgular  hangi hastada nefrektomi yapılabileceği, hangi hastada permeabilite dolaşım faktörünün pozitif olabileceği konusunda yol gösterici olabilir. Hastalarda nakilden sonraki ortanca 2 günde nüks ortaya çıktı. Rekürrens aynı zamanda gecikmiş greft disfonksiyonu neden olmaktadır. Bu hastaların %85 inde nakil sonrası ilk 7 günde diyaliz ihtiyacı olmaktadır. Çalışmada ise bu oran %30’du. SDNS hastalarındaki başarısız nakil sonuçları bu hastalarda transplantasyon konusunda tereddüte neden olmaktadır. Bu çalışma, nakil öncesi risk analizinde iyileştirmeler sağlıyor. Çalışmada sekonder steroid direnci olanlarda daha fazla  rekürrens riski saptandı. Ancak 10 yıllık nakil böbrek sağ kalımı primer steroid direnci olan hastalara  kıyasla sekonder steroid direnci olan hastalarda istatistiksel olarak anlamlı düzeye ulaşmasa da daha yüksekti ( %71'e kıyasla %47). Çalışma sekonder steroid direncinin nakil sonuçları üzerine etkisi araştıran ilk çalışma özelliği taşımaktadır. Ancak kapsamlı genotipleme yapmılmamış olması çalışmanın başlıca potansiyel zayıf yönünü oluşturmaktadır. Atopi, hipoalbüminemi ve başlangıç steroid yanıtının rekürrens açısından prediktif değerde olması, ortak bir patogenezi işaret ediyor olabilir. Dolaşımda permeabilite faktörünü işaret eden potansiyel belirteçlerin bulunması hastalık rekürrensinin önlenmesi konusunda yeni tedavi alternatifleri geliştirilmesine katkı sağlayacaktır.

Tablo. Birinci nakil anındaki demografik ve klinik veriler

	Primer steroid direnci N (%)/ortanca (IQR)	Sekonder steroid direnci N (%)/ortanca (IQR)
Hasta sayısı	50	20
Hastalık yaşı (yıl)	4.1  (2.1–8.3)	5.5 (3.0–10.5)
Böbrek yetmezliği gelişimine kadarki süre (yıl)	3.2  (0.9–7.3)	5.2  (2.5–8.0)
Nakil yaşı (yıl)	10.5  (6.1–15.2)	12.3  (8.1–15.0)
Erkek cinsiyet n(%)	29 (58%)	9 (45%)
Beyaz ırk n(%)	35 (70%)	11 (55%)
Canlı dönör sayısı n(%)	30 (60%)	9 (45%)
Bilateral nefrektomi olan olgu sayısı n(%)	12 (25%)	5 (25%)
Transplant anında hipoalbüminemisi olan hasta sayısı n(%)	8 (17%)	5 (25%)
Atopisi olan hasta sayısı n(%)	4 (10%)	7 (41%)
Genetiği pozitif hasta sayısı n(%)	15 (30%)	0
Nakil sonrası verilen “KNİ, MMF, prednizon” immünsupresyon rejimini alanlar	43 (96%)	16 (88%)

 IQR; interquartile range, KNİ; kalsinörin inhibitörü, MMF; mikofenolat mofetil veya mikofenolik asit

Hazırlayan: Doç.Dr.Yaşar KANDUR,10.11.2021

(Francis A, Prestidge C, Kausman J, Le Page A, Larkins N, McCarthy H; Australian, New Zealand Paediatric Nephrology Association. Impact of initial steroid response on transplant outcomes in children with steroid-resistant nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. 2021 Oct 28. doi: 10.1007/s00467-021-05270-x.)