DAPA-CKD çalışmasında, proteinürik kronik böbrek hastalığı olan geniş bir hasta grubunda ve alt grup analizlerinde İgA nefropatisi olan hastalarda dapagliflozinin, majör olumsuz böbrek ve kardiyovasküler olaylarda azalma yanında tüm sağkalımı uzatmada plaseboya göre üstün olduğu gösterilmiştir.

Bu çalışmada, araştırmacılar DAPA-CKD grubunda bulunan 115 fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) hastasında, dapagliflozinin etkilerini araştırmayı amaçlamışlardır.

DAPA-CKD çalışması, çok merkezli, çift kör, plasebo kontrollü, 21 ülkede 386 merkezde yapılmış olan randomize bir çalışmadır. Çalışma diyabeti olan ve olmayan kronik böbrek hastalarında dapagliflozinin böbrek ve kardiyovasküler sonlanım üzerine etkisini araştırmayı amaçlamıştır. Çalışmaya tGFH 25-75 ml/dk, üriner albümin/kreatinin oranı 200-5000 mg/g ve kontrendikasyon olmaması durumunda en az 4 haftadır ACEi ya da ARB alan gönüllüler dahil edilmiştir. Glomerülonefriti olan hasta grubunda biyopsi kanıtlı FSGS olan hastalar önceden belirlenmiştir. Gönüllüler, randomizasyonla Dapagliflozin 10 mg/gün ya da plasebo grubuna alınmışlar, tip 2 diyabet varlığı ve üriner albümin/kreatinin (UACR) (sınır değer: 1000 mg/g) değerine göre katmanlanmıştır. Randomizasyon sonrası 2. hafta, 2. Ay, 4. Ay, 8. Ay ve sonrasında dörder ay ara ile değerlendirilmiş, çalışma olağan üstü iyi sonuçları nedeniyle erken sonlandırılmıştır.

Birincil sonlanım

Bileşik son nokta: tGFH’de %50’den fazla azalma (FSGS hasta sayısı az olması nedeniyle tGFH’de %40’dan fazla azalma kullanılmış) + Son dönem böbrek hastalığı(SDBH)+ böbrek ya da kardiyovasküler nedenli ölüm

İkincil sonlanım

Böbrek hastalığı ilişkili bileşik son nokta: Birincil sonlanım ile benzer ancak kardiyovasküler ölüm ve tüm nedenlere bağlı ölüm çıkartılmış

Bu alt gruba özgü olarak akut dönem (başlanıçtan 2. haftaya kadar), kronik dönem (2. haftadan tedavi sonuna kadar) ve çalışma süreci boyunca (ortalama 2,4 yıl) tGFH azalması ve  albümin değişimi de değerlendirilmiş.

Sonuçlar

Çalışma grubunda 115 FSGS tanılı hasta mevcut iken bunların 104 tanesinde biyopsi tanısı mevcutmuş. %90’ı biyopsi tanılı 115 FSGS hastası dahil edilmiş, dapagliflozin ve plasebo grupları tip 2 diyabet sıklığı ve ırk dışında benzermiş.

Dapagliflozinin birincil bileşik ve diğer son noktalar üzerine etkisi:

Birincil bileşik son nokta dapagliflozin grubunda 4, plasebo grubunda 7 hastada gözlenmiş ((HR 0.62[95% CI 0.17, 2.17]). İkincil böbrek spesifik son nokta dapagliflozin grubunda 4, plasebo grubunda 6 hastada gözlenmiş (HR 0.67 [95% CI 0.19, 2.44]). Post-hoc bileşik sonlanım (tGFH’de  %40’dan fazla azalma + son dönem böbrek hastalığı ya da böbrek veya kardiyovasküler nedenli ölüm) dapagliflozin grubunda 6, plasebo grubunda ise 11 hastada gözlenmiş (HR 0.60 [95% CI 0.22, 1.65]).

Dapagliflozinin devam eden sonlanımlar üzerine etkisi

Akut dönemde (2 hafta) dapagliflozin grubunda daha ciddi bir tGFH  düşüşü gözlenmiş (−4.5 [95%CI −5.9, −3.1] vs −0.9 [95% CI −2.1, 0.4] mL/dk, Kronik dönemde (2 hafta-çalışma sonu) dapagliflozin ve palsebo gruplarında sırasıyla tGFH kaybı sırasıyla −1.9 (95% CI −3.0, −0.9) ve −4.0 (95% CI −4.9, −3.0) mL/dk.

Çalışma boyunca dapagliflozin ve plasebo gruplarında tGFH  kaybı sırasıyla –3.7 (95% CI −4.8, −2.6) ve –4.2 (95% CI −5.2, −3.3) mL/dk olarak saptanmış.

Başlangıçta medyan UACR, dapagliflozin ve plasebo gruplarında sırasıyla 997 (736–2290) mg/g ve 1410 (769–2170) mg/g olarak saptanmış.

İkinci haftada ise başlangıca göre UACR değişimi dapagliglozin grubunda –26.1% (95% CI –35.2, –15.6) ve plasebo grubunda –9.9% (95% CI –19.8, 1.1) olduğu gözlenmiş. Bu değişimin 12. Ay sonuçlarında da benzer olduğu saptanmış.

Erken UACR değişimi ile kronik tGFH kaybı arasındaki ilişki: UACR’deki %10’luk azalma ile ortalama −0.67 (95% CI –0.93, –0.42) mL/dk’lık daha az tGFH azalması gözlenmiş.

Kan basıncı üzerine dapagliflozinin etkisi: Gruplar arasından kan basıncı açısından anlamlı fark saptanmamış.

Güvenlik: Çalışma ilacının kesilmesine neden olacak yan etkiler her iki grupta da benzer. Dapagliflozin grubunda ciddi yan etki daha az gözlenmiş.

Araştırmacılar, DAPA-CKD çalışmasının önceden belirlenmiş FSGS grubunda dapaglifozinin birincil bileşik sonlanımda %17’lik bir risk azalması olduğunu göstermişlerdir. Hasta sayısının azlığı nedeniyle tGFH’deki azalmayı değerlendirmek üzere yapılan analizde ise dapagliflozin grubunda kronik tGFH azalmasının daha az olduğu gösterilmiştir (dapagliflozin grubunda medyan 2,4 yıllık çalışma süreci boyunca yıllık 0.5 mL/dk olarak saptanmıştır).

 

FSGS hakkında klinik çalışma yapmak, hasta dahil etmenin güç olması nedeniyle oldukça zordur. Dolayısıyla uygun sonlanım parametrelerine ihtiyaç mevcuttur, bu nedenle ABD Ulusal böbrek Vakfı albüminüri ve tGFH kaybını, bu hasta grubunda bir parametre olarak kullanılmasını önermiştir. Araştırmacılar, çalışma bulguları göz önüne alındığında, FSGS hastalarında, ACEi/ARB tedavisinin yanında bir SGLT2i kullanımı da gündeme gelebileceğini belirtmişlerdir. Yine araştırmacılar daha geniş hasta gruplarında yapılacak dapagliflozin çalışmaları ile daha anlamlı faydanın gösterilebileceği görüşündeler.

Çalışmanın Sınırlamaları:

-DAPA-CKD, FSGS hasta grubu için tasarlanmamıştır,

-Hasta sayısı azdır,

-Randomizasyon subgruplara göre yapılmadığı için subgrup analizlerinde gruplar arasında farklılıklar mevcut,

-FSGS tanısı bildirilen hastaların %10’unda biyopsi tanısı yoktur,

-FSGS alt grupları hakkında veri toplanmamış, primer ya da sekonder oldukları bilinmiyor,

-Böbrek fonksiyonları normal ya da normale yakın olanlar ya da tGFH<25 ml/dk olan hastalar hakkında veri yok.

Şekil 1. FSGS hastalarında zamanla tGFH kaybı

 

Şekil 2. FSGS hastalarında, dapagliflozin ve plasebo gruplarında başlanıç -2. Hafta arasındaki UACR değişimi ile kronik tGFH kaybı.

 

Hazırlayan: Uzm. Dr. Nuri Barış HASBAL,16.12.2021

(Wheeler DC, Jongs N, Stefansson BV, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Langkilde AM, McMurray JJV, Rossing P, Nowicki M, Wittmann I, Correa-Rotter R, Sjöström CD, Toto RD, Heerspink HJL; DAPA-CKD Trial Committees and Investigators. Safety and efficacy of dapagliflozin in patients with focal segmental glomerulosclerosis: A prespecified analysis of the DAPA-CKD trial. Nephrol Dial Transplant. 2021 Nov 25:gfab335. doi: 10.1093/ndt/gfab335. Epub ahead of print. PMID: 34850160.)

Organlar 3 boyutlu (3B) yapıda hiyerarşik olarak organize olmuşlardır. Yani fonksiyonel birim olarak işleyen özellikli hücreler organize olarak tüm organı oluşturur. Mesela alveol özel fonksiyonel bir skaladır. Diğer alveollerle organize olup tabakalar oluşturarak akciğeri meydana getirirler. 3B yapı, skalalar ve tabakalar arasındaki ilişkilerin kollektif bir şekilde biyolojik yapıyı oluşturmasıyla oluşur. Bu ilişkilerin haritalanması yapının işlevini ve hastalıklarla olan değişikliklerin detaylarını gösterir. Nature Methods Aralık 2021’de yayımlanan bu makalede hiyerarşik faz-kontrast bilgisayarlı tomografi (HFK-BT) kullanılarak 5 organ; beyin, akciğer, kalp, böbrek ve dalak, görüntülenmiş ve mikroyapılar değerlendirilmeye çalışılmış. Çalışmanın böbrekle ilgili kısmı aşağıda özetlenmiştir.

Hiyerarşik görüntüleme, düşük çözünürlükte ana yapının tespiti, daha sonra yüksek çözünürlükte bu ana yapının altyapılarının görüntülenmesi ile yapılır. Yeni 3B görüntüleme teknikleri ile ana ve alt grup yapıların hücresel düzeyde görüntülenmesi kolaylaşmıştır. 3B görüntüleme için farklı teknikler kullanılmaktadır. Örneğin optik temizleme yöntemi ile biyolojik yapılar homojenize edilmekte böylece 3B görüntüleme kolaylaşmaktadır, ancak doku yapısı da değişebilmektedir. Yüksek çözünürlüklü manyetik rezonans görüntüleme (MRG) de kullanılabilir ancak hücresel düzeyde görüntülemede yetersiz kalmaktadır. Multiatış elektron mikroskopi de diğer bir tekniktir ancak tüm dokunun değerlendirilmesi mümkün değildir. Faz-kontrast BT-özellikle yayılma tabanlı olanlar, büyük dokuları görüntüleyebilir. Bu çalışmada yazarlar daha önceden bulunan ESRF-EBS tekniği ile-yüksek enerjili, 4.jenerasyon, senkronize kaynak yardımı ile nokta atış çözünürlükle, yoğunluğu yüksek dokularda 100 katı netlikte çözünürlük elde edilmesi-hiyerarjik görüntülemeyi birleştirmiş ve yeni bir teknik olan HFK-BT’yi geliştirmişler. Bu teknik ile de dokuların yapılarını incelemişler. Doku olarak otopsi serileri kullanılmış.

Sonuçlarda ilişkili değerlendirmeler şöyledir;

1- Organlar öncelikle fixe edilmiş, dehidrate olmaları sağlanmış (etanol agar ile). Böylece dokuların büzüşmesi engellenmiş.

2- Hiyerarşik görüntülemede önce 25μm/voxel ile tüm organ görüntülenmiş, daha sonra ilgilenilen alanda önce 6,5 μm/voxel sonra 1,3–2,5 μm/voxel görüntüler alınmış. Böbrek için bu görüntüleme süresi 3,5 saat sürmüş.

3- Başta elde edilen referans görüntülemenin kontrolü dokuları diseke edilerek tekrar görüntülenmesi ile yapılmış ve başarılı olduğu teyit edilmiş (Resim 1). Ve yine biyopsi materyalleri ile karşılaştırma yapılmış (Resim 2).

Resim 1   

 Resim 2

 

4- Görüntülerin rekonstrüksiyonu bilgisayar yazılımları ile yapılmış.

5- Anatomik görüntülerde böbreğin kaliks ve pelvis kısmını içeren makroskopik görüntüler HFK-BT görüntüleri ile çok benzer bulunmuş.

6- Elde edilen HFK-BT görüntüleri, histolojik değerlendirme ile de karşılaştırılmış.

7- Böbreğin değerlendirmesinde görüntüler glomerüle kadar indirgenmiş (Resim 3).

Resim 3

 

8- 94 yaşında donörün böbreği incelenmiş. 6,5 μm/voxel’de toplam glomerül sayısı hesaplanabilmiş, 310.000 bulunmuş. 1,3 μm/voxel görüntülerde glomerülün volümü de ölçülebilmiş. Ayrıca diğer 3B görüntüleme yöntemi ile elde edilemeyen glomerül yüzey alanı da ölçülebilmiş. Histolojik karşılaştırmada bulgular benzer bulunmuş (Resim 4).

 

Resim 4. HFK-BT görüntüleri ve biyopsi materyallerinin karşılaştırılması.

 

9- X-ray maruziyetinin de dokulara zarar vermediği gösterilmiş.

 

Mevcut yöntemle 3B görüntülemenin birçok avantajını yazarlar belirtmiş: 1-Farklı rezolüsyonda ki görüntüler birleştirilebiliyor, 2- Organın bütünü incelenebiliyor, böylece daha kuvvetli öngörüde bulunabiliyoruz, 3- Datayı arşivlemek çok daha kolay. Elbette dezavantajları da var; data çok yer kaplıyor ve teknik henüz Human Cell Atlas ve the Human Biomolecular Atlas Program tarafından valide edilmemiş olduğundan kullanımı yaygınlaştırılamıyor. Görünen o ki teknolojide ki olağanüstü gelişmeler ile nefrolojinin ana sahası olan böbrek biyopsi değerlendirmesi de güçlenecek. Belki de gelecek yüzyılda biyopsi değerlendirmeleri rafa kalkacak.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Didem TURGUT,23.12.2021

(Walsh CL, Tafforeau P, Wagner WL, Jafree DJ, Bellier A, Werlein C, Kühnel MP, Boller E, Walker-Samuel S, Robertus JL, Long DA, Jacob J, Marussi S, Brown E, Holroyd N, Jonigk DD, Ackermann M, Lee PD. Imaging intact human organs with local resolution of cellular structures using hierarchical phase-contrast tomography. Nat Methods. 2021 Dec;18(12):1532-1541.)

 

Birçok kronik hastalığın cinsiyete özgü mekanizmaları mevcuttur, bu sebepten dolayı kadınlar erkeklerle aynı semptomları göstermeyebilir. Bu nedenle hastalıklar fark edilmeyebilir ve tedavide sistematik farklılıklar ortaya çıkabilir. Kronik böbrek hastalığı kadınlarda daha sık görülür, ancak hastalığın böbrek yetmezliğine progresyonu erkeklerde daha hızlı ilerler ve böbrek yetmezliği olan popülasyonun çoğunu erkekler oluşturmaktadır. Böbrek yetmezliği olan hastaların sağkalımında cinsiyetin etkisini araştıran az sayıda çalışma vardır. Bu çalışmaların çoğu, verileri sağlıklı popülasyonda beklenen sağkalım ile kıyaslamak yerine hasta popülasyonu içinde kıyaslama yapmıştır.

De La Mata ve ark.’nın  bu çalışmalarının amacı genel popülasyona kıyasla kronik böbrek yetmezliği olan bireylerde cinsiyet farklılığının mortalite üzerine etkisini değerlendirilmesidir. Çalışmanın tasarımı popülasyona dayalı kohort çalışması olarak planlanmıştır. Avustralya (1980-2019) ve Yeni Zelanda’da (1988-2019) renal replasman tedavisi gören tüm hastaların verilerinin bulunduğu Avustralya ve Yeni Zelanda Diyaliz ve Nakil Kaydı (ANZDATA) verileri ölümleri ve nedenlerini belirlemek için ulusal ölüm kayıtlarıyla ilişkilendirilmiş.

Katılıcılar böbrek yetmezliği olan 82 844 kişiden oluşmakta olup 33 329'u kadın (%40) ve 49 555'i erkek idi (%60). Çalışmada toplam 49 376 ölüm (kadın hastalarda 20 099; erkek hastalarda 29 277) kaydedilmiştir. Bulgulara baktığımızda; böbrek yetmezliği olan erkek ve kadın hastalar arasında ölüm oranları açısından az sayıda farklılık tespit edilmiştir (p=0.898). Genel popülasyonla karşılaştırıldığında yaş ve cinsiyete göre standartize edilmiş ölüm oranı ise; böbrek yetmezliği olan kadın hastalarda erkek hastalardan daha fazla tesbit edilmiştir (p<0.001, şekil1). Yine genel popülasyonla karşılaştırıldığında, böbrek yetmezliği olan kadın hastalarda diğer nedenlere bağlı ölümler, erkek hastalardan anlamlı olarak daha fazla olarak bulunmuştur (kadın hastalar: standart mortalite oranı 11.3, %95 güven aralığı 11.2-11.5, beklenen ölümler 1781, gözlenen ölümler 20 099; erkek hastalar: standart mortalite oranı 6.9, %95 güven aralığı 6.8-6.9, beklenen ölümler 4272, gözlenen ölümler 29 277). En büyük fark, genç hastalar ve kardiyovasküler hastalıktan ölenler arasında gözlenmiştir. Rölatif sağkalım da kadın hastalarda tutarlı bir şekilde daha düşük, beklenenin üzerinde görülen ölüm oranı %11 daha yüksek olarak tespit edilmiştir (%95 güven aralığı, %8 -13). Tüm yaşlardaki erkek hastalara kıyasla, böbrek yetmezliği olan kadın hastalarda kaybedilen ortalama yaşam süresinin 3.6 yıl (%95 güven aralığı, 3.6- 3.7) daha fazla olduğu ortaya konmuştur. Hemodiyaliz veya periton diyalizi için cinsiyete dayalı mortalitede anlamlı farklılıklar bulunmamıştır. Böbrek nakli, beklenenin üzerindeki ölüm oranlarında kadın ve erkek hastalar arasındaki cinsiyete dayalı farkı azaltmış, benzer rölatif sağkalım oranı (p=0.83) sağlamış, yaşam süresindeki kısalmayı 2.3 yıla (%95 güven aralığı 2.2-2.3) düşürmüş ancak tamamen ortadan kaldırmamıştır.

Sonuç olarak bu çalışmada; genel popülasyonla karşılaştırıldığında, kadın hastalarda erkek hastalardan daha fazla beklenenin üzerinde ölüm, daha kötü rölatif sağkalım oranları görülmüş ve yaşam süresindeki kısalma daha fazla olarak belirlenmiştir, ancak böbrek naklinin cinsiyete dayalı bu tür farkları azalttığı ortaya konmuştur. Bu çalışma ile böbrek yetmezliğinin hayatı sınırlayıcı etkisi kadınlarda erkeklerden daha fazla olduğu genel popülasyonda kadınların sağkalım avantajının böbrek yetmezliği varlığında kaybolduğu görülmektedir. Patogenezde genel popülasyonda östrojenin kadınlara sağladığı yaşam süresi avantajının kadın böbrek hastalarında erken östrojen kaybı ile kaybolduğu düşünülmektedir. Böbrek yetmezliği olan kadın hastalarda, erkek hastalara kıyasla daha kötü rölatif sağkalım, daha fazla ölüm ve yaşam süresi kaybı mevcuttur. En büyük fark, genç yaşlarda ve belirli morbidite sebepleri ile ilişkili ölümlerde (kardiyovasküler hastalık gibi) saptanmıştır. Böbrek nakli, her iki cinsiyette de sağkalımı iyileştirmiş, beklenenin üstünde ölüm oranlarında görülen cinsiyet farkını azaltmıştır, ancak yaşam süresindeki kısalma halen kadın hasta grubunda daha fazladır.

Gelecekteki araştırmalarda, sağlık hizmetine erişimde sisteme dayalı farklılıkların olup olmadığı araştırılmalı ve kadın hasta grubunda aşırı ölüm oranını azaltmak için stratejiler geliştirilmelidir.

  

Şekil 1. Avustralya ve Yeni Zelanda’da renal replasman tedavisi gören hastaların mortalite oranları (üst panel) ve yaş-cinsiyete göre standartize edilmiş mortalite oranları (alt panel)

 

Hazırlayan: Doç.Dr. Ebru GÖK OĞUZ,04.12.2021

(De La Mata NL, Rosales B, MacLeod G, Kelly PJ, Masson P, Morton RL, Wyburn K, Webster AC. Sex differences in mortality among binational cohort of people with chronic kidney disease: population based data linkage study. BMJ. 2021 Nov 16;375:e068247. doi: 10.1136/BMJ-2021-068247.PMID:34785509)

 

Akut tübülointerstisyel nefrit (TİN), çocuk ve erişkin hastalarda akut böbrek yetmezliğinin önemli nedenlerinden biridir. Çok sayıda nedeni vardır; ilaçlar, özellikle non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID) en sık nedeni oluşturur. Diğer nedenleri enfeksiyonlar ve sistemik hastalıklar ile ilişkilidir. Bazı olgularda, böbrek hastalığı, üveal inflamasyon ile birliktedir (TINU). Diğer olgular ise idiyopatik kabul edilir. Klinik bulguları non-spesifik olduğu için tanı ve tedavide gecikme görülebilir. Ciddi TİN olgularında kortikosteroidler tedavinin temelini oluşturmakla birlikte etkinliğini gösteren prospektif randomize çalışmalar bulunmamaktadır. Diğer immünsupresif ajanların kullanımı ile ilgili deneyimler de oldukça kısıtlıdır. Bu makalede, akut TİN olgularını içeren geniş bir pediyatrik kohortta TİN’in etyoloji, tedavi ve klinik seyri değerlendirilmiştir.

Online anket çalışması.18 ülkeden 39 katılımcı, 171 olgu. Kız/Erkek: 93/78 (%54/46),Median yaş: 13 (1-17), Yaş dağılımı: 1-5 yaş 16 (%9), 6-12 yaş 64 (%38), 13-18 yaş 91 (%53)

Tablo 1. Olguların etiyolojik dağılımı

Enfeksiyonlar 6-12 yaş arasında, idyopatik olanlar 13-18 yaş arasında daha sık.

Tablo 2. İlaç ve toksik madde ilişkili TİN olguları (n=52)

Tablo 3. Klinik ve laboratuvar bulguları

 

Biyopsi bulguları: En sık görülen bulgu interstisyel infiltrasyon (%95) ve interstisyel ödem (%63). Kronik hasar bulguları olan interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi (her ikisi de %38) ile glomerüloskleroz (%7).

Tedavi

Olguların %80’inde kortikosteroidler kullanılmış, bunların %40’ında intravenöz tedaviyi takiben oral tedavi uygulanmış. %96’sı oral tedavi almış, median süre 90 gün (4-1365). Olguların %18’inde kortikosteroid-dışı immünsupresif tedaviler kullanılmış, biri hariç tüm olgularda birlikte kortikosteroidler de verilmiş. 21 olguda MMF, 5 olguda azatiyoprin, üçer olguda siklosporin ve meteotreksat, ikisinde siklofosfamid, birer olguda ise rituksimab, ekulizumab ve hidroksiklorokin kullanılmış.

Böbrek fonksiyonlarının seyri

Tablo 4. Takipte Glomerüler Filtrasyon Hızı (GFH) bulguları

Tablo 5. Kortikosteroid tedavisi alan ve almayanlarda GFH seyri

12 olguda (%7) diyaliz ihtiyacı olmuş, median süre 6.5 gün (2-180). 3-6 ay sonra 32 olguda (%19) tübüler, 12’sinde (%7) glomerüler, 14’ünde (%9) ise mikst proteinüri devam etmekte imiş. Steroid tedavisi alan ve almayanlarda fark saptanmamış.

Yorum

Akut pediyatrik TİN’in prognozu iyidir; olguların %88’inde 3-6 ay içinde GFH normal ya da minimal azalmıştır.

Hazırlayan: Prof. Dr. Mustafa KOYUN,20.12.2021

(Wente-Schulz S, Aksenova M, Awan A, Ambarsari CG, Becherucci F, Emma F, Fila M, Francisco T, Gokce I, Gülhan B, Hansen M, Jahnukainen T, Kallash M, Kamperis K, Mason S, Mastrangelo A, Mencarelli F, Niwinska-Faryna B, Riordan M, Rus RR, Saygili S, Serdaroglu E, Taner S, Topaloglu R, Vidal E, Woroniecki R, Yel S, Zieg J, Pape L; international TIN study group. Aetiology, course and treatment of acute tubulointerstitial nephritis in paediatric patients: a cross-sectional web-based survey. BMJ Open. 2021;11(5):e047059. doi: 10.1136/bmjopen-2020-047059.)

 

Kronik böbrek hastalığı (KBH) hastalarında, anemi tedavisi için rekombinant insan eritropoietini ve türevlerinin kullanımı, artan inme, miyokard enfarktüsü ve diğer yan etkiler ile ilişkilendirilmiştir. Yapılan birkaç çalışmada, hipoksi ile indüklenebilir faktör (HIF) prolilhidroksilaz inhibitörlerinin (PHI), eritropoezi uyarıcı ajanlar (ESA) kadar hemoglobin seviyelerini arttırdığı ileri sürülmüştür.

HIF-PHI'ler, KBH ile ilişkili anemi için alternatif bir oral tedavi seçeneği sunabilen klinik çalışmaları devam eden ajanlardır. HIF'ı stabilize ederek, endojen eritropoietinin salgılanmasını ve eritrosit üretimini arttırırlar. Hemoglobin seviyelerinde artış ve bu yeni ajanlara ilişkin güvenlik verileri ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Bu araştırmada, ASCEND-D (Anemia Studies in Chronic Kidney Disease: Erythropoiesis Via a Novel Prolyl Hydroxylase Inhibitor Daprodustat–Dialysis) faz 3 bir HIF-PHI olan Daprodustat ile ilgili randomize çalışmanın sonuçları sunuldu. Daprodustat'ın hematolojik etkinliğini, kardiyovasküler güvenliğini ve demir kinetiği, ESA'larla yapılan geleneksel tedavilerle karşılaştırıldı.

Bu randomize, açık uçlu, faz 3 çalışmada, diyalize giren ve desilitrede 8,0 ila 11,5 g hemoglobin düzeyine sahip KBH hastalarının oral HIF-PHI (Daprodustat) veya bir ESA türevi (hemodiyaliz tedavisi alıyorlarsa Epoetin alfa, periton diyalizi tedavisi alıyorlarsa Darbepoetin alfa) almaları planlandı. İlk iki sonuç, tedavi başlandıktan sonra 28 ile 52. haftalara kadar hemoglobin düzeyindeki ortalama değişiklik (desilitre başına -0.75 g dan aşağı olmama) ve bir majör olumsuz kardiyovasküler olayın ilk kez ortaya çıkması (herhangi bir nedenden ölüm, ölümcül olmayan miyokardiyal enfarktüs veya ölümcül olmayan inme), desilitrede 1,25 g dan aşağı olmamak üzere yorumlandı.

Toplam 2964 hastaya değerlendirildi (Tablo 1). Başlangıç hemoglobin seviyesi ortalama 10.4±1.0 g/dL idi. Tedavi başlangıcından 28 ile 52. haftalara kadar hemoglobin seviyesindeki ortalama değişiklik, Daprodustat grubunda 0.28±0.02 g/dL, ESA grubunda 0.10±0.02 g/dL idi (fark, 0.18 g/dL; %95 güven aralığı [GA], 0.12 ile 0.24) ve bu önceden belirlenmiş -0,75 g/dLden aşağı olmama sınırını karşılıyordu. İki buçuk yıllık medyan takip sonrasında, Daprodustat grubunda 1487 hastanın 374'ünde (%25.2) ve ESA grubunda 1477 hastanın 394'ünde (%26.7) majör bir kardiyovasküler olay meydana gelmişti (hazard oranı, 0.93; %95 GA, 0,81 ile 1,07), Daprodustat için önceden belirlenmiş hedef karşılanmıştı. Diğer olumsuz olaylar her iki grupta benzer olarak gözlendi.

 

Tablo 1. Hastaların özellikleri

Bu uluslararası, randomize, faz 3 klinik çalışmada Daprodustat, hemodiyaliz veya periton diyalizi uygulanan KBH'li hastalarda anemi tedavisinde etkiliydi. Daprodustat, hem hemoglobin seviyesindeki başlangıca göre değişiklik hem de kardiyovasküler güvenlik açısından ESA tedavisinden farklı değildi. Bu bulgular, önceden tanımlanmış alt gruplar arasında majör kardiyovasküler ve tromboembolik olay ile hastaneye yatışı içeren olumsuz etkiler açısından her iki tedavide beklentiler açısından tutarlıydı.

Hazırlayan: DoçDr Yavuz AYAR,26.12.2021

(Singh AK, Carrol K, Perkovic V et al.for the ASCEND-D Study Group.Daprodustat for the Treatment of Anemia in Patients Undergoing Dialysis. N Engl J Med 2021;385:2325-35)

 

SONAR- the Study of Diabetic Nephropathy with Atrasentan- çalışması, tip 2 diyabetik KBH hastalarında bir endotelin reseptör antagonisti (ERA) olan atrasentanın böbrek sonuçları üzerindeki etkisini değerlendiren çift kör, plasebo kontrollü, randomize bir klinik çalışmaydı. SONAR çalışmasına, maksimum tolere edilen dozda bir ACE inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri alan 18-85 (ortalama 65± 9) yaşları arasında, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (tGFH) 25 -75 ml/dk/1,73 m² (ortalama 43 ±14) ve idrar albümin kreatinin oranı (İAKO) 300-5000 mg/g (ortanca 829 mg/g) arasında değişen tip 2 diyabetli hastalar dahil edildi. B-tipi natriüretik peptit (BNP) seviyeleri >200 pg/ml olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştı. SONAR çalışmasında atrasentanın albüminüriyi ve böbrek yetmezliği riskini azalttığı gösterilmiştir. Bununla birlikte, atrasentan dahil olmak üzere ERA'lar, ödem ve daha yüksek kalp yetmezliği riskine yol açabilecek sıvı retansiyonuna neden olabilir. SONAR çalışmasında sıvı retansiyonu plasebo grubuna kıyasla atrasentan grubunda daha yüksek saptanmıştı. cJASN Aralık 2021’de yayınlanan bu yazıda SONAR çalışmasının post hoc analizi sonuçları özetlenmiştir. Böbrek ve kalp yetmezliği olayları açısından risk altındaki bu popülasyonda, atrasentanın böbrek ve kalp yetmezliği sonlanımları üzerindeki rölatif ve mutlak etkilerini başlangıç albüminüri ve tGFH alt gruplarına göre değerlendirilmiştir.

Daha yüksek albüminüri ve daha düşük tGFH'nin böbrek yetmezliği ile ilişkili olduğu iyi bilinmektedir ve bunlar KDIGO sınıflandırma sisteminin temelidir. Daha şiddetli böbrek hastalığı olan hastalar (yani, daha yüksek albüminüri ve daha düşük tGFH değerleri olanlar), ERA'lar gibi albüminüri düşürücü ilaçlardan daha fazla mutlak böbrek yararı elde edebilir. ERA tedavisine bağlı kalp yetmezliğinin rölatif ve mutlak risklerinin daha şiddetli böbrek hastalığı olan hastalarda daha belirgin olup olmadığı bilinmemektedir.

SONAR çalışmasının bu post hoc analizinde 3668 hastada atrasentanın plaseboya karşı etkisi (1:1) incelenmiştir. Başlangıç tGFH(<30, ≥30-45 ve ≥45 ml/dk/1,73m²)  ve İAKO (<1000, ≥1000–3000 ve ≥3000 mg/gün) alt gruplarında atrasentanın primer böbrek sonlanımı (serum kreatinin düzeyinin iki katına çıkması, böbrek yetmezliği veya böbrek ölümü bileşimi) ve kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatış üzerindeki rölatif ve mutlak etkilerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır.

Ortanca takip süresi 2,2 yıl (IQR, 1,4–2,9) idi. Atrasentan, primer böbrek sonlanımı rölatif riskini (tehlike oranı-HR, 0.71; %95 güven aralığı-GA, 0.58-0.88), başlangıç tGFH ve İAKO'nun tüm alt gruplarında tutarlı bir şekilde azalttığı görülmüştür (tüm P etkileşimi >0.21). Primer böbrek sonlanım riskinin en fazla olduğu, en yüksek İAKO ve en düşük tGFH alt gruplarındaki hastalar en büyük mutlak yararı gösterdi (tüm P etkileşimi <0.01) (Şekil 1). Atrasentan grubunda kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riski daha yüksekti (HR, 1,39; %95 GA, 0,97-1,99) ve tGFH veya İAKO alt grupları arasında rölatif veya mutlak risklerin farklı olduğuna dair hiçbir kanıt saptanmadı ve sonuçlar alt gruplar arasında da tutarlıydı (tümünde P >0.09) (Şekil 2).

Şekil 1. Bazal tGFH ve idrar albümin-kreatinin oranı (İAKO) kategorilerinde primer böbrek sonlanımı üzerindeki atrasentanın rölatif etkisini ve mutlak risk farkını göstermektedir. Atrasentan, bazal tGFH ve İAKO’nun tüm kategorilerinde tutarlı bir şekilde primer böbrek sonlanımının rölatif riskini azalttı; en yüksek İAKO ve en düşük tGFH alt kategorilerindeki hastalarda en büyük mutlak yararı gösterdi.%95 CI, %95 güven aralığı; HR, tehlike oranı.

Şekil 2.Bazal tGFH ve İAKO kategorilerinde atrasentanın kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış üzerindeki rölatif etkisi ve mutlak risk farkını göstermektedir. Atrasentan kullanımına bağlı kalp yetmezliği sonucu hastaneye yatış için rölatif ve mutlak riskler, tGFH ve İAKO kategorileri arasında tutarlıydı. %95 CI, %95 güven aralığı; HR, tehlike oranı.

Yorum: SONAR çalışmasına yalnızca ciddi böbrek hastalığı olan hastalar alındı ve KBH'nin en erken evrelerindeki hastalarda yarar-risk karşılaştırması yapılması doğru olmaz. Daha yüksek tGFH ve daha düşük İAKO'lu hastalarda ERA'ların etkileri bilinmiyor. Ayrıca başlangıçta BNP >200 pg/ml olan hastalar ve atrasentan ile tedavi altında iken BNP >300 pg/ml’e çıkan veya vücut ağırlığında >3 kg'lık artış olan hastalar çalışma dışı bırakıldığından bu hastalardaki sonuçları bilinmemektedir. 

Sonuç olarak, atrasentan ile primer böbrek sonlanımı riskindeki rölatif azalma, başlangıçtaki albüminüri ve tGFH alt grupları arasında tutarlıydı. Bu nedenle, en yüksek mutlak böbrek yararı, başlangıçtaki riski en yüksek olan en düşük tGFH ve en yüksek albüminüri kategorilerindeki hastalar arasında gözlendi. Tersine, atrasentan ile kalp yetmezliğinin hastaneye yatırılmasının rölatif ve mutlak riskleri, başlangıç tGFH ve albüminüri alt gruplarında benzerdi, bu da atrasentan için olumlu bir yarar-risk oranı olduğunu düşündürüyor ve tGFH'si 25-75 ml/dk/1,73m² arasında ve önemli albüminüri olan hastalarda kullanımını destekliyor.

Hazırlayan: Prof. Dr. Zeki AYDIN, 21.12.2021

(Waijer SW, Gansevoort RT, Bakris GL, et al. The Effect of Atrasentan on Kidney and Heart Failure Outcomes by Baseline Albuminuria and Kidney Function: A Post Hoc Analysis of the SONAR Randomized Trial.Clin J Am Soc Nephrol. 2021 Dec1:CJN.07340521. doi: 10.2215/CJN.07340521.)