Obezite, modern zamanların en büyük küresel sağlık tehditlerinden biridir. Son dönem böbrek hastalarında (SDBH) obezite, özellikle böbrek nakli düşünülen kişiler ve geçmişte nakil olanlar için ek zorluklar ortaya çıkarmaktadır. ERA Çalışma Grubu DESCARTES böbrek nakli adayları ve alıcılarında obezite yönetimi için Kasım 2021’de bir klinik uygulama kılavuzu yayınladı.  Klavuzda  obeziteyi tanımlamadaki zorluklar,  böbrek nakli adaylarının yanı sıra alıcılarda obezite tedavisine yönelik müdahaleler, obezitenin bekleme listesine alınma olasılığı üzerindeki etkisi ve  nakil sonuçları üzerindeki etkisi ele alınıyor. Klavuz SDBH olup böbrek nakli düşünülen veya böbrek nakli yapılmış hastalarla ilgilenen sağlık profesyonellerini hedeflemektedir. Obezite ile yaşayan SDBH’lılar  normal kilolu böbrek nakli adayları gibi transplantasyondan yararlanır, ancak obezite kardiyovasküler, metabolik ve cerrahi komplikasyon riskini artırır. Böbrek nakli konusunda deneyimli bir grubun hazırladığı kılavuzda sistematik derlemeler ve metaanalizler kullanılarak 5 soruya cevap aranmıştır.

BÖLÜM 1. SDBH Olan Hastalarda Böbrek Nakli İçin Bir Risk Faktörü Olan Obeziteyi Hangi Parametre En İyi Yansıtır?

Tavsiyeler

Obez ve  böbrek nakli için değerlendirilen SDBH hastalarında vücut kitle indeksine (VKİ) ek olarak bel çevresi veya bel:kalça oranının ölçülmesini öneriyoruz. (2C)

Klinik pratik için tavsiye

* Vücut kitle indeksi, kilogram cinsinden ağırlığın karesinin metre cinsinden boya bölünmesi olarak tanımlanır. Obezite, VKİ ≥30 kg/m² olarak tanımlanır ve sınıf 1 (VKİ 30–34 kg/m²), 2 (VKİ 35–39 kg/m²) ve 3 (VKİ≥40 kg/m²) olarak alt bölümlere ayrılabilir.

* Bel çevresi, koltuk altı orta hattından, son kaburganın alt kısmı ile kalçanın üst kısmı arasındaki orta noktadan ölçülür. Abdominal yağlanma genellikle erkeklerde >102 cm, kadınlarda >88 cm bel çevresi olarak tanımlanır.

* Kalça çevresi, kalçaların üzerindeki maksimum çevreden ölçülür. Bel:kalça oranı, bel çevresinin kalça çevresine oranı olarak tanımlanır. Abdominal yağlanma genellikle bel:kalça oranının erkeklerde >0.9 ve kadınlarda >0.85 olması olarak tanımlanır.

* Koniklik indeksi; bel çevresi (m)/[0.109 × karekökü (ağırlık [kg]/yükseklik [m])] olarak tanımlanır.

Gerekçe

Altyapı

VKİ; vücut kompozisyonunu ve yağlı dokunun yağsız dokuya oranını ayırt edebilen çok iyi bir araç değildir. Abdominal yağlanma, iç organlar çevresinde yağ birikimini temsil eder ve periferik veya subkutan yağdan daha fazla insülin direnci, diyabet ve dislipidemi ile ilişkilidir. VKİ’ye kıyasla bel çevresi, bel:kalça oranı ve koniklik indeksi, genel popülasyonda tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler ölümle daha iyi koreledir. Bunun SDBH olup böbrek nakli adayı olanlar içinde geçerli olup olmadığı belirsizdir.

Kanıtların özeti

Diyaliz hastalarında yapılan 2 gözlemsel çalışma değerlendirilmiştir. İlk çalışmada araştırmacılar, artan VKİ’nin tüm nedenlere bağlı ve kardiyovasküler mortalite riskinin azalmasıyla ilişkili olduğunu ve abdominal obezitenin ise SDBH'li hastalarda tüm nedenlere bağlı ve KV mortalite riski ile ilişkili olduğunu saptamışlardır. İkinci çalışmada da koniklik indeksi mortalite riski ile ilişkili bulunmuştur. Böbrek nakli hastalarında yapılan bir çalışmada VKİ ve mortalite riski arasında bir ilişki saptanmamıştır, bu çalışmada da bel çevresi obezite için VKİ'den daha iyi bir prognostik belirteç gibi görünmektedir.

Kanıtların tavsiyeye dönüşümü

VKİ, genel popülasyonda vücut yağ miktarı için bir parametre olarak kullanılmaktadır ve olumsuz sonuçlarla  ilişkilidir. Ancak kronik hastalıklardan-SDBH’da bunlardan biridir- çok sayıda çalışma obezitenin survey avantajı sağladığını bildirmiştir. Gerçek bir nedensel ilişki olmaktan ziyade, bu obezite paradoksu, genellikle seçim yanlılığına yol açan veri yapılarının ve analizlerinin sonucudur. VKİ; kas kütlesi ve yağ dokusu arasında veya periferik ve visseral yağ arasında ayrım yapamamaktadır. Bu nedenle VKİ' ye ek olarak böbrek nakli adaylarında bel çevresi ve bel:kalça oranı gibi merkezi obezite göstergelerinin ölçülmesini dikkatle öneriyoruz. Polikistik böbrek hasatlığı gibi yanlış değerlendirmelere yol açabilecek durumların göz önünde tutulmasını öneriyoruz.

Bu başlıkla ilgili diğer kılavuzlar

KDIGO 2020 kılavuzunda, böbrek nakli adaylarının, değerlendirme sırasında ve bekleme listesindeyken vücut ölçümlerinin bir nakil cerrahı tarafından muayene edilmesini tavsiye eder (1B), ancak bunun nasıl yapılacağına dair açık bir atıfta bulunmaz.

ERBP 2015, Böbrek Sağlığı Avustralya – Böbrek Yetmezliği Olan Avustralyalılar için Bakım (KHA-CARI) 2013 ve BTS 2011 yönergeleri parametre olarak VKİ  ile obezite ve nakil sonrası sonuçları değerlendirmektedir, ancak bel çevresi veya bel:kalça oranının  rolü hakkında herhangi bir yorumda bulunmazlar. ERBP dolaylı olarak obezitenin bir ölçüsü olarak VKİ kullanılmasını önerir ve transplantasyondan önce VKİ ≥30 kg/m² olan hastalara kilo vermelerini önermektedir.

BÖLÜM 2. Obezite Hangi Düzeyden Sonra (Vki Düzeyine Göre) Böbrek Nakli Alıcılarında Sonuçları Etkiler?

Tavsiyeler

SDBH olup ve VKİ 30-34 kg/m² olan kişilerin başka türlü uygun görülmeleri halinde böbrek nakli için kabul edilmesini öneriyoruz (2C).

Daha yüksek VKİ  kategorilerinde bir öneride bulunmak için yeterli veri yok (–D).

Obezitesi olan hastalara, böbrek nakli sonrası gecikmiş greft fonksiyonu, yaraya bağlı morbidite, akut rejeksiyon ve diyabet gibi olası artmış perioperatif komplikasyon riski konusunda danışmanlık yapılmasını öneriyoruz (1C).

Klinik pratik için tavsiye

*Böbrek naklini tartışırken VKİ’yii diğer risk faktörleri bağlamında tartın.

Gerekçe

Altyapı

Böbrek nakli alıcılarında obezite prevalansı genel popülasyonunkiyle paralellik göstermektedir ve artmaktadır. Obezite böbrek nakli sonrası cerrahi komplikasyon riskini artırabilir ve obezite ile yaşayan alıcılar, normal kilolu alıcılara kıyasla kısa ve uzun vadeli daha kötü sonuçlara sahip olabilir. Bununla birlikte, obez hastalarda  diyalize bağlı kalma ile karşılaştırıldığında, böbrek transplantasyonu hala daha fazla yarar sağlayabilir. Şu anda, perioperatif komplikasyon riskinin kabul edilemez hale geldiği veya uzun vadeli sonuçların kötüleştiği obezite derecesi konusunda bir fikir birliği yoktur. VKİ' nin bilinen sınırlamalarına ve obezitesi olan hastalarda transplantasyona devam etmenin belirsiz sonuçlarına rağmen çoğu nakil ünitesi, obezite için böbrek transplantasyonunun teklif edilmediği üst sınır belirlemektedir.

Kanıtların özeti

8 tane sistematik derleme değerlendirilmiştir. Çoğunluğunda VKİ>30 kg/m² olanlarda gecikmiş greft fonksiyonu ve mortalitede artış saptanmıştır, azalmış greft sürveyi ile ilişkili bulunmuştur. Bazı çalışmalarda da VKİ’nin >30 kg/m² olması; akut rejeksiyon, uzamış operasyon süresi, uzun hastanede kalma süresi, yara yeri enfeksiyonu-herniasyonu, posttransplant diyabet ile  ilişkili bulunmuştur. Değerlendirilen 26 gözlemsel çalışmada VKİ normal değerlerin üstüne çıktıkça, özellikle VKİ 35 kg/m² üzerindeki değerlerde uzun ve kısa dönemde mortalite riski, gecikmiş greft fonksiyonu riski ve hastanede kalma süresi artmaktadır.

Kanıtların tavsiyeye dönüşümü

Normal bir VKİ’ye sahip olanla karşılaştırıldığında, 30 ile 34 kg/m² arasında bir VKİ olan hastada kısa veya uzun vadede mortalite veya greft kaybı riskini artırmayabilir, ancak gecikmiş greft fonksiyonu, akut rejeksiyon, nakil sonrası diabetes mellitus ve yara ile ilgili komplikasyon riskinde bir artış ile ilişkili olabilir. Bu veriler göz önüne alındığında, çoğu klinisyen, VKİ 30-34 kg/m² olan adaylar için böbrek naklini uygun görürler. Benzer şekilde, nakil adaylarının çoğu, muhtemelen daha yüksek perioperatif problem ve nakil sonrası diyabet riskine rağmen böbrek naklini isteyecektir. Daha yüksek VKİ değerleriyle ilgili veriler sayısal olarak yeterli değildir.

Bu başlıkla ilgili diğer kılavuzlar

KDIGO 2020 kılavuzuna göre böbrek transplant adayları obezite (VKİ veya bel:kalça oranı ile tanımlanan) nedeniyle nakilden dışlanmamalıdır (2B). Ancak VKİ >40 kg/m² olan hastalarda nakile dikkatle yaklaşılmalı ve postoperatif komplikasyon riskinin artmasıyla ilgili hasta danışmanlığı önerilmektedir.

UK Renal Association 2011 kılavuzu, VKİ 30 kg/m²'nin üzerinde olan hastalarda teknik zorluklar geliştiği ve artan perioperatif komplikasyon riskini belirtmiştir ve  VKİ>40 kg/m² olan bireylerin  böbrek transplantasyonundan fayda görme olasılığı daha düşüktür (2B).

ERBP 2015 kılavuzu, mevcut literatüre dayanarak VKİ ile böbrek nakli sonrası hasta sağkalımı arasındaki ilişkinin tartışmalı olduğunu belirtti. Kılavuz, VKİ >30 kg/m² olan böbrek nakli adaylarının böbrek nakli öncesinde kilo vermeleri yönünde bir tavsiye içeriyordu (derecelendirilmemiş ifade).

KHA-CARI 2013 kılavuzu tek başına obezitenin bir hastanın böbrek nakli için düşünülmesini engellememesi gerektiğini tavsiye etti (1B). Nakil öncesi VKİ >40 kg/m2 olanlar için, nakil için uygunluğun dikkatli bir şekilde bireysel bazda değerlendirilmesi önerilmiştir (2C).

 

BÖLÜM 3. Obez Olup Bunun Haricinde Böbrek Nakline Engel Olacak Sorunu Bulunmayanlarda Obezite, Böbrek Nakli Hemodiyaliz Arasındaki Yarar-Zarar Dengesini Etkiler Mi?

Tavsiyeler

VKİ 30-39 kg/m² arasında, nakile engel olacak başka bir sorunu bulunmayan hastalarda, kadavradan ya da canlıdan böbrek nakli ideal tedavi yöntemidir (2C).

Nakile engel olacak başka bir sorunu bulunmayan hastalarda, sadece VKİ 30-39 kg/m² olduğu için bekleme listesine alınmada ya da transplantasyonda gecikme olmaması tavsiye edilmektedir (2C).

Klinik pratik için tavsiye

Transplantasyon kararı verirken diğer risk faktörleri ile VKİ’yi mukayese ediniz.

Gerekçe

Altyapı

Mevcut bilgilere göre VKİ 30-34 kg/m² arasındaki hastalarda transplantasyonun hasta ya da greft sağkalımı üzerine etkisi bulunmamaktadır; daha yüksek VKİ’ler için bilgi azdır. Transplantasyona karar verilirken hastanın diyalizde kaldığında maruz kalacağı fayda ve zararlar göz önünde bulundurulmalıdır. Halihazırda, perioperatif komplikasyonların kabul edilemeyeceği veya nakil sonrası kötü sonuçlara yol açacak derecedeki obezitenin tanımı konusunda fikir birliği bulunmamaktadır. Bu yüzden diyalizde kalmak ile karşılaştırıldığında, hangi noktada fayda-zarar dengesinin transplantasyon lehine olmadığının belirlenmesi gerekmektedir.

Kanıtların özeti

İngiltere ve Amerika ulusal veri tabanlarında ve gözlemsel çalışmalarda, diyalize giren hastalar ile karşılaştırıldığında, VKİ 39 kg/m²’ye kadar transplantasyon yapmak belirgin sağkalım avantajı sağlamıştır. Bekleme listesinde kalmanın mortalite riski transplantasyona göre çok daha fazladır.

Uzun dönemde sonuçlar VKİ’si normal olanlarla benzer olsa da, nakil sonrası erken dönemde mortalite daha fazladır. Örneğin, standart bir donörden VKİ’si normal hastaya yapılan nakilde, mortalite riskinin bekleme listesindeki hastaya göre eşitlenmesi 100 gün alırken, bu süre VKİ’si 35-39 kg/m² arasındaki alıcıda 179 gün, VKİ >40 kg/m² olan alıcıda ise 245 gündür.

VKİ> 40 kg/m² olan hastalarda transplantasyona dair veri oldukça azdır. Sağkalım avantajı VKİ normal olan hastalara göre daha düşük olsa da devam etmektedir.

BÖLÜM 4. SDBH Olan Transplant Adaylarında Kilo Kaybını Hedefleyen Müdahalelerin Yarar ve Zararları Nelerdir?

Tavsiyeler

Böbrek nakli adayı olan obezler kilo vermeleri konusunda cesaretlendirilmeli ve beslenmeleri multidisipliner kilo yönetim ekibi tarafından düzenlenmelidir (1D).

VKİ ≥40 kg/m² olan nakil adaylarında bariyatrik cerrahinin düşünülmesi önerilmektedir (2C).

VKİ ≥35 kg/m² ve en az bir majör obezite ilişkili, kilo kaybı ile daha iyi duruma gelecek hastalığı olanlarda, bariyatrik cerrahi düşünülebilir (2D).

Nakil adaylarında bariyatrik cerrahi tipleri arasından tüp mide (laparoskopik sleeve gastrektomi) operasyonunu öneriyoruz (2D).

Klinik pratik için tavsiye

Bariyatrik cerrahi için endikasyonlar VKİ ≥40 kg/m² veya VKİ 35-39 kg/m² ve tip 2 diabetes mellitus, uyku apnesi, alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalığı, kalp hastalığı gibi eşlik eden en az bir tane obezite ilişkili morbidite bulunmasıdır.

Gerekçe

Altyapı

Diyalize giren obez böbrek nakli adaylarına kilo vermeleri önerilse de bu hedefe çoğu zaman ulaşılamaz. Diyetlerindeki protein miktarı kısıtlıdır; hiperkalemi riski altındadırlar; dolayısı ile fazla taze meyve ve sebze tüketemezler. Bu yüzden bariyatrik cerrahi, bu hasta grubunda istenen VKİ hedefinin yakalanmasına yardımcı olabilir. Günümüzde üç tür bariyatrik cerrahi bulunmaktadır. Eski bir yöntem olan biliyo-pankreatik diversiyon ameliyatı artık pek kullanılmamaktadır. Güncel yöntemler intragastrik mide balonu yerleştirilmesi, mide kelepçesi, tüp mide ve Roux-en-Y gastrik bypass operasyonudur.

Kanıtların özeti

Farklı tip kilo yönetimi programlarının karşılaştırıldığı randomize kontrollü çalışmaya rastlanmamıştır.

Tıbbi kilo yönetim programları

Orlistat ile yağdan fakir diyetin karşılaştırıldığı bir çalışmada orlistat kolu daha fazla kilo vermiş olmasına rağmen, fazla kilo kaybının getirdiği ek avantajlar 12. ay ve sonrasında kaybolmuştur. Orlistat, gastrointestinal lipaz inhibitörü olup bağırsaktan oksalat emilimini artırarak hiperoksalüri ve nihayetinde nefrokalsinozis, parankim inflamasyonu, fibroz ve SDBH’ya yol açabilir. Transplantasyon immünsupresifleri ile etkileşime girebilir.

Bariyatrik cerrahi

Roux-en-Y gastrik bypass

Çalışmalar retroskpektif olup kilo kaybı sağlanmıştır; birkaç çalışmada Roux-en-Y gastrik bypass geçirenlerde akut rejeksiyon sıklığının arttığı gözlemlenmiştir.

Tüp mide

Çalışmalar incelendiğinde hastalarda vücut ağırlığı 20 kg, VKİ 6-17 kg/m² arasında azalmıştır. Ayrıca, prospektif bir çalışmada diyabet ve hipertansiyon oranında azalma gözlendiği bildirilmiştir.  Gecikmiş greft fonksiyonunun ve geft yetmezliğinin azaldığını belirten çalışmalar da bulunmaktadır.

Mide kelepçesi ve pannikülektomi

Mide kelepçesi prosedürlerini konu alan karşılaştırmalı bir çalışmaya rastlanmamıştır.

Pannikülektomi nakil sonrası yara yeri enfeksiyonlarını azaltmak amacı ile uygulanan bir yöntem olmasına rağmen operasyonun kendisi de hematom apse yara yeri enfeksiyonu gibi riskler taşımaktadır. Bu konudaki çalışmalar oldukça kısıtlı sayıdadır.

Kanıtların tavsiyeye dönüşümü

Obez transplantasyon adaylarında yara yeri enfeksiyonları ve yara yerinde ayrılmalar, zayıf alıcı adaylarına göre daha kolay gelişebilir. Bu hastalarda, nakil sonrasında gecikmiş greft fonksiyonu ve diyabet riski de daha fazla gibi gözükmektedir.

Tıbbi yöntemlerle kilo kaybı sağlansa da bu durumun sağladığı kanıtlanmış diğer faydalar kısıtlıdır. Böbrek transplantasyonu alanında, bariyatrik cerrahi tipleri arasında karşılaştırmalı çalışma bulunmamaktadır. Kaldı ki genel popülasyonda dahi Roux-en-Y ile tüp mide operasyonları arasındaki mortalite ve cerrahi riski net ortaya konmamıştır.

Tüm bunlara rağmen tüp mide operasyonu birkaç nedenle diğerlerinden daha ön plana çıkmaktadır. Bu sebepler, özetle, tüp mide operasyonlarında bildirilen greft sağkalım avantajı, Roux-en-Y ile karşılaştırıldığında immünsupresiflerin emiliminde bozulma olmaması ve oksalat emiliminin değişmemesidir.

BÖLÜM 5. Böbrek Naklinden Sonra Yapılan Bariyatrik Cerrahinin Fayda ve Zararları Nelerdir?

Tavsiyeler

VKİ ≥ 40 kg/m² olan böbrek nakli alıcılarında bariyatrik cerrahinin düşünülmesi önerilmektedir (2C).

VKİ ≥35 kg/m² ve en az bir tane, majör obezite ilişkili, kilo kaybı ile daha iyi duruma gelecek hastalığı olanlar böbrek nakli alıcılarında bariyatrik cerrahi düşünülmesi önerilmektedir (2D).

Böbrek nakli alıcılarında, diğer bariyatrik cerrahi türlerine nazaran, laparoskopik tüp mide operasyonu önerilmektedir (2D). 

Klinik pratik için tavsiye

Bariyatrik cerrahi, cerrahi dışı uygun yöntemlerle kilo kaybının denenip başarılı olunamadığında düşünülmelidir.

Gerekçe

Altyapı

Böbrek nakli alıcılarının ağırlıkları operasyondan sonra ortalama 10 kg artar. Bu durum kardiyovasküler riski, yara iyileşmesini ve beklenen yaşam ömrünü olumsuz etkiler. Cerrahi dışı yöntemlerle kilo kaybı nadiren belirgin ve kalıcı olabilir. Cerrahi yöntemlerin de uzamış yara iyileşmesi, enfeksiyon, anastomoz kaçağı, malabsorpsiyona bağlı immünsupresiflerin emiliminin değişmesi, hiperoksalüri gibi riskleri bulunmaktadır.

Kanıtların özeti

Retroskpektif bir çalışmada nakil sonrası bariyatrik cerrahi geçirenlerin ölüm riski ve greft kayıp oranı geçirmeyenlere göre daha düşük bulunmuştur.

Roux-en-Y gastrik bypass

Kısıtlı olan verilerden anlaşıldığı kadarı ile, VKİ etkin bir şekilde düşer ancak operasyonun getirdiği risklerden hasta kayıplarının olması kaçınılmazdır.

Tüp mide

Çalışmalar genellikle hasta serisi şeklinde olup katılımcı sayısı düşüktür. VKİ’de etkin düşüş sağlanmıştır. Yaşam kalitesinde ve kan basıncı kontrolünde iyileşme, insülin ihtiyacında azalma gözlenmiştir.

Kanıtların tavsiyeye dönüşümü

Nakil sonrası bariyatrik cerrahi için kanıt düzeyi düşük olsa da operasyonun makul olduğu, kabul edilemeyecek postoperatif risk yaratmadığı söylenebilir. Kısa dönemde kilo kaybı gerçekleştiği gözlense de uzun dönemde greft fonksiyonu ve sağkalım üzerine etkisi bilinmemektedir.

Laparoskopik tüp mide cerrahisinin, Roux-en-Y gastrik bypass’tan ve mide kelepçesinden üstün kabul edilmesinin birkaç sebebi bulunmaktadır. Tüp mide operasyonunda, Roux-en-Y gastrik bypass’ın aksine, immünsupresiflerin emilimi bozulmaz; oksalat emilimi etkilenmez. Mide kelepçesine göre daha fazla kilo kaybı sağlanır ve kelepçenin çıkarılması ikinci bir operasyon gerektirirken tüp mide cerrahisinde böyle bir durum söz konusu değildir.

Çevirmenlerin notu: Kılavuzun hazırlanmasında katkıda bulunan tüm yazarlara ve özellikle Hocamız Prof.Dr Mehmet Şükrü SEVER’e teşekkürü borç biliriz.

 

Hazırlayan: Doç.Dr. Mustafa SEVİNÇ, Doç.Dr.Ayça İNCİ, 23.01.2022

(Gabriel C Oniscu , Daniel Abramowicz , Davide Bolignano , Ilaria Gandolfini , Rachel Hellemans , Umberto Maggiore , Ionut Nistor , Stephen O'Neill , Mehmet Sukru Sever , Muguet Koobasi, Evi V Nagler .Management of obesity in kidney transplant candidates and recipients: A clinical practice guideline by the DESCARTES Working Group of ERA Nephrol Dial Transplant. 2021 Dec 24;37(Supplement_1):i1-i15.)

Böbrek nakli, yaşam kalitesini artırmaya ve Evre 5 kronik böbrek hastalığı teşhisi konan çocuklar için altın standart böbrek replasman tedavisi olmaya devam etmektedir. Bununla birlikte allogreft başarısızlığı kaçınılmazdır. Bu nedenle, böbrek allogreft fonksiyonunun uzun ömürlülüğünü artırmak için sağkalımı etkileyen prognostik faktörleri anlamak önemlidir.

Çocuklarda böbrek allegraft yetmezliğinin başlıca nedeni, T hücreli ve antikor aracılı rejeksiyon sonrası gelişen kronik allogreft disfonksiyondur. Erkek ve kız cinsiyet açısından bakıldığında kız cinsiyetin otoimmüun hastalıklara daha yatkın oldukları ile ilgili gözlemsel sonuçların intrinsik faktör olarak bu durumu etkileyebileceği düşünülmüştür.

Biyoinformatik analizler, X kromozomunun bağışıklık sistemi ile ilgili en büyük genetik materyale sahip olduğunu göstermiştir. Bunlar arasındaki karmaşık etkileşim gösteren genler henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Ancak, fenotipik farklılıkların, tamamlanmamış epigenetik susturma nedeniyle ve bunu müteakip DNA transkripsiyonu ile olduğu düşünülmektedir. Dahası bir hücre içerisindeki genetik ekspresyon, hormonlardan etkilenir. Bu da transplantasyonda hem verici hem de alıcı cinsiyetinin önemini göstermektedir.

Literatürde erişkinleri kapsayan  bir çok çalışma vardır.  Önemli bir çalışma Lepeytre ve ark. tarafından yayınlanmış ve erkek donör-kadın alıcılar arasındaki başarısızlık, <14 yaşındaki alıcılar arasında en yüksek saptanmıştır. Bu çalışma, pediatrik popülasyonda ayrı ayrı donör ve alıcı cinsiyetin böbrek nakli sağkalımına bağımsız etkisinin değerlendirilmesi amacı ile yapılmıştır.

Bu, prospektif bir kohort çalışmasıdır. Çalışma popülasyonu 18 yaşından küçük çocuklardan oluşmakta idi. 1 Ocak 1999 ve 31 Aralık 2019 tarihleri arasını kapsadı. Kombine organ nakli alıcıları ve çoklu organ nakli hariç tutulmuştur. United Kingdom (UK) Transplant Registry veri tabanından toplanan demografik, klinik ve operasyonel bilgileri içeren veriler toplandı.

Sonuç olarak, 1309 prosedürden elde edilen veriler bu çalışmada analiz edilmiştir. Donör ve alıcılara ait klinik özellikler Tablo 1’de gösterilmiştir. En çok transplantasyon erkek verici erkek alıcı arasında idi (463, %35). Böbrek allogreft yetersizliği tüm verilerin %29.7 ‘sinde  gözlenmiştir. Ortalama alıcı (p = 0.03) ve donör yaşı (p <0,001) donör-alıcı cinsiyet grupları arasında farklı idi. HLA A/B/DR aleli uyumsuzluğu, CMV seropozitifliği, hipertansiyonlu verici, diabetes mellituslu verici, medyan bekleme listesi ve soğuk iskemi süresi gruplar arasında farklı değildi.

Tablo 1. Her donör-alıcı cinsiyet kombinasyonu için transplantasyon zamanı klinik özellikler

Özellik	M:M n= 463	M:F n= 285	F:M n=303	F:F n=258	p
Ort. alıcı yaşı, yıl	10.8 (1.07)	11.8 (1.1)	11 (1.4)	11.5 (1.31)	0.03
Ort. donör yaşı, yıl	28.2 (7.59)	27 (10.6)	31.2 (10.2)	32.1 (11.8)	<0.001
HLA, A mismatch, no (%)
0	104 (22.5)	59 (20.7)	70 (23.1)	66 (25.6)	0.8
1	327  (70.6)	210 (73.7)	216 (71.3)	175 (67.8)
2	32 (6.9)	16 (5.6)	17 (5.6)	17 (6.6)
HLA, B mismatch, no (%)
0	82 (17.7)	48 (16.8)	51 (16.8)	47 (18.2)	0.5
1	350 (75.6)	219 (76.8)	242 (79.9)	194 (75.2)
2	31 (6.7)	18 (6.3)	10 (3.3)	17 (6.6)
HLA, DR mismatch, no (%)
0	353 /76.2)	212 (74.4)	242 (79.9)	206 (79.8)	0.3
1	107 (23.1)	67 (23.5)	59 (19.5)	50 (19.4)
2	3 (0.6)	6 (2.1)	2 (0.7)	2 (0.8)
Alıcı CMV pozitifliği, no (%)	105 (22.7)	59 (20.7)	60 (19,8)	64 (24.8)	0.7
Median bekleme zamanı, gün	232 (520)	257 (522)	195 (420)	186 (437)	0.7
HT’li verici, no (%)	27 (5.8)	15 (5.3)	31 (10.2)	23 (8.9)	0.08
Diyabetli verici	10 (2.2)	3 (1.1)	4 (1.3)	7 (2.7)	0.4
Median soğuk iskemi süresi	920 (345)	967 (343)	938 (320)	953 (335)	0.27

M: erkek, F: kadın

Erkek donör-kadın alıcılar, en yüksek böbrek allogreft yetmezliği oranı (100 kişide 4.5 yıl [%95 GA 3,6-5,51]), erkek donör-erkek alıcılar ise en düşük yetmezlik oranına sahipti (100 kişi yılı başına 3,2 [%95 GA 2.69–3.82]). Buna göre erkek donör-erkek alıcılar en yüksek 10 yıllık allogreaft sağkalımı (%72.8[95%CI 68.3–77.8]) ve erkek donör-kadın alıcı en düşük allogreft sağkalımını gösterdi (%64 [%95 GA 57.7–71.1]).

Bu UK Registry analizi, allogreft sağkalımında donör ve alıcı cinsiyetinin etkisini değerlendirdi. Sonuçlar erkek verici-kadın alıcı transplantasyonunda allogreft sağkalımının erişkin çalışmalarına benzer şekilde daha düşük olduğunu gösterdi. Bu durumun erkek doku yüzeylerinde bulunan H-Y antijenleri ile ilişkili olabileceği şeklinde açıklanmıştır. Bunlar oldukça immünojenik minör HLA antijenleridir.

İkinci açıklama farmakokinetik olabilir. Kadınlarda kalsinörin inhibitörlerinin eliminasyonu erkeklerden daha hızlı meydana gelir; yine de kadın cinsiyet erkeklere göre düşük serum konsantrasyonlarında kalsinörin inhibitörlerine rağmen daha yüksek hücre içi konsantrasyona sahiptir.  Bu nedenle, genel sinerjik farmakokinetik kombine immünsupresif tedavinin etkileri henüz tam olarak açıklığa kavuşturulmamış olsa da, bu daha fazla kişiselleştirilmiş protokollerin önemini belirtir.

Son olarak da nakledilen böbrek kütlesi allogreft sağkalımını etkileyebilir. Hiperfiltrasyon hipotezi, nakledilen böbrek ve alıcı boyut uyumsuzluğu böbrek allogreftini olumsuz etkileyebilir.

Sonuç olarak bu çalışma ilerleyen dönemde dişi hücrelerinin immünolojik sinyal yollarının incelenerek adet döngüsü, üreme özellikleri ve transplantasyon ilişkisinin ortaya konması için yol gösterici olabilir.  

 

Hazırlayan: Prof. Dr. Demet ALAYGUT, 02.01.2022

(Nadeesha L Mudalige , Chloe Brown , Stephen D Marks. The impact of donor and recipient sex on kidney allograft survival in pediatric transplant recipients. Pediatr Nephrol 2022 Jan; 37(1):209-216)

Kronik böbrek yetmezliği’nin yönetiminde hipertansiyonun kontrolü, hem rezidüel böbrek fonksiyonunu korumak hem de kardiyovasküler olay riskini azaltması açısından önemlidir. Uluslararası kılavuzlar, özellikle KDIGO, güncel olarak kronik böbrek yetmezliği hastalarında altta yatan başka bir neden yoksa standart ofis sistolik kan basıncının 120 mmHg altında tutulmasını önermiştir. Bu iddialı hedefe elimizde mevcut olan antihipertansif ilaçlarla özellikle evre 4, 5 hastalarda ulaşmak oldukça zordur. Genel prensip olarak, klinik olarak hipertansiyonu kontrol etmek için herhangi bir antihipertansif ajan kullanılabilir, ancak en güçlü kanıtlar, özellikle proteinüri mevcutsa, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin veya anjiyotensin-reseptör blokerlerinin (ARB) kullanımını desteklemektedir. Birçoğu 20 yıldan fazla süren, diyabetik veya diyabetik olmayan böbrek hastalığı içeren çalışmada, böbrek fonksiyonunun korunmasında ACE inhibitörleri veya ARB’ lerin plasebo veya diğer antihipertansiflerden daha iyi olduğunu gösterdi. Bu çalışmalara dayanarak, özellikle ileri evre kronik böbrek hastalığında, tek bir ajanın kullanımıyla kan basıncı nadiren kontrol edilebilmektedir. İkinci veya üçüncü bir ajan kullanımı klinik kanıt eksikliğine bağlı olarak zordur.

Tiyazid ve tiyazid benzeri diüretikler, "esansiyel hipertansiyonu" olan hastaları içeren çalışmalarda inme, kalp yetmezliği ve diğer kardiyovasküler olay risklerini azaltmış olsa da, ilerlemiş kronik böbrek hastalığı olanlarda kullanımı konusunda genel bir isteksizlik bulunmaktadır. Böbrek fonksiyonu azaldıkça bu ilaçların diüretik etkinliği kaybolmakta; daha güçlü loop diüretik ajanları genellikle tercih edilmektedir. Agarwal ve arkadaşları ‘Chlorthalidone in Chronic Chronic Kidney Disease’ (CLICK) çalışmasında elde ettikleri verilerle bu algıya meydan okumuştur. Çift kör CLICK çalışmasında, evre 4 kronik böbrek hastalığı (ortalama tahmini glomerüler filtrasyon hızı, 23.2±4.2 ml/dakika/1.73 m² vücut yüzey alanına göre) olan 160 hasta (%76'sı diyabet hastası) Klortalidon ve plasebo alanlar olmak üzere 1:1 oranında randomize edilmiş ve 14 haftanın üstünde takip edilmiştir. Hastalar ortalama 3.4±1.4 antihipertansif ajan kullanıyordu ve iki hasta hariç hepsi ya bir ACE inhibitörü ya da bir ARB ile tedavi edilmekteydi.

 Çalışma protokolünde, günlük 12.5 mg başlangıç dozundan sonra 4 haftada bir ilaç dozu arttırılmış ve maksimum günlük 50 mg’ a kadar bir artışa izin verilmişti; fakat bu maksimum doza ulaşılmadı (12. haftada ortalama doz, Klortalidon grubunda 23.1 mg ve plasebo grubunda 37.2 mg idi). Çalışmada birincil sonlanım, başlangıçtan 12. haftaya kadar 24 saatlik sistolik ambulatuar kan basıncındaki değişimdi. Sonuçlar, Klortalidon grubunda -11.0 mm Hg (%95 güven aralığı [GA], -13.9 ila -8.1) ve plasebo grubunda −0.5 mm Hg (%95 GA, −3.5 ila 2.5) azalma, −10.5 mm Hg'lik gruplar arası fark (%95 GA, −14,6 ila −6,4) olarak saptanmıştı (p<0,001). Bu sonuçlar, Klortalidon'un evre 4 kronik böbrek hastalığı olan hastalarda bir antihipertansif ajan olarak "etkisiz" olduğu endişelerini ortadan kaldırmalıdır, ancak ilacın klinik faydaları nelerdir? CLICK çalışması, kan basıncındaki azalmanın kardiyorenal faydalara dönüşüp dönüşmediğini bildirmek için kısa ölçekli ve zamanlı bir çalışma idi. Bununla birlikte ikincil sonuç olarak, üriner albümin-kreatinin oranında başlangıçtan 12. haftaya kadar izlenen yüzde değişim, Klortalidon grubunda plasebo grubuna göre yüzde 50 daha düşük tespit edilmişti. Veriler ilacın böbrek koruyucu etkisi açısından cesaret verici idi. Beklenmeyen etkilere bakıldığında, plaseboyla karşılaştırıldığında Klortalidon grubunda 12. haftada tahmini glomerüler filtrasyon hızında (tGFH) daha büyük bir azalma gözlendi, ilacının kesilmesiyle bu etki geriye döndü. Albüminürideki azalma ile birlikte tGFH'deki bu geri dönüşümlü akut düşüş, Klortalidon’un intraglomerüler basıncı diğer ilaç gruplarıyla (ACE inhibitörleri, ARB’ler ve sodyum-glukoz kotransporter inhibitörleri gibi kanıtlanmış renoprotektif etkileri olan ilaçlar) aynı şekilde azaltabileceğini düşündürmektedir. Klortalidon'un bilinen yan etki profilinden beklendiği gibi, Klortalidon grubundaki hastalarda daha yüksek hipokalemi, hiperglisemi ve hiperürisemi oranları gözlenmiştir. Klortalidon'un ileri evre kronik böbrek hastalığı olanlarda etkili bir kan basıncı düşürücü ajan olduğunu gösteren bu bulgular, özellikle bu ajanın nispeten ucuz olması ve yaygın olarak bulunması (ABD ve Avrupa’da) memnuniyetle karşılanmaktadır.

Bununla birlikte, araştırmacılar tarafından belirtildiği gibi, ACE inhibitörleri veya ARB’ lerden oluşan bir rejime Klortalidon eklenmesinin böbrek hastalığının ilerlemesini daha da yavaşlatıp yavaşlatmayacağı ve önemli güvenlik endişeleri olmaksızın kardiyovasküler riski azaltıp azaltmayacağı, klinik sonuçların değerlendirilmesi yoluyla belirlenmelidir. Daha uzun süreli ve hasta içerikli çalışmalar, Klortalidon’un kronik böbrek hastalığının yönetiminde klinik yararı olan çok sayıda terapötik ajana değerli katkı sağlayabileceğini kanıtlayabilir.

 

Hazırlayan: Doç Dr Yavuz AYAR,8.01.2022

(Wheeler DC.Chlorthalidone in Advanced Chronic Kidney Disease - Have We Missed a Trick? N Engl J Med. 2021 Dec 30;385(27):2574-2575)