Akut böbrek hasarı (ABH), pediatrik hastalar arasında görülme sıklığı giderek artan ve hastalar için önemli sonuçlar yaratan yaygın bir komplikasyondur. KDIGO tanımına göre hastane bakımı sırasında dünya çapında her üç çocuktan biri ABH’yı yaşıyor. Ayrıca, uzun süre mekanik ventilasyon ihtiyacı ve daha uzun süre pediatrik yoğun bakımda ve hastanede kalış süreleri ile de ilişkilidir. AWARE kohortunda (Clinical Trials.gov NCT01987921), vazopresör ilaçların uygulanmasından sonra bu hasta grubunda diyaliz ihtiyacı ikinci en güçlü mortalite nedeni idi. Şu ana kadar, pediatrik ABH için kullanılması gereken optimum diyaliz modaliteleri ile ilgili bir fikir birliği yoktur. Diyaliz kararı, hastanın özellikleri, diyaliz hedefi, yerel uzmanlık ve uygun ekipmanın mevcudiyetine göre belirlenmektedir. Tüm bu nedenlerden ötürü ileriye dönük Avrupa ABH kayıt defteri (EurAKId) oluşturuldu ve, epidemiyolojiyi tanımlamak için tasarlandı. Avrupa'da akut renal replasman tedavisi (RRT) gerektiren pediatrik hastaların sonuçları toplandı. 2016'da European Study Consortium for Chronic Kidney Disorders Affecting PEdiatric Patients (ESCAPE) Network ağındaki pediatrik nefrologlara çocuklarda akut diyalize yönelik tutumları değerlendirmek için bir anket önerildi. Çocuk yoğun bakım ünitesi (ÇYBÜ) içerisinde ve dışında izlenen hastalar değerlendirmeye alındı. Registry, ABH ve onun dışında metabolik dekompanzasyon, akut solunum sıkıntısı, sepsis ve sıvı yükü nedeni ile RRT tedavisi uygulanan hastaları kapsadı. Daha öncesinde kronik böbrek hastalığı olan hastalar çalışma dışında tutuldu. Registry şu bölümlerden oluşmakta idi: demografik ve temel veriler, diyaliz başlangıcındaki klinik veriler, ÇYBB'ye kabul edilen hastalara ait veriler, diyaliz modaliteleri (PD, HD ve CRRT) ve sonuçlarına ilişkin veriler ve nihai sonuçlar. 2016 Eylül ile 2020 Mayıs ayı süresince toplam 359 hastanın verilerine ulaşıldı. 19 hasta eksik verileri nedeni ile çalışma dışı bırakıldı ve toplam 340 olgu analiz edildi. ABH tanımlaması KDIGO kirterlerine göre ve neonatal modifiye KDIGO’ya göre yapıldı. Hastalara ait genel karakteristik özellikler Tablo 1’de gösterilmiştir. Hastalar 0-18 yaş aralığında olduğu için DSÖ’ ye göre 5 gruba ayrılarak değerlendirildiler. 0-30 gün yenidoğan, 1 ay -2 yaş infant, 2-6 yaş küçük çocuk, 6-12 yaş çocuk ve 12-18 yaş arası adölesan. Tüm yaş gruplarında erkek cinsiyet dominant idi ve erkek cinsiyet farklılığı özellikle yenidoğan döneminde belirgindi (p= 0,008). En fazla başvuru yapan yaş grupları ise sırası ile infant ve küçük çocuk grubu idi (%32 ve %24).  

Tablo 1. EurAKID kohortuna ait genel karakteristik özellikler

Tablo 2 ise CRRT, HD ve PD için multivariate analiz sonuçlarını göstermektedir. CRRT, MODS, diyaliz başlangıcında nefrotoksik ilaç kullanımı  ve yoğun bakımda olma durumu ile bağımsız olarak ilişkili idi. Yaş, renal hastalık ve ABH dışı nedenler HD ile ilişkili, hastane başvurusunda düşük kilolu olmak ve kardiyak hastalık varlığı ise PD ile ilişkili idi.

Tablo 2. CRRT, HD ve PD için multivariate analiz

EurAKId kaydı, ilk, çok merkezli, prospektif, hem ÇYBÜ hem de yoğun bakım dışında izlenen ve akut RRT gerektiren (kullanılan 3 diyaliz yönteminin değerlendirildiği) pediatrik hastalara ilişkin verileri bildiren gözlemsel çalışmadır. 14 Avrupa merkezi ve 300’ün üzerinde hasta sayısı ile çocuklarda ABH epidemiyolojisi ile ilgili bazı sonuçlara ulaşıldı. Literatürde bu özellikte yayın sayısı az miktarda bulunmaktadır. Bu çalışmanın verilerine göre, ABH'li çocuklar için diyaliz modalitesi seçimi öncelikle hasta yaşı, primer hastalık ve hastalık ciddiyetinden etkilenmekte idi. Çalışma popülasyonundaki çocukların dörtte üçü 48 saat üzerinde mekanik olarak ventile edilen ve MODS ile prezente olan ve yarıdan fazlasının vazopressörlere ihtiyaç duyduğu bir popülasyonu idi.  Bu nedenle hastaların %80'den fazlası ÇYBÜ'de diyalize alınmıştı ve %70'inden fazlasında Evre 3 ABH vardı. Erişkin ABH popülasyonuna benzer şekilde erkek cinsiyet belirginliği dikkat çekici idi. Tartışılan tüm noktalar göz önüne alındığında, katılımcı merkezlerin diyaliz modalitesinin seçimi anlaşılabilir görünmektedir. EurAKId kaydı içerisinde, çocukların > %60'ı CRRT ile tedavi edilmiş, ve sadece %14'ü PD ve HD ile diyaliz almıştı. Bu kohorttaki genel sağkalım %65 idi. Literatürde, ABH’li diyaliz gerektiren çocuklar %20 ile  >%40 arasında değişen bir ölüm oranı ile yüksek ölüm riski altındadır. Ölüm oranlarındaki farklılıklar sadece diyaliz yöntemiyle değil, aynı zamanda primer hastalık, hasta yaşı ve dolayısıyla nihai olarak diyaliz yönteminin seçimi ile ilgilidir. Bu çalışma, Avrupa'da, akut diyaliz gerektiren pediatrik hastalar için klinik endikasyonlarını ABH ve ABH dışı nedenler olarak genişletmiştir. Erkek cinsiyet belirginliğini göstermiştir. CRRT, en sık kullanılan diyaliz yöntemi olarak tesbit edilmiş; yaş, primer hastalık ve hastalık şiddetinin diyaliz yöntemi seçimini etkilediği belirlenmiştir. Bu şekilde prospektif veri toplamak, mortalite için risk faktörlerinin belirlenmesine ve bu hastaların yönetimini iyileştirmeye yardımcı olabilir. Ayrıca belirli hasta gruplarına özel dikkat gösterilebilir.

 

Hazırlayan: Prof. Dr. Demet ALAYGUT,17.04.2022

(Isabella Guzzo, Lara de Galasso, Aysun Karabay Bayazit, Dincer Yildizdas, Claus Peter Schmitt, Wesley Hayes, Rukshana Shroff, Augustina Jankauskiene, Ernestas Virsilas, Germana Longo, Enrico Vidal, Sevgi Mir, Ipek Kaplan Bulut, Marcin Tkaczyk, Francesca Mencarelli, Cristina Bertulli, Mrjana Cvetkovic, Mirjana Kostic, Fabio Paglialonga, Giovanni Montini, Ebru Yilmaz, Ana Teixeira, Bahriye Atmis and Franz Schaefer; for the ESCAPE Network. Acute paediatric kidney replacement therapies in Europe: demographic results from the EurAKId Registry. Nephrol Dial Transplant (2022) 37: 770–780)

Son iki yılda, lupus nefritinde standart immünsupresyonun yanı sıra belimumab (BLISS-LN çalışması) ve voklosporin (AURORA çalışması) kullanımının remisyonda önemli bir artış sağladığını gösteren iki çığır açıcı makale yayımlandı. Uzun dönem remisyona ulaşma oranlarının sadece %27-35 olduğu ve böbrek yetmezliğinin 5 yılda %10 ve 15 yılda %20’lere varan oranlarda gelişebildiği lupus nefriti hastaları için klasik ajanlara göre özel avantajları olan yeni tedavi ajanlarının gündeme gelmesi sevindiricidir. B-hücre aktivasyon faktörünü inhibe eden bir rekombinan IgG monoklonal antikoru olan belimumab, lupus nefriti patofizyolojisinde humoral otoimmün yanıtı hedefler. Voklosporin, kararlı bir farmokinetik profile sahip bir kalsinörin inhibitörüdür (KNİ) ve lipid ve glukoz metabolizması üzerinde diğer KNİ’lere göre daha olumlu bir etkiye sahiptir.

Bu yeni ilaçların ulaşılabilirliği klinik kullanıma girmelerinde kritik bir öneme sahiptir ve ilaç fiyatları ulaşılabilirliklerini belirleyen en önemli faktör olacaktır. Maldrik ve arkadaşlarının bu iki ajanın lupus nefriti tedavisinde kullanıma girmesinin sağlık ekonomisi üzerindeki etkisini inceledikleri maliyet etkinlik analizi, ABD’deki lupus nefriti popülasyonuna, etnik dağılımına ve ilaçların mevcut fiyatlandırmasına dayandığı için diğer ülke sağlık sistemleri veya popülasyonlarında geçerli olmayabilir. Bu analizde, hastaların tedaviye yanıt vermeleri halinde 3 yıl, yanıt vermemeleri ya da yan etki gelişmesi halinde ise 1,5 yıl bu iki yeni ajanla tedavi edildikleri varsayılırken, tedavi yanıtı, cinsiyet ve etnik köken gibi sağ kalım ve böbrek yetmezliği prognostik faktörleri dahil edilmiştir. Sağlıkta yaşam kalitesi (QoL) değerleri diğer lupus nefriti çalışmalarından yola çıkarak belirlenmiştir.

Mandrik ve arkadaşları, lupus nefriti hastalarında belimumab tedavisi için kazanılan QALY başına maliyetin 95.269 $ veya subkutan form kullanılacaksa 70.077 $ olduğunu göstermektedir. Voklosporin tedavisi için kazanılan QALY başına maliyet 150.344 $ olarak hesaplanmıştır. Modellemenin 1,5 yıllık tedavi rejimine göre yapıldığı düşünüldüğünde, günümüzdeki yaklaşımla lupus tedavi süresinin 3-5 yıl arasında sürmesi sadece voklosporini değil, belimumabı da nadir hastalıklarda istenen yıllık 100,000 $ harcama sınırının üzerine çıkarmaktadır. Belimumab ve voklosporinin daha uzun ve kısa kullanımı, voklosporinin kalsinörin inhibisyonunun yan etkisi olarak böbrek fonksiyonlarında azalmaya sebep olması gibi alternatif senaryolar için sonuçlar sunması ve QALY başına maliyetlerin iyileştirilmesi için duyarlılık analizi yapılmış olması çalışmanın güçlü yanlarıdır.

Bu çalışma, yeni bir ilaç ile sağlık harcalamalarında tasarruf edilebilecek potansiyel maliyetlerin bu ilacın fiyatı ile önemsiz hale gelmesini ilaç geliştirmede temel bir sorun olarak ortaya koymaktadır. Yeni ilaçların yan etkileri ve uzun dönem güvenlik verileri dikkate alınarak ve etkinlikleri hesaba katılarak öneme dayalı fiyatlandırılması, ilaç şirketleriyle makul fiyatlandırma çalışmalarında temel teşkil etmelidir. Bu yaklaşım, yalnızca hastalarımız için yeni tedavilere erişimi artırmakla kalmayacak, aynı zamanda sağlık sisteminin ve ilaç geliştirilmesinin sürdürülebilirliğine de bağlı olacaktır.

 

Hazırlayan: Dr. Ör. Üyesi Gizem KUMRU ŞAHİN, 01.04.2022

(Teng YKO, Rabelik T. Will New Treatment Options for Lupus Nephritis Be Affordable? Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Feb 3; CJN.0069-01-22. doi: 10.2215/CJN.0069-01-22.)

Monogenik hastalıklar, kronik böbrek hastalığının (KBH) hafife alınan ancak çok önemli bir nedenidir. Çocuklarda ve yetişkinlerde son dönem böbrek hastalığının (SDBH) genel prevalansının sırasıyla %70 ve %10-15'ini oluşturduğu tahmin edilmektedir. Yaklaşık 400'den fazla gendeki mutasyonlar, herediter böbrek hastalıkları ile ilgilidir. KBH için monogenik bir nedenin erken tespiti, hastalar ve aile üyeleri için önemli etkilere sahip olabilir. Masif paralel dizileme (MPS) tekniklerinin ortaya çıkmasıyla, kalıtsal böbrek hastalıklarını doğru bir şekilde teşhis etme olasılıkları muazzam ölçüde artmıştır. Son çalışmalarda, KBH'li hastalarda MPS teknolojisi kullanılarak yapılan genetik testlerin genel tanısal verimi, pediatrik kohortlarda %30 ve yetişkin kohortlarında %6-30 olmuştur. Spesifik hastalıkları (veya hastalık grupları) olan hastalarda MPS tabanlı testlerin tanısal verimini inceleyen çalışmalarda, Alport sendromunda %55-80 ve renal tübülopatili hastalarda %64 gibi daha yüksek verimler bildirilmiştir. MPS'nin KBH'de tanısal yararına ilişkin kanıtlara rağmen, genetik testler rutin klinik uygulamada, özellikle yetişkin nefrolojisinde her zaman tanı aracı olarak kullanılmaz. MPS teşhisini rutin nefroloji pratiğine dahil etmenin önündeki engeller arasında sınırlı genetik okuryazarlık, algılanan faydanın eksikliği, bir hasta için en iyi teşhis testini belirleme zorluğu, tanımlanan genetik varyantları yorumlamadaki zorluklar, maliyetlerle ilgili endişeler, geri ödeme ve test öncesi ve sonrası danışmanlık ihtiyacı yer alır.

Çoğu genom tanı laboratuvarı, tanı testleri için geniş bir genetik analiz yelpazesi sunar (Tablo 1). Daha önce, bir veya sadece birkaç seçilmiş genin sıralı olarak Sanger dizileme, kalıtsal böbrek hastalıklarının teşhisi için ana genetik testdir. Günümüzde, Sanger dizileme nadiren kullanılmaktadır ve sadece minimal lokus heterojenitesi olan bozukluklar için (sadece bir gen içeren), ve MPS teknikleri tercihen teşhiste uygulanmaktadır (Tablo 1). MPS teknikleri, belirli bir fenotiple (hedeflenen fenotiple ilişkili gen panelleri), 21 000 protein kodlayan insan geninin (ES:ekson dizileme) veya tam genomun (GS: genom dizileme) ekzonlarından ilişkili bir gen alt kümesinin eksonlarının eşzamanlı olarak sıralanmasını sağlar.

Hedeflenen MPS tabanlı fenotiple ilişkili gen panellerinin ve ES'nin birincil kapsamı, sırasıyla klinik fenotip için ilgili genler içindeki veya genomun kodlama bölgesi içindeki küçük varyantların [tek nükleotid varyantları (SNV) veya küçük eklemeler/silmeler (INDEL)] tanımlanmasıdır. Hedeflenen fenotiple ilişkili gen panelleri, lokus heterojenliği olan bozuklukların, örtüşen fenotipleri olan bozuklukların veya ortak yolaklara sahip bozuklukların teşhisi için kullanılır. Bu yaklaşım, test için primer endikasyonla ilgisi olmayan genlerde insidental bulgular (IF) vermeme avantajına sahiptir, ancak dezavantajı, bu zenginleştirmeye dayalı panellerin yeni keşfedilen ilgili genlerle güncellenmesinin testin yeniden tasarlanmasını ve doğrulanmasını gerektirmesidir. Günümüzde birçok tanı laboratuvarı, ekzom tabanlı (hedeflenen ES, asıl gen panelleri; Tablo 1) fenotiple ilişkili gen panellerini kullanmayı tercih etmektedir. Bu ekzom tabanlı yaklaşım, minimum tasarım ve doğrulama ile dinamik gen içeriği güncellemesine izin verdiği için tanı laboratuvarları için daha caziptir. Ek olarak, endikasyonla ilgili genlerde (muhtemel) patojenik varyant tanımlanmadığında, ekzom omurga verilerini 'açmak' ve bilinen genlerin ötesine bakmak, nedensel varyantı ve yeni aday varyantları bulma fırsatını en üst düzeye çıkarmak nispeten kolaydır (ikinci aşama testi). Ekzom tabanlı asıl gen panelleri kullanmanın bir dezavantajı, ekzom verilerinin, hedeflenen fenotiple ilişkili gen panellerinden daha az tekdüze dizi kapsamına sahip olma eğiliminde olmasıdır, bu nedenle, özel ilgi konusu olan genlerin Sanger dizileme kullanılarak boşluk doldurulması gerekebilir. Açıklanamayan böbrek yetmezliği vakalarında, tam ekzomun ikinci aşama analiz seçeneği ile hedeflenen ES, tercih edilen birinci aşama testtir (Tablo 1). Daha da önemlisi, bazıları kalıtsal böbrek hastalıklarının önemli nedenleri olan (Tablo 2) daha büyük kopya sayısı varyantları (CNV), MPS tabanlı gen panelleri veya ES tarafından kolayca alınamaz. Gen panelinden veya ES verilerinden bu büyük CNV'leri saptamak için gelişmiş biyoinformatik araçlar gereklidir ve bunlar henüz tüm tanı laboratuvarlarında rutin olarak kullanılmamaktadır. Bunun yerine, birçok laboratuvarda büyük CNV'lerin rutin teşhisi için hala tercih edilen metodoloji, mikrodizi tabanlı tekniktir [karşılaştırmalı genomik hibridizasyon (CGH) veya tek nükleotid polimorfizmi (SNP) dizileri; Tablo 1]. Multipleks ligasyona bağlı prob amplifikasyonu (MLPA), CNV'leri almak için başka bir tekniktir. Ek olarak, PKD1'deki patojenik varyantlar gibi birkaç önemli hastalığa neden olan varyant, ilgili genomik bölgenin karmaşıklığı nedeniyle MPS tabanlı paneller veya ES kullanılarak gözden kaçırılabilir (Tablo 2).

MPS tabanlı gen panellerinin ve/veya ES'nin bazı sınırlamaları GS tarafından ele alınabilir. GS hem kodlayan hem de kodlamayan bölgelerdeki SNV'leri ve INDEL'leri yalnızca tanımlayamaz, fakat aynı zamanda büyük CNV'leri alabilir ve PKD1 mutasyonları gibi karmaşık genomik bölgelerdeki patojenik varyantları tespit edebilir (Tablo 1).

Genetik Testin Öngörülen Klinik Faydaları

Kalıtsal böbrek hastalıkları için moleküler genetik testlerin potansiyel faydaları çoktur. İlk olarak, genetik test, minimal invaziv ve uygun maliyetle hastalığın altında yatan nedeni doğru teşhisle sağlama potansiyeline sahiptir. Erken bir genetik tanı, birçok nadir hastalık hastasının karşılaştığı, gereksiz ve potansiyel olarak zararlı tanı prosedürleri, çoklu yanlış teşhisler ve yanlış tedavilerle karşı karşıya kaldığı "tanı serüvenini" önleyebilir. Bazı araştırmacılar böbrek hastalığı olan hastaların değerlendirilmesinde genetik testi biyopsiye tamamlayıcı bir tanı tekniği olarak görse de, erken bir genetik tanı, tanısal böbrek biyopsisi ihtiyacını ortadan kaldırabilir. Örneğin, COL4A3-5 mutasyonlarının neden olduğu Alport sendromlu hastalar, membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN) olarak yanlış teşhis edilmiştir ve SLC26A3 mutasyonlarının neden olduğu konjenital klorür ishali olan hastalar, Bartter sendromu olarak yanlış teşhis edilmiştir. KBH hastalarından oluşan geniş kohortlarda, genetik testlerin vakaların %10-22'sinde orijinal tanının yeniden sınıflandırılmasına yol açtığı gösterilmiştir. İkincisi, genetik bir teşhis, potansiyel ekstrarenal özelliklerin erken tespitine yönelik ipuçları verebilir. Örneğin, PAX2 mutasyonlu CAKUT hastalarında göz anormalliklerinin taranması önerilir. HNF1B mutasyonları olan hastalarda, klinisyenler diyabet, karaciğer anormallikleri ve pankreas anormallikleri gibi potansiyel ekstrarenal komplikasyonların farkında olmalıdır. WT1 nefropatisi olan hastalar, genotiplerine bağlı olarak, nefroblastom veya gonadoblastom geliştirme açısından yüksek risk altındadır ve bu nedenle yakın izleme gereklidir. Üçüncüsü, genetik tanı, nefrogenetik hastalıkları olan hastalarda prognostik ve terapötik karar vermede rehberlik edebilir. Örneğin, Alport sendromlu bir hastadaki COL4A mutasyonunun tipi, renal ve ekstrarenal (örneğin işitme kaybı) fenotipleri ve transplantasyon sonrası anti-glomerüler bazal membran (GBM) glomerülonefrit riski hakkında bilgi sağlayabilir. Genetik bir tanı, nefrotik sendromun genetik formlarında immünsupresif ilaçlar gibi etkisiz tedavilerin reçete edilmesini de önleyebilir. Dördüncüsü, kesin genetik danışmanlık için genetik tanı çok önemlidir, rekürren riskleri hakkında bilgi sağlar, fertilite seçeneklerini kolaylaştırır ve bazı durumlarda aynı hastalığa sahip olma riski taşıyan aile üyeleri için semptomsuz olmasına rağmen test fırsatları sunar. Son olarak, özellikle canlı nakil donorü söz konusu olduğunda, genetik bir tanı çok önemli olabilir. Genetik taramanın negatif sonucu bile klinik açıdan anlamlı olabilir. Örneğin, atipik hemolitik üremik sendromda (aHUS), yakın zamanda yapılan çok merkezli bir prospektif çalışma, negatif genetik testlere dayalı olarak anti-C5 tedavisinin kesilmesinin makul ve güvenli olabileceğini belgelemiştir. Gerçekten de, ekulizumabın kesilmesinden sonraki nüksetme, bir kompleman gen anormalliğinin mevcudiyeti ile öngörülmüştür.

Glomerülopatiler

Konjenital nefrotik sendromda (CNS), NPHS1, NPHS2, WT1 ve LAMB2 taraması, vakaların yaklaşık %80'inde altta yatan genetik kusuru tanımlarken, daha az mutasyona uğramış diğer birkaç gen ise teşhislerin yaklaşık % 5'ini oluşturur. NPHS2, WT1 ve NPHS1 ayrıca Avrupalı hastalarda çocuklukta başlayan kalıtsal steroide dirençli nefrotik sendromun en yaygın nedenleri iken, Asyalılarda COQ8B kusurları da yaygındır. Bugüne kadar, 60 üzerinde gen glomerülopatilerle ilişkili bulunmuştur.

• Genetik test: endikasyonlar ve tercih edilen test stratejileri

CNS'li hastalarda, ilk hasta değerlendirmesinin bir parçası olarak yapılması gereken ilk basamak tanı prosedürü olarak genetik test önerilir. Daha sonraki çocukluk döneminde ortaya çıkan nefrotik sendrom için, standart steroid tedavisine [steroide dirençli nefrotik sendrom (SRNS)] yanıt vermeyen tüm vakalarda genetik test düşünülmelidir. Hedeflenen bir fenotiple ilişkili gen paneli veya hedeflenen ES ile CNS/SRNS ile ilgili tüm genleri içeren kapsamlı genetik tarama önerilir.

• Genetik testin klinik faydası

Proteinürik glomerülopatili hastalarda, genetik tarama, klinik yönetim ve prognoz için yüksek klinik öneme sahiptir. Herediter bozuklukları olan hastalar, immünsupresif tedavilere yanıt vermez ve bu nedenle etkisiz ilaçların potansiyel toksisitesinden korunabilir. Ayrıca, koenzim Q10 sentaz eksikliğine yol açan genlerde bialel patojenik varyantları olan hastalar için spesifik bir farmakoterapi mevcuttur.

• Genetik danışmanlık

Kalıtsal glomerülopatileri olan aileler için, genetik danışmanlık, sonraki gebeliklerde doğum öncesi ve implantasyon öncesi tanı dahil olmak üzere doğum öncesi tanıya ilişkin karar vermelerini destekleyebilir. Genetik danışmanlık, birinci derece akrabaların potansiyel organ bağışı ile de ilgilidir. Transmisyonun dominant olduğu ve aile içi değişkenliği ve eksik veya yaşa bağlı penetransı olanlarda hastalıklar için donör taraması zorunludur (ör. WT1; COL4A3, 4 veya 5; ve NPHS2).

Tübülopatiler

Çocuklarda tübülopati, özellikle otozomal resesif geçişi olanlarda, yetişkinlere göre daha sık teşhis edilirler. Yakın tarihli bir Avrupa ortak çalışmasında, herediter bozukluklar, klinik tübülopati tanısı olan pediatrik ve yetişkin hastaların sırasıyla % 64 ve % 29'unu oluşturuyordu. Kodlanmış proteinlerin çoğu, transepitelyal veya paraselüler solütleri ve suyun (taşıyıcılar, pompalar veya kanallar) reabsorsiyon veya sekresyondan direk sorumludur [Örneğin. renal hipofosfatemi, Bartter sendromu tip 1-3, hiperkalsiüri ve nefrokalsinozlu ailesel hipomagnezemi (FHHNC), distal renal tübüler asidoz ve nefrojenik diyabetes insipidus].

• Genetik test: endikasyonlar ve tercih edilen test stratejileri

Tübülopatilerin çoğu için genetik tanının doğrulanması önerilir. Birçok hastalık genetik olarak heterojen olduğundan (örn. Fanconi sendromu, Bartter sendromu, distal renal tübüler asidoz ve hiperkalsemi) ve hastalığın gelişimi sırasında semptomlar örtüşebileceğinden (örn. şiddetli asidozlu veya hipokalemili hastalarda geçici bir Fanconi sendromu olabilir), mümkün olduğunda, hedeflenen fenotiple ilişkili gen panelleri veya ekzom tabanlı paneller (hedefli ES) kullanılmasını şiddetle tavsiye edilmektedir.

Bu strateji aynı zamanda klinik fenokopiler olarak sunulan genlerdeki varyantların tanımlanmasına da izin verir; sık görülen bir örnek, Gitelman sendromu fenotipi olan hastalarda CLCNKB veya HNF1B varyantlarının tanımlanmasıdır.

• Genetik testin klinik faydası

Klinik olarak tübülopati teşhisi konan hastalarda, genetik testler, klinik yönetim ve prognoz açısından yüksek önemi olan ve bazı durumlarda tanısal serüveni sonlandırabilen kesin bir tanı koyar. Klinik yönetimin önemi, tedavinin gerekli olduğu yaşamı tehdit eden durumlarla perinatal prezentasyona sahip hastalıklar için (antenatal Bartter sendromu, tip 1 psödohipoaldosteronizm, nefrojenik diyabetes insipidus ve resesif distal renal tübüler asidoz) özellikle gereklidir. Kesin tanı, bazı tübülopatilerde ekstrarenal belirtiler için odaklanmış taramaya izin verir; önemli örnekler sensörinöral işitme kaybı (antenatal Bartter tip 4, renal tübüler asidoz, East sendromu); oküler anormallikler (FHHNC tip 2, Lowe sendromu, proksimal tübüler asidoz); diş anormallikleri (FHHNC, enamel renal sendromu; nörolojik belirtiler (Lowe sendromu, proksimal tübüler asidoz, mix tübüler asidoz ve East sendromu); veya kutanöz ve ekzokrin bez anormallikleri (HELIX sendromu).

• Genetik danışmanlık

Kalıtsal tübülopatileri olan aileler için, genetik danışmanlık, gelecekteki gebelik riskini değerlendirmek ve gerektiğinde doğum öncesi veya implantasyon öncesi testlerle ilgili karar vermeyi desteklemek için önemlidir. X'e bağlı hastalıklar için, genetik danışmanlık ve tarama, üremeyle ilgili karar verme ve yenidoğan yönetimi (örn. nefrojenik diyabetes insipidus ve Dent hastalığı) için bilgi sağlayabilen kadın taşıyıcıların tanımlanmasına olanak tanır.

Kompleman Bozuklukları

aHUS, immün kompleks aracılı MPGN (IC-MPGN) ve C3 glomerulopati (C3G) prototipik kompleman ilişkili nadir hastalıklardır ve regülatör proteinlerdeki ve alternatif kompleman yolunun C3 konvertazının iki bileşenindeki genetik ve kazanılmış anormallikler ile ilişkilidir. Kompleman genlerindeki patojenik veya olası patojenik varyantlar, aHUS'ün %50-60'ında ve IC-MPGN/C3G hastalarının %15-20'sinde tanımlanmıştır.

• Genetik test: Endikasyonlar ve tercih edilen test stratejileri

aHUS ve IC-MPGN/C3G'li hastalar için, minimum bir dizi gen içeren kapsamlı genetik taramayı önerilmektedir: CFH, CD46, CFI, C3, CFB, THBD ve DGKE. aHUS'ta ve daha nadiren IC-MPGN/C3G'de, tüm genler, doğrulanmış MPS tabanlı multigen paneller kullanılarak aynı anda taranmalıdır. Hem aHUS hem de IC-MPGN/C3G için, CFH/CFHR genomik bölgesindeki delesyonlar, duplikasyonlar ve hibrit genlerle sonuçlanan genomik yeniden düzenlemelerin tanımlanmasını sağlamak için CNV tahlilleri şiddetle tavsiye edilir.

Genetik testlere ek olarak, aHUS ve IC-MPGN/C3G'deki anti-FH otoantikorları ve IC-MPGN/C3G'deki anti-C3b, anti-FB ve anti-CR1 antikorları ve C3 nefritik faktörler gibi edinilmiş kompleman anormalliklerinin taranması şiddetle tavsiye edilir. Hem aHUS hem de IC-MPGN/C3G'de, klinik tanı konulur konmaz genetik ve biyokimyasal anormallikler için paralel taramayı önerilmektedir.

• Genetik testin klinik faydası

Genetik ve/veya edinilmiş kompleman anormalliklerinin tanımlanması, hem tanıyı doğrulamak hem de hasta yönetimini optimize etmek için klinik açıdan önemlidir. Altta yatan kompleman defekti, hastalığın ilerlemesini, nüks riskini ve tedavilere verilen yanıtları etkiler. aHUS hastalarının büyük çoğunluğunda C5 düzeyinde terminal kompleman blokajı etkilidir ama DGKE mutasyonlu hastalarda etkili değildir. Anti-FH otoantikorları olan hastalar, antikor titresini ve üretimini sınırlayan plazma değişimi ve immünsupresif tedaviden fayda görebilir. Kompleman terminal yolunun yoğun aktivasyonu ile sonuçlanan edinilmiş veya genetik kusurları olan hastalar C5 blokajından yararlanabilir, esas olarak kompleman kaskadının ilk adımlarını etkileyen anormallikleri olanlar, alternatif kompleman yolunun C3 konvertazını hedefleyen yeni moleküllerden faydalanabilir.

CAKUT

CAKUT terimi, üreter tomurcuğu ile metanefrik mezenkimal doku arasındaki etkileşimi içeren böbrek gelişimini etkileyen anormallikleri ifade eder. CAKUT 1000 canlı doğumdan 3-6'sında meydana gelir, doğum öncesi tespit edilen anomalilerin yaklaşık %20'sini temsil eder ve çocuklarda KBH'nin ana nedenini oluşturur ve yetişkinlerde kökeni bilinmeyen KBH'nin muhtemelen hafife alınmış bir oranını oluşturur. Fenotipik spektrum çok geniştir ve çeşitli derecelerde böbrek parankimal defektlerini (agenezi, hipoplazi, displazi veya multikistik displastik böbrek gibi), üst üriner sistem defektlerini (üretero-pelvik bileşke obstrüksiyonu, obstrüktif ve/veya reflü megaüreter veya low grade vezikoüreteral reflü) ve alt idrar yolu tıkanıklığı (posterior üretral valf ve üretral atrezi gibi).

İzole veya sendromik CAKUT'ta, otozomal dominant veya daha nadir olarak otozomal resesif kalıtım ile 50’den fazla gende patojenik varyasyonlar rapor edilmiştir. PAX2, HNF1B ve EYA1 monogenik CAKUT'ta en sık yer alan üç gendir. HNF1B, PAX2 ve EYA1 dışındaki genlerdeki mutasyonlar, her bir gen için vakaların yalnızca küçük bir yüzdesini temsil eder.

• Genetik test: endikasyonlar ve tercih edilen test stratejileri

CAKUT'tan etkilenen hastalar için moleküler bir teşhis çoğu durumda faydalıdır ancak acil değildir. Fenotipten sorumlu patojenik varyantlar tanımlandığında, esas olarak genetik danışmanlık için yararlıdır.

CNV'ler, CGH veya SNP analizi ile taranabilir. Aday genleri olan veya olmayan, bilinen genlerin kodlama ekzonları dahil olmak üzere hedeflenen ES ile test edilen geniş hasta serileri, vakaların %3-18'inde patojenik veya olası patojenik varyantların (CNV'ler dahil) tanımlanmasına yol açmıştır. Özellikle, CAKUT vakalarının büyük çoğunluğu şu anda ES tarafından test edildiğinde bile bilinen veya yeni genlerdeki patojenik varyasyonla açıklanmamaktadır. Bunun nedeni, ES tarafından tespit edilmesi zor mutasyonlar (Tablo 2), somatik olayların, çevresel faktörlerin veya epigenetik mekanizmaların dahil edilmesi ve oligogenisite olabilir, bu hem CAKUT'un bilinen ailesel agregasyonunu hem de hastalığın monogenik formlarında yer alan genlerde tanımlanan düşük mutasyon oranını açıklayabilir.

• Genetik testin klinik faydası

Moleküler tanı, tamamlayıcı ekstrarenal araştırmaları yönlendirmek ve HNF1B mutasyonları vakalarında diyabet, PAX2 mutasyonları vakalarında oküler kusur (retina dekolmanı riski) gibi hastanın spesifik takibi, EYA1 mutasyonu vakalarında işitme testi ve 17q12 delesyonu olan çocuklarda gelişimsel dönüm noktalarının yakından takibi için yararlıdır. CNV'lerin tanımlanması, özellikle nörogelişim için potansiyel ekstrarenal kusurların değerlendirilmesi için özellikle önemli olacaktır.

• Genetik danışmanlık

Tanımlanmış monogenik bir CAKUT nedeni olan birçok vaka, otozomal dominant hastalıkta yer alan bir gende de novo mutasyon ile ilişkilidir, böylece vakanın moleküler testi ve ebeveynler gelecekteki gebelikler için nüks riskinin germ hattı mozaikliği riski ile sınırlı olduğuna dair güvence verecektir.

Renal Siliopatiler

Renal siliopatiler, klinik ve genetik olarak heterojen bir kalıtsal hastalık grubudur. Ekstrarenal belirtiler ile sıklıkla ilişkilidir. Bu büyük heterojenite nedeniyle, burada polikistik böbrek hastalıklarını içeren kistik böbrek hastalıkları grubuna odaklanılacaktır [PBH'ler; otozomal dominant PBH (ODPBH) ve otozomal resesif PBH(ORPBH)] ve nefronofitizis (NPHP). Erken şiddetli hastalık belirtileri olan çocuklarda, ORPBH (esas olarak PKHD1) ve ODPBH (esas olarak PKD1 ve PKD2) genlerindeki varyantlar en yaygın olanıdır. Dikkat çekici bir şekilde, ODPBH mutasyonları sıklıkla bir aile öyküsü olmaksızın de novo meydana gelir. Bu ciddi vakalarda, patojenik PKD1 varyantları, resesif bir kalıtım modunda her iki hastalık alelini de etkileyebilir. Ayrıca, DZIP1L ve diğer birçok gendeki varyantlar, ORPBK benzeri bir fenotipe yol açabilir. PBH hastalarının çoğu yetişkinlerdir ve PKD1 veya PKD2'deki heterozigot varyantlarla açıklanır. Bununla birlikte, mutasyona uğradığında ODPBH'yi taklit eden veya daha atipik ODPBH fenotiplerine yol açan büyüyen bir gen listesi vardır (GANAB, DNAJB11, HNF1B, PKHD1, DZIP1L, TSC1/2, VHL, OFD1, kadınlarda vb.). 20'den fazla NPHP geni (çoğunlukla otozomal resesif) bilinmektedir. NPHP1'in delesyonu, tüm çocuk vakalarının %20-40'ını oluşturmaktadır. Tüm NPHP genlerindeki varyantlar büyük ölçüde pleiotropiktir ve çeşitli ekstrarenal belirtilere yol açabilir. Diğer birçok siliopati, özellikle ekstrarenal özellikler hafif olduğunda veya henüz tespit edilemediğinde, PKD veya NPHP'yi taklit eden böbrek kistleri ile ortaya çıkabilir (örneğin doğum öncesi ortamda ve erken çocuklukta).

• Genetik test: endikasyonlar ve tercih edilen test stratejileri

Doğum öncesi veya erken çocukluk döneminde ortaya çıkan kistik böbrek hastalığı olan tüm hastalarda, ilk hasta değerlendirmesinin bir parçası olarak birinci basamak tanı prosedürü olarak genetik test yapılması şiddetle tavsiye edilir.

• Genetik testlerin klinik faydaları

Kistik böbrek hastalıklarında yüksek gen tespit oranı, bir kişinin hızla kesin bir tanı koymasına izin verir ve hastaların çoğu için böbrek veya karaciğer biyopsisi gibi gereksiz tanı önlemleri ile bir "tanı serüveni" önler.

Nedeni Bilinmeyen KBH

Nedeni bilinmeyen KBH, KBH kohortları arasında sıklıkla görülür ve erişkin başlangıçlı KBH olan tüm vakaların üçte birine tekabül eder. MPS tekniklerini kullanan birkaç yeni çalışmada, bu "bilinmeyen" vakaların önemli bir kısmından monogenik nedenlerin sorumlu olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmalarda tanısal verim, dahil edilme kriterlerine, çalışmadaki hasta sayısına ve MPS yaklaşımına bağlı olarak %12 ile %56 arasında değişmektedir.

• Genetik test: endikasyonlar ve tercih edilen test stratejileri

Nedeni bilinmeyen KBH'li birçok hastada, altta yatan bir genetik tanıya atfedilebilen özellikler, genetik analizden önce tanınmadığından, şiddetli KBH/SDBH olan ve 50 yaşından önce başlayan ve kesin bir genetik tanı olmayan (örn. akut nefrotoksisite, diyabetik nefropati ve enfeksiyöz nefropati) dışlandığı hastalarda genetik test yapılması uygun görünmektedir. Nedeni bilinmeyen KBH olan hastalarda aşamalı ekzom tabanlı bir tanı yaklaşımı öneriyoruz.

Sonuç

Bu makalede, KBH'nin bilinen ve bilinmeyen nedenleri olan hastalarda tanı aracı olarak MPS tabanlı testlerin kullanılmasının muazzam potansiyeli değerlendirilmiştir. Doğru teşhis, genetik danışmanlık ve aile planlaması için de çok önemlidir ve doğum öncesi veya implantasyon öncesi genetik testler gibi üreme seçeneklerine izin verir. Risk altındaki aile üyelerinin taranmasına olanak tanır, bu da böbrek nakli donörü olarak uygunluklarının belirlenmesinde önemli olabilir. Şu anda, fenotiple ilişkili multigen paneller ve ES, tercih edilen tanısal MPS tabanlı test yöntemleridir, ancak GS'nin hem maliyet etkinliği hem de karmaşık veri yorumlaması açısından daha uygulanabilir hale gelmesi durumunda, GS tabanlı teşhis testinin mevcut test yöntemlerinin çoğunun yerini alması beklenmektedir.

 

Tablo 1. Nefrolojide farklı test yöntemleri ve güncel endikasyonları

 

Tablo 2. MPS gen panelleri veya ES kullanılarak yapılan gen testinden sonra negatif sonuçların olası nedenleri

 

Hazırlayan: Prof.Dr.İsmail KOÇYİĞİT,01.04.2022

(Knoers N, Antignac C, Bergmann C, Dahan K, Giglio S, Heidet L, Lipska-Ziętkiewicz BS, Noris M, Remuzzi G, Vargas-Poussou R, Schaefer F. Genetic testing in the diagnosis of chronic kidney disease: recommendations for clinical practice. Nephrol Dial Transplant. 2022 Jan 25;37(2):239-254.)

Genel popülasyonda fazla su tüketiminin KBH prevalansını azalttığına dair birkaç çalışma bulunmaktadır. KBH’li hastalara dair çalışmalarda idrar volümü ve ozmolalitesi incelenmiş, net bir kanıt elde edilememiştir. Ayrıca, KBH’li hastalarda su tüketim miktarını inceleyen çalışma bulunmamaktadır. Bu yüzden su tüketimi, idrar parametreleri ve KBH progresyonunu konu alan mevcut çalışma planlanmıştır.

 ‘The Chronic Kidney Disease–Renal Epidemiology and Information Network (CKD-REIN)’ isimli prospektif çalışmaya alınan hastaların verileri kullanılmıştır. Dahil edilen hastalar erişkin olup tahmini GFH 15-60 ml/dak/1.73m² arasındadır. 

Her katılımcı ile yapılan görüşmeden önceki bir hafta boyunca tüketilen içme suyu ve diğer sıvıların miktarı kaydedilmiş; toplam sıvı alımı (su, bira, soda, meyve suyu, sıcak içecekler, şarap, bira, vb.) ve su tüketimi hesaplanmıştır.

Katılımcıları 1265’inin 24 saat idrar tahlili mevcut olduğu için yalnızca bu hastalar değerlendirilmiş; tahmini idrar ozmolalitesi ve ozmolar atılım hesaplanmıştır.

Katılımcıların ortanca toplam sıvı tüketimi 2.0 Lt/gün (IQR 0.4-0.9), toplam su tüketimi 1.5 Lt/gün (IQR 1.0-1.7) saptandı. Fazla su tüketimi daha genç yaş, yüksek eğitim seviyesi, daha fazla fiziksel aktivite, daha fazla diyetisyen ziyareti ve daha az komorbidite ile ilişkili idi.

Fazla su tüketimi daha fazla idrar miktarı, ozmolar atılım ve daha az tahmini idrar ozmolalitesi ile ilişkili bulundu (Resim 1, hepsi için p<0.0001). KBH evreleri ile su tüketim miktarı, toplam sıvı tüketim miktarı ve idrar hacmi arasında ilişki bulunamamıştır.

Resim 1. Su tüketimi, idrar volümü ve  tahmini idrar ozmolaritesi ilişkisi

Bazal bazal tahmini idrar ozmolalitesi ile bazal tahmini GFH (tGFH)ve tGFH değişimi arasında ilişki bulunamamıştır.

Ortanca 3 yıllık takip süresi boyunca 221 hasta böbrek yetmezliğine ilerlemiştir. Toplam sıvı tüketimi ile böbrek yetmezliği riski arasında ilişki saptanmamıştır (Resim 2B). Günlük 2 litreden fazla su tüketimi referans kabul edilen günlük 1-1.5 litre su tüketimine nazaran böbrek yetmezliği riskini 2.16 (%95 CI 1.38-3.39) kat artırmıştır (Resim 2A). Progresyona risk faktörleri ve idrar ozmolalitesinin de eklendiği diğer modellerle istatistikler yenilendiğinde böbrek yetmezliğine ilerleme riski ile su tüketimi arasında U şeklinde bir eğri elde edilmiştir.

Resim 2A ve B. Sıvı tüketimi ile böbrek yetmezliği riski arasında ilişki

Ham verilerde toplam sıvı tüketim miktarı ve su tüketim miktarı ile tGFH değişimi arasında anlamlı ilişki görülmüş; diğer değişkenlerin dahil edildiği modellerde toplam sıvı tüketim miktarı ile tGFH anlamlılığı kaybolurken su tüketim miktarı ile olan anlamlılık sebat etmiştir (Tablo 1 ve 2).

Bu çalışmada su tüketim miktarı ile böbrek yetmezliğine gidiş arasındaki ilişki ortaya çıkarılmıştır. Bu ilişki KBH progresyonu risk faktörlerinden bağımsızdır. Artmış progresyon riski hem az hem de çok su tüketiminde mevcuttur.

MDRD çalışmasında artmış idrar miktarı ve düşük idrar ozmolalitesinin hızlı tGFH düşüşü için bağımsız risk faktörü olduğu gösterilmiştir. Ancak, günlük sıvı tüketim miktarları incelenmediği için mevcut bozuklukları sıvı/su tüketimine mi KBH’de görülen idrarı konsantre etme yetisinin kaybına mı bağlı olduğu gösterilememiştir.

Tüketilen günlük sıvı miktarı ile tGFH progresyonu arasında ilişki saptanmazken su miktarı ile ilişki saptanması dikkat çekicidir.

Çevirmenin notu

Günlük su/sıvı tüketim miktarı nefroloji pratiğinde sıkça karşılaştığımız soru(n)lardan biridir. Medya, sosyal medyada fazla su tüketimi sürekli teşvik edilmektedir. Mevut bilgilerimize bir nebze katkısı olabileceğini düşündüğüm için bu çalışmayı sunmayı seçtim. Kendi görüşüm şu şekildedir: su tüketimi ile böbrek yetmezliğine gidiş arasında ilişki saptanırken toplam sıvı tüketimi ile ilişki saptanamamış olması büyük bir soru işareti ve izaha muhtaç bir durum. Katılımcıların sadece bir haftalık sıvı/su tüketimlerini kaydedip bu veri üzerinde üç yıllık böbrek yetmezliğine gidiş ve tGFH kaybı analizi yapmak pek kanıta dayalı bir yöntem olmasa gerek. O haftadaki tüketimi üç yıla yayılmış kabul etmek doğru olmayabilir ve katılımcılar tüketimlerini doğru not etmemiş olabilir.

Hazırlayan: Doç. Dr Mustafa SEVİNÇ, 19.04.2022

(Sandra Wagner , Thomas Merkling, Marie Metzger, Lise Bankir, Maurice Laville, Luc Frimat, Christian Combe, Christian Jacquelinet, Denis Fouque, Ziad A Massy, Bénédicte Stengel, CKD-REIN study group. Water intake and progression of chronic kidney disease: the CKD-REIN cohort study Nephrol Dial Transplant.2022 Mar 25;37(4):730-739. doi: 10.1093/ndt/gfab036.)

Sistemik lupus eritematozus'ta (SLE) doğuştan gelen ve adaptif bağışıklık yollarının düzenlenmesini sağlayan yolaklar ciddi çekici şekilde bozulur. Çinko parmak (Zinc finger) transkripsiyon faktörleri İkaros ve Aiolos, immün hücre gelişimini ve homeostazı etkiler ve SLE'de genetik yatkınlıkla ilişkilendirilir. İkaros, tip I interferonun başlıca üreticileri olan B hücrelerinin ve dendritik hücrelerin gelişimini indükler. Aiolos, B-hücre farklılaşmasını destekler. İkaros (IKZF1) ve Aiolos (IKZF3) genlerini kodlayan mRNA'lar, SLE'li hastalarda aşırı eksprese edilir.

İberdomide, cullin-RING E3 ubikitin ligaz 4 kompleksine bağlanan, İkaros ve Aiolos'un ubikitinasyon ve proteazomal degredasyonunu destekleyen yüksek afiniteli bir sereblon modülatörüdür. Çoklu immünomodülatör yanıt olarak interlökin-2 seviyelerinde artış ve proinflamatuar sitokin, B-hücresi farklılaşması ve otoantikor üretiminde azalma saptanır.

SLE'li hastalarda İberdomide’in faz 2a çalışmasında hastalık aktivitesini azalttığı gösterilmişti. Mevcut faz 2 çalışmada, randomize, plasebo kontrollü, çift kör olarak, aktif, orta-şiddetli SLE'li hastalarında İberdomide’in etkinliği değerlendirildi.

Çalışma, 6 Temmuz 2017'den 21 Ocak 2020'ye kadar Amerika Birleşik Devletleri, Kanada, Avrupa, Güney Amerika, Meksika ve Rusya'daki 117 merkezde gerçekleştirildi. SLE'li hastalar randomize 2:2:1:2 oranında seçildi. 24 hafta boyunca günde bir kez oral İberdomide (0.45, 0.30 veya 0.15 mg dozda) veya plasebo almanın yanı sıra standart bakım ilaçlarının sürekli kullanımı sağlandı.

Sınıflandırma, başlangıç prednizon (eşdeğer) dozu (günde ≥10 mg veya <10 mg) ve SLE Hastalık Aktivite İndeks 2000 [SLEDAI-2K, 24 madde ağırlıklı, 0 ile 105 arasında değişen lupus aktivitesi skoru, (yüksek skorlar daha fazla hastalık aktivitesini gösterir)] kullanılarak yapılmıştır. Sereblon modülatörleriyle ilişkili nedeniyle hastalara en az bir tromboprofilaksi şekli verildi.

Hastalarda yaş sınırı 18 idi. SLE tanısında Amerikan Romatoloji Koleji sınıflandırma kriterleri(1997 güncellemesi) uygulandı. Hastaların SLEDAI-2K skoru en az 6 puan ve klinik SLEDAI-2K (laboratuvar sonuçları olmayan SLEDAI-2K) skoru 4 veya daha yüksek idi, orta-şiddetli hastalık aktivitesi saptanmıştı. Hastalar ayrıca en az 1:40 antinükleer antikor titrelerine sahipti, antidsDNA antikorları ve antiSmith antikorları pozitifti.

Şiddetli veya stabil olmayan nöropsikiyatrik lupusu olanlar, glomerüler filtrasyon hızı 45 ml/dakika/1.73 m² den az olanlar, günde 2000 mg'dan fazla proteinürisi olanlar, indüksiyon tedavisini gerektiren nefritli, antifosfolipid sendromlu hastalar veya yüksek riskli antifosfolipid sendromlu hastalar çalışma dışı tutulmuştur.

Primer sonlanımda 24. haftada SLEDAI-K skorunda 4 puanlık azalma, British Isles Lupus Assessment Group (BILAG) ve Physician’s Global Assessment (PGA) ölçeklerindeki aktivite azalması değerlendirildi. Sekonder sonlanımda  SLEDAI-K skorunda 4 puanlık azalma, kutanöz lupus eritematozus hastalık alanı ve şiddet indeksi (CLASI) (% 50 azalma) ve kronik hastalık tedavisi-yorgunluk puanlaması (yüksek puan daha az yorgunluğu göstermekte) kullanılmıştır.

Çalışmaya dahil edilen 593 hastanın 289'u kriterleri karşıladı ve 0.45 mg (82 hasta), 0.30 mg (82 hasta) veya 0.15 mg (42 hasta) dozunda iberdomide almak üzere randomize edildi. Plasebo alan hasta sayısı 83 idi. Tarama başarısızlığının en yaygın nedenleri, otoantikor eşik gereksinimlerinin karşılanmaması ve tüberküloz testinin pozitif olmasıydı. 0.45 mg'lık İberdromide kullanımı için gruba dahil edilen hastalardan biri ilacı kullanmadı ve tedaviden çıkarıldı. Sonuç olarak 288 hasta dahil edildi ve 247'si (%86) 24 haftalık plasebo kontrollü dönemi tamamladı (0.45 mg grubunda 73 [%90], 0.30 mg grubunda 62 [%76], 0.15 mg grubu ve 73 [%88] plasebo grubunda). İberdomide 0.30 mg grubundaki hastaların yüksek bir yüzdesi tedaviyi bırakmıştı (82 hastanın 20'si [%24]). En sık bırakma nedenleri; advers olaylar (288 hastanın 19'unda [%7]) ve araştırmadan kendi isteği ile ayrılma (288 hastanın 15'inde [%5)] olmuştur.

Gruplar yaş (ortalama, 45 yıl), ırk (288 hastanın 208'i [%72] Beyazdı) ve başlangıçtaki hastalık aktivitesi (ortalama SLEDAI-2K skoru, 9.6 [aralık, 4 ila 22]) açısından dengelendi. Demografik ve klinik bilgiler ile primer ve sekonder sonlanım Tablo 1’ de özetlenmiştir.

Tablo 1. Klinik ve demografik veriler

 

 

Hazırlayan: Doç. Dr. Yavuz AYAR,20.04.2022

(Merrill JT, Werth VP, Furie R, van Vollenhoven R, Dörner T, Petronijevic M, Velasco J, Majdan M, Irazoque-Palazuelos F, Weiswasser M, Korish S, Ye Y, Gaudy A, Schafer PH, Liu Z, Agafonova N, Delev N. Phase 2 Trial of Iberdomide in Systemic Lupus Erythematosus. N Engl J Med. 2022 Mar 17;386(11):1034-1045)