İnce partikül madde (PM2.5) hava kirliliği, katı ve sıvı partiküllerin toksik bir karışımı olup tüm dünyada halk sağlığı sorunu haline gelmiştir. PM2.5 akciğerlere inhalasyonla bulaşarak solunum hastalığı, kardiyovasküler hastalıklar, akciğer kanseri gibi mortalite ilişkili sağlık problemleri oluşturur. Son araştırmalar uzun süreli PM2.5 maruziyetinin hemodinamik değişiklikler, oksidatif stres, sistemik inflamasyon ve diğer potansiyel yolaklarla böbrek disfonksiyonuna katkıda bulunduğunu göstermiştir. Kronik böbrek hastalığı (KBH) tüm dünyada ölümlerin en sık 11. sıradaki nedenidir. Çin, 132,3 milyon KBH hasta sayısı ile dünyada ilk sıradadır. Çin’de KBH yükünün yaklaşık %17-%20'si PM2.5 kirliliği ile ilişkilendirilmiştir. Duan ve ark. Çin'de PM2.5'e uzun süreli maruz kalma ile ilişkili KBH olayı riskini tahmin etmek ve KBH insidansına nem veya sıcaklığın PM2.5 ile ortak etkisini değerlendirmek amacıyla bu çalışmayı yapmışlardır.
Çin'in Hunan eyaletindeki KBH'sı olmayan 72.425 katılımcı (≥ 18 yaş) çalışmaya alınarak prospektif takip edilmiş. 1x1 km uzamsal çözünürlüğe sahip ortalama PM2.5 konsantrasyonları 2000'den 2018'e kadar yıllık, Çin Yüksek Hava Kirleticileri (CHAP) veri setinden elde edilmiş.
İklim değişikliği ve atmosferdeki kirleticiler için, ikamet adresinin enlem ve boylamına dayalı olarak her katılımcının yıllık ortalama konsantrasyonlarını eşleştirilerek kümülatifleri hesaplanmış, ortalama partikül madde(PM) 1 μm'den az (PM1), PM10 μm'den az ve temel yıllık ortalama sıcaklık, nem, siyah karbon, ozon (O3) ve uzun vadeli nitrojen dioksit (NO2) maruz kalma (yani, bu çalışmada PM1, PM10, sıcaklık, nem, BC, O3, NO2) belirlenmiş. Duan ve arkadaşları bu çalışmanın birincil sonlanım noktasını yapılan tetkiklerde tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) <60 ml/dk/1.73 m2 olması veya KBH gelişimi olarak belirlemişler. 3.79 yıllık medyan takipte (IQR, 2.03-5.48), toplam 2.188 katılımcıda KBH tespit edilmiş. PM2.5'e uzun süreli maruz kalma ile KBH riski arasındaki ilişki doğrusal değil, yüksek PM2.5 maruziyet seviyeleri 70 μg/m3'ün üzerinde maruz kalma dozu-yanıt eğrisi yukarı doğru eğimli hale gelmiş. Uzun süreli PM2.5 maruziyeti ile KBH arasındaki ilişki cinsiyet, yaş, egzersiz durumu, vücut kitle indeksi, sigara içimi, alkol tüketimi, diabetes mellitus, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalık, sıcaklık ve nem oranından etkilenmektedir. KBH riski yaşlılarda (>65 yaş), diyabet ve kardiyovasküler hastalığı olan hastalarda, tüm PM2.5 aralıklarında yüksek nemli (>%79.21) ortamlarda yaşayanlarda, düşük sıcaklıkta (≤18.07 0C) yaşayanlarda, PM2.5 >74.88 μg/m3 önemli ölçüde daha yüksekti.
Yapılan istatistiki modelde PM2.5'in KBH ile bağımsız ilişkisi tespit edildi. Daha uzun süreli daha büyük ortam PM2.5 kirliliği, yüksek PM2.5 maruziyet ortamlarında KBH daha sık görülmektedir. Ortam nemi, PM2.5'in KBH gelişimi ile ilişkisi üzerinde potansiyel olarak sinerjik bir etkiye sahiptir.
Sonuç olarak, Çin’de yüksek PM2.5 konsantrasyonları ile ortam nemi KBH gelişimi üzerindeki potansiyel sinerjik etkiye sahiptir. Bu bulgular PM2.5'e uzun süreli maruz kalmanın önemli bir sağlık riski oluşturduğu sonucunu desteklemekte, bu nedenle PM2.5 hava kirliliğinin neden olduğu hastalık yükü riskini azaltmak için ek önlemler ve stratejiler gerekmektedir.
Tablo:PM2.5'e uzun süreli maruz kalmada KBH gelişimi için kişisel faktörlere göre risk
Hazırlayan: Uzm Dr Zeynep Ebru ESER, Prof Dr Kenan TURGUTALP, 21.05.2022
(Jing-wen Duan, Ya-lan Li, Shen-xin Li, Yi-ping Yang, Fei Li,Yan Li, Jie Wang, Pei-zhi Deng, Jing-jing Wu, Wei Wang,Chang-jiang Meng, Ru-jia Miao, Zhi-heng Chen, Bin Zou, Hong Yuan, Jing-jing Cai, Yao Lu. Association of Long-term Ambient Fine Particulate Matter (PM2.5) and Incident CKD: AProspective Cohort Study in China. Am J Kidney Dis. 2022 Apr 22;S0272-6386(22)00623-0. doi: 10.1053/j.ajkd.2022.03.009)
Nonvalvüler Atriyal Fibrilasyonu Olan Diyaliz Hastalarında Varfarine Karşı Apiksaban : Retrospektif Bir Kohort Çalışması
Diyalize giren non-valvüler atriyal fibrilasyonu (AF) olan hastalarda antikoagülasyon rejimi olarak farklı apiksaban dozlarına karşı varfarinin klinik sonuçları hakkında yeterli düzeyde bilgi bulunmamaktadır. Mevcut çalışma,non-valvüler AF’si bulunan diyaliz hastalarında apiksabanın standart ve düşük dozu ile varfarinin klinik sonuçlarını karşılaştırmayı amaçlamıştır.
Bu retrospektif kohort çalışması,Amerika Birleşik Devletleri Böbrek Veri Sistemi (USRDS) kullanılarak yapılmıştır. 2013 ile 2018 yılları arasında,AF'si olan ve apiksaban veya varfarin ile tedavi edilen diyaliz hastaları çalışmaya dahil edilmiştir.
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)önerisine göre, apiksaban için iki doz rejimi vardır: Standart doz (günde iki kez 5 mg) ve düşük doz (günde iki kez 2.5 mg). Düşük doz sadece aşağıdaki 3 koşuldan 2'sini (veya daha fazlasını) karşılayan hastalarda endikedir: Serum kreatinin ≥1,5 mg/dL, yaş ≥80 veya vücut ağırlığı ≤60 kg.
Mevcut çalışmada 80 yaş ve üzerindeki hastalar ile 60 kg ve altındaki hastalar yetersiz örneklem büyüklüğü nedeniyle dışlanmıştır, böylece sadece serum kreatinin ≥1,5 mg/dL olan hastalarda apiksaban için standart doz endike olmasına rağmen düşük doz kullanılan bir grup elde edilmiştir.
Çalışmada varfarin veya apiksaban alan hastalar 3 grupta karşılaştırılmıştır: 1) Apiksabanın standart dozu 2x5 mg , 2) Apiksabanın düşük dozu ( 2x2.5 mg ) , 3) Varfarin
Sonlanım noktaları: İskemik inme/sistemik emboli (SE), majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm
Non-valvüler AF nedeni ile antikoagülan tedavisi olarak varfarin veya apiksaban başlanan toplam 17.156 diyaliz hastası çalışmaya dahil edilerek analiz edilmiştir. Hastaların farklı tedavi kollarındaki sayıları sırası ile 12.517 (%73,0) varfarin, 2382 (%13,9) apiksaban standart doz ve 2257 (%13,2) apiksaban düşük doz olarak tespit edilmiştir. Hastaların, ortalama yaşı 66.2 ± 9.4 yıl ve %38,3'ü kadın iken, %67,6'sı beyaz ve %27.8'i siyah ırktan oluşmuştur.
Çalışma süresi boyunca AF nedeni ile oral antikoagülan başlanan diyaliz hastalarının sayısı Şekil 1'de gösterilmektedir. 2014 yılında, FDA'nın apiksabanı onaylamasından bir yıl sonra, varfarin toplam reçetelerin %86'sını oluşturuyorken 2018 yılına gelindiğinde bu oran %42'ye düşüş göstermiş ve apiksaban %56 ile en sık kullanılan oral antikoagülan olarak görülmüştür.
17.156 kişi arasında, standart doz apiksaban, düşük doz apiksaban ve varfarin tedavi grupları arasında inme/SE riskinde fark saptanmamıştır. Hem standart (HR 0.67, %95 CI 0.55-0.81) hem de düşük doz apiksaban(HR 0.68, 0.55-0.84), “intention to treat” analizlerinde varfarine kıyasla daha düşük majör kanama riski ile ilişkilendirilmiştir (Şekil 2).
Standart doz apiksaban ile karşılaştırıldığında, düşük doz apiksaban daha düşük kanama riski ile ilişkili saptanmamıştır (HR 1.02, 0.78-1.34). Mortalite açısından “intention to treat” analizinde, standart apiksaban dozu, varfarine kıyasla daha düşük bir risk (HR 0.85, 0.78-0.92) ile ilişkilendirilirken, düşük doz apiksaban ve varfarin arasında mortalite açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır (0.97 (0.89- 1.05) (Şekil 2).
Atriyal fibrilasyon, diyalize giren son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olan hastalarda sık görülen aritmidir. Hem non-valvüler AF, hem de böbrek hastalığı, iskemik inme için risk faktörlerindendir. Direk oral antikoagülanlar (DOAK'lar), prediyaliz kronik böbrek hastalığı (KBH) ve diyalize giren SDBY hastalarında, son yıllarda varfarinin yerini almaya başlamıştır.
DOAK'ların nispeten hızlı başlayan etkisi, az ilaç etkileşimi vardır, rutin laboratuvar izlemesi gerektirmezler ve genel popülasyonda en azından inmeyi önlemede etkilidirler ve varfarin ile karşılaştırıldığında daha düşük kanama riskine sahiptirler.
Hemodiyaliz hastalarında, DOAK’lar ve varfarin arasındaki iskemik inme/sistemik emboli (SE), majör kanama ve mortalite riskinin karşılaştırılması nispeten daha az çalışılmıştır.Apiksabanın varfarin ile karşılaştırıldığı tek bir çalışma mevcut olup, 2018 yılında raporlanmıştır. Sonucunda apiksabanın varfarine kıyasla daha az kanama riski göstermesine rağmen iskemik inme ve mortalite açısından avantajı görülmemiştir. Apiksabanın hemodiyaliz hastalarında güvenilirliğine dair prospektif geniş bir çalışma hali hazırda devam etmektedir.
ABD ve Avrupa'da apiksaban için onaylanmış endikasyonlarında farklılıklar bulunmaktadır. Avrupa'da apiksabanın diyalize giren hastalarda onaylanmış bir endikasyonu yoktur. Yakın tarihli bir KDIGO (Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi) konferansı, diyaliz hastalarında düşük doz (günde iki kez 2.5 mg) apiksabanın uygun bir yaklaşım olabileceğini öne sürmüştür.
Bu çalışma diyalizde apiksabanın kullanımı ve dozu hakkındaki tartışmalara karşı planlanmıştır. FDA önerisine uygun olarak reçete edilmiş standart doza( 5 mg günde iki kez) karşı standart doz endike olmasına rağmen düşük doz (günde iki kez 2.5 mg ) reçete edilen apiksabanın diyaliz hastalarında etkililiğini ve güvenliğini incelemek için Birleşik Devletler Böbrek Veri Sisteminden (USRDS) alınan veriler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
Çalışmanın sonucunda nonvalvüler AF’si olan diyaliz hastaları arasında, varfarin, apiksaban ile karşılaştırıldığında kanama riskinde artış ile ilişkili bulunmuştur.Düşük doz apiksaban ile kanama riski, standart doza göre farklı bulunmamıştır. Standart doz apiksaban kullanımı, varfarine kıyasla mortalite azalması ile ilişkili bulunmuştur. 80 yaş altı ve 60 kg üzeri nonvalvüler AF'si olan diyaliz hastaları için standart doz apiksaban kullanımı makul bir tercih olabilir. Bu alandaki prospektif çalışmalara hala ihtiyaç olduğu aşikardır.
Diyalize giren non-valvüler atriyal fibrilasyonu (AF) olan hastalarda antikoagülasyon rejimi olarak farklı apiksaban dozlarına karşı varfarinin klinik sonuçları hakkında yeterli düzeyde bilgi bulunmamaktadır. Mevcut çalışma,non-valvüler AF’si bulunan diyaliz hastalarında apiksabanın standart ve düşük dozu ile varfarinin klinik sonuçlarını karşılaştırmayı amaçlamıştır.
Bu retrospektif kohort çalışması,Amerika Birleşik Devletleri Böbrek Veri Sistemi (USRDS) kullanılarak yapılmıştır. 2013 ile 2018 yılları arasında,AF'si olan ve apiksaban veya varfarin ile tedavi edilen diyaliz hastaları çalışmaya dahil edilmiştir.
ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA)önerisine göre, apiksaban için iki doz rejimi vardır: Standart doz (günde iki kez 5 mg) ve düşük doz (günde iki kez 2.5 mg). Düşük doz sadece aşağıdaki 3 koşuldan 2'sini (veya daha fazlasını) karşılayan hastalarda endikedir: Serum kreatinin ≥1,5 mg/dL, yaş ≥80 veya vücut ağırlığı ≤60 kg.
Mevcut çalışmada 80 yaş ve üzerindeki hastalar ile 60 kg ve altındaki hastalar yetersiz örneklem büyüklüğü nedeniyle dışlanmıştır, böylece sadece serum kreatinin ≥1,5 mg/dL olan hastalarda apiksaban için standart doz endike olmasına rağmen düşük doz kullanılan bir grup elde edilmiştir.
Çalışmada varfarin veya apiksaban alan hastalar 3 grupta karşılaştırılmıştır: 1) Apiksabanın standart dozu 2x5 mg , 2) Apiksabanın düşük dozu ( 2x2.5 mg ) , 3) Varfarin
Sonlanım noktaları: İskemik inme/sistemik emboli (SE), majör kanama ve tüm nedenlere bağlı ölüm
Non-valvüler AF nedeni ile antikoagülan tedavisi olarak varfarin veya apiksaban başlanan toplam 17.156 diyaliz hastası çalışmaya dahil edilerek analiz edilmiştir. Hastaların farklı tedavi kollarındaki sayıları sırası ile 12.517 (%73,0) varfarin, 2382 (%13,9) apiksaban standart doz ve 2257 (%13,2) apiksaban düşük doz olarak tespit edilmiştir. Hastaların, ortalama yaşı 66.2 ± 9.4 yıl ve %38,3'ü kadın iken, %67,6'sı beyaz ve %27.8'i siyah ırktan oluşmuştur.
Çalışma süresi boyunca AF nedeni ile oral antikoagülan başlanan diyaliz hastalarının sayısı Şekil 1'de gösterilmektedir. 2014 yılında, FDA'nın apiksabanı onaylamasından bir yıl sonra, varfarin toplam reçetelerin %86'sını oluşturuyorken 2018 yılına gelindiğinde bu oran %42'ye düşüş göstermiş ve apiksaban %56 ile en sık kullanılan oral antikoagülan olarak görülmüştür.
17.156 kişi arasında, standart doz apiksaban, düşük doz apiksaban ve varfarin tedavi grupları arasında inme/SE riskinde fark saptanmamıştır. Hem standart (HR 0.67, %95 CI 0.55-0.81) hem de düşük doz apiksaban(HR 0.68, 0.55-0.84), “intention to treat” analizlerinde varfarine kıyasla daha düşük majör kanama riski ile ilişkilendirilmiştir (Şekil 2).
Standart doz apiksaban ile karşılaştırıldığında, düşük doz apiksaban daha düşük kanama riski ile ilişkili saptanmamıştır (HR 1.02, 0.78-1.34). Mortalite açısından “intention to treat” analizinde, standart apiksaban dozu, varfarine kıyasla daha düşük bir risk (HR 0.85, 0.78-0.92) ile ilişkilendirilirken, düşük doz apiksaban ve varfarin arasında mortalite açısından anlamlı bir fark saptanmamıştır (0.97 (0.89- 1.05) (Şekil 2).
Atriyal fibrilasyon, diyalize giren son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) olan hastalarda sık görülen aritmidir. Hem non-valvüler AF, hem de böbrek hastalığı, iskemik inme için risk faktörlerindendir. Direk oral antikoagülanlar (DOAK'lar), prediyaliz kronik böbrek hastalığı (KBH) ve diyalize giren SDBY hastalarında, son yıllarda varfarinin yerini almaya başlamıştır.
DOAK'ların nispeten hızlı başlayan etkisi, az ilaç etkileşimi vardır, rutin laboratuvar izlemesi gerektirmezler ve genel popülasyonda en azından inmeyi önlemede etkilidirler ve varfarin ile karşılaştırıldığında daha düşük kanama riskine sahiptirler.
Hemodiyaliz hastalarında, DOAK’lar ve varfarin arasındaki iskemik inme/sistemik emboli (SE), majör kanama ve mortalite riskinin karşılaştırılması nispeten daha az çalışılmıştır.Apiksabanın varfarin ile karşılaştırıldığı tek bir çalışma mevcut olup, 2018 yılında raporlanmıştır. Sonucunda apiksabanın varfarine kıyasla daha az kanama riski göstermesine rağmen iskemik inme ve mortalite açısından avantajı görülmemiştir. Apiksabanın hemodiyaliz hastalarında güvenilirliğine dair prospektif geniş bir çalışma hali hazırda devam etmektedir.
ABD ve Avrupa'da apiksaban için onaylanmış endikasyonlarında farklılıklar bulunmaktadır. Avrupa'da apiksabanın diyalize giren hastalarda onaylanmış bir endikasyonu yoktur. Yakın tarihli bir KDIGO (Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi) konferansı, diyaliz hastalarında düşük doz (günde iki kez 2.5 mg) apiksabanın uygun bir yaklaşım olabileceğini öne sürmüştür.
Bu çalışma diyalizde apiksabanın kullanımı ve dozu hakkındaki tartışmalara karşı planlanmıştır. FDA önerisine uygun olarak reçete edilmiş standart doza( 5 mg günde iki kez) karşı standart doz endike olmasına rağmen düşük doz (günde iki kez 2.5 mg ) reçete edilen apiksabanın diyaliz hastalarında etkililiğini ve güvenliğini incelemek için Birleşik Devletler Böbrek Veri Sisteminden (USRDS) alınan veriler kullanılarak gerçekleştirilmiştir.
Çalışmanın sonucunda nonvalvüler AF’si olan diyaliz hastaları arasında, varfarin, apiksaban ile karşılaştırıldığında kanama riskinde artış ile ilişkili bulunmuştur.Düşük doz apiksaban ile kanama riski, standart doza göre farklı bulunmamıştır. Standart doz apiksaban kullanımı, varfarine kıyasla mortalite azalması ile ilişkili bulunmuştur. 80 yaş altı ve 60 kg üzeri nonvalvüler AF'si olan diyaliz hastaları için standart doz apiksaban kullanımı makul bir tercih olabilir. Bu alandaki prospektif çalışmalara hala ihtiyaç olduğu aşikardır.
Şekil 1. AF'li diyaliz hastalarında antikoagülan reçetesi oranları
Şekil 2. Standart doz ve düşük dozapiksaban ve varfarin için IPTW ve IPCW kullanılarak sosyodemografik faktörler, komorbid durumlar, engellilik vekil puanı, eşlik eden ilaçlar ve sağlık hizmeti kullanımı açısındankarşılaştırmalar.
CAS, ilaç değişiminin sansürlenmesi; CI, güven aralığı; HR, tehlike oranı; IPCW, sansürlemenin ters olasılıklı ağırlıklandırması; IPTW, ters-olasılık-tedaviağırlıklandırması; ITT, tedavi amaçlı analiz.
Hazırlayan: Uzm.Dr.Eray EROĞLU, 24.05.2022(Wetmore JB, Weinhandl ED, Yan H, Reyes JL, Herzog CA, Roetker NS. Apixaban Dosing Patterns Versus Warfarin in Patients With Nonvalvular Atrial Fibrillation Receiving Dialysis: A Retrospective Cohort Study. Am J Kidney Dis. 2022 Apr22:S0272-6386(22)00621-7. doi: 10.1053/j.ajkd.2022.03.007. Epubahead of print. PMID: 35469965.)
Böbrek hastalıklarının tanı ve evrelemesinde kullanılan albüminüri ve eGFR, böbrek histopatolojik lezyonları hakkında kesin bilgi sağlamaz ve yetersiz prognostik belirteçlerdir. İnvaziv olmayan yeni biyobelirteçler böbrek hastalıklarının klinik fenotipleri ve ilaç tedavilerini belirlemede dönüm noktası olacaktır.
2005 ve 2018 yılları arasında Massachusetts, Brigham ve İsrail tıp merkezi hastanelerinde yapılan erişkin nativ böbrek biyopsilerini kapsayan prospektif Boston Kidney Biyopsi Kohort çalışması gözlemsel bir çalışmadır. 549 hastanın plazmasında 225 belirteç (plazma proteini) ölçülmüştür. Her bir biyobelirteçin renal progresyon, ölüm riski ve bunların histopatolojik lezyonlar ile bağlantısı araştırılmıştır. Hastalarda kronik böbrek hastalığı nedenleri sıklığına göre diyabet, hipertansiyon, daha nadir nedenler olarak glomerüler, tübülointertisyel, vasküler hastalıklardı. Biyopsi gününde katılımcılardan kan örnekleri alınmış ve -80 C’ de saklanmış, ayrılan örnekler inflamasyon, organ hasarı ve kardiyovasküler 2 panelleri altında Olink immünolojik testler kullanılarak analiz edilmiş. Herbir bölüm patolojik süreçler ile ilgili olan 92 biyobelirteç proteinini içermekteydi. Böbrek biyopsi örneklerinde inflamasyon, fibrozis, vasküler skleroz ve akut tübüler hasar skorları iki deneyimli patolog tarafından ışık mikroskobunda değerlendirilmiş. Global ve segmental glomerüloskleroz, endokapiller ve egzokapiller glomerüler inflamasyon, fokal glomerüler nekroz, fibroselüler kresent, intertisyel fibrozis, tübüler atrofi, vasküler sklerozis, intertisyumda inflamasyon ve fibrozis, intertisyumda fibrozis olmadan inflamasyon, 0 ‘dan 3 ‘e kadar kortikal tutulum yüzdesi oranlarına göre sınıflandırılarak puanlanmış (≤10 %,≤11-25 %,≤26-50 %,>50%). Mezangial tutulum, akut tübüler hasar, arteriyel ve arterioler skleroz skorlaması, 0’ dan 3’ e kadar skorlanmış, tutulum yok, hafif, orta ve şiddetli tutulum şeklinde sınıflanmış (Tablo 1). Her bir plazma biyobelirteç proteininin histopatolojik lezyonlarla ilişkilerini değerlendirmek için çok değişkenli regresyon modeli kullanılmış. Histopatolojik lezyonlar Tablo 1’de açıklandığı gibi ikiye ayrılmış. Biyobelirteçlerin böbrek hastalığının ilerlemesi ve ölümle olan ilişkilerini incelemek için hastalar güncel durumlarına göre değerlendirilmiş. Cox regresyon analizi kullanılmış, yaş, ırk, cinsiyet, proteinüri, eGFR ve böbrek hastalığının primer nedeni klinikopatolojik sınıflama altında kategorize edilerek yapılmış. Ortalama yaş 52±17 olup %52‘si kadın. Ortalama eGFR 58±36 1.73 m2 ml/dk ve ortalama proteinüri, 1.7 (0.4-3.8)gr/gün kreatinin.En sık görülen primer klinikopatolojik tanılar glomerülopatiler (%47), diyabetik nefropati (%12), ilerlemiş glomerüloskleroz(%11), vasküler hastalık (%9) ve tübülüintertisyel hastalıkmış (%9).
Tablo 1. Boston Böbrek biyopsi örneklerinde hastaların temel karakteristik özellikleri
Tablo 2. Plazma proteinleri ve histopatolojik lezyonlar arası ilişki
Plazma biyobelirteçleri ile histopatolojik lezyonlar arasındaki ilişkiler tablo 2 de gösterilmiştir. Çoklu testler sonucunda toplamda 57 plazma proteininden 46’sının histopatolojik lezyonlardan bağımsız olduğu görülmüş. İstatistiksel anlamlılık düzeyine göre ATI ve IFTA en çok ilişkili biyobelirteçlerdi. Renal hasar ile en çok ilişkili faktörler KIM -1,V-set VSIG-2 imiş. Glomerüler inflamasyonda protein S100-A12 (EN-RAGE), nonfibrozis intertisyumda C-X-C kemokin 9, glomerüloskleroz olanlara TNF ilişkili apopitoz –mezangial genişleme ile ligand TRAIL bağlantılı bulunmuştu. Matrix metalloproteinaz-7 ve yağ asidi bağlayıcı protein 2 (FABP2), fibrozis ve arterioler sklerozla ilişkili idi. 7 farklı biyobelirteç histopatolojik lezyonlarla ters ilişkiliydi. Bunlar arasında kök hücre faktörü (SCF), hem ATI hem de nonfibrozis inflamasyon ile ters ilişkili bulundu. Herhangi bir biyobelirtecin segmental glomerüloskleroz veya arteriyel skleroz ile anlamlı bir ilişkisi yoktu.
Toplamda 170 hastada ortalama 52 aylık takip sırasında böbrek hastalığında progresyon saptandı. 30 plazma proteinini böbrek hastalığı progresyonu ile ilişkili bulundu (Tablo 2).Çok değişkenli modellerde aşağıdaki biyobelirteçlerin yüksek seviyeleri, böbrek hastalıklarının ilerlemesi ile ilişkili bulundu: plasental büyüme faktörü (PGF), BMP ve activin membrana bağlı inhibitör, TNF reseptör ailesinden (TNFRSF-11A), TNF ilişkili apopitoz (TRAİL-R2/TNFRSF-10B), C-X3-C kemokin ligand 1.
Ortalama 52 aylık takip süresinde çalışmaya alınan 82 hasta ex olmuş. 30 plazma proteininin yüksek seviyesi ve 5 plazma proteininin daha düşük seviyeleri mortalite ile ilişkilendirilmiş. TRAIL-R2/TNFRSF-10B,CUB zincir içeren protein1,TNFRSF-10A, programlanmış hücre ölüm ligand-1 (CD274) ve brain natriüretik peptid pozitif yönde ilişkili proteinler olarak bulunmuş. SCF, desmoglein-4,karbonik anhidraz 14,plexin içeren protein, disintegrin ve trombospondin motif -13 metaloproteinaz (ADAMTS 13) plazma düzeyleri ile ölüm riski arasında ters ilişki görülmüş. TNF ailesinin birçok üyesi ölüm ile ilişkiliymiş (TNFRSF-10A,TNFRSF-10B/TRAİL-R2, TNFRSF-11 A, IL- 4RAve IL-6), NK hücre düzenlenmesi (IL-18R1,IL-15RA ve IL-27) ve nötrofil alımı (C-X-C motif kemokin 8 / IL-8), sitokin ve IL sinyal yolları, ölümle ilişkili biyobelirteçler arasındaydı.
Akut tübüler hasar ile ilişkili plazma KIM-1(123) ve fibroblast büyüme faktörü -23, önceki çalışmalar ile uyumlu bulunmuş. Bilinmeyen bir işleve sahip protein olan VSIG2, IFTA için en iyi performans gösteren belirteçti ve renal progresyon riskinin önemli göstergesiydi. VSIG2 genel popülasyonda kalp yetmezliği ve yaygın diyabet ile ilişkilendi, ancak VSIG2’yi böbrek hastalığı ile ilişkilendiren hiçbir çalışma yoktu. İnflamasyon ile ilişkili biyobelirteç EN-RANGE, glomerüler filtrasyon ile güçlü ilişkiye sahipti ki kemirgen modellerinde EN-RANGE’nin kotransporter ekspresyonunu modülasyonuyla vasküler kalsifikasyon patogenezinde anahtar rol oynadığı rapor edildi. Çok değişkenli analizlerden sonra vasküler patolojiler ile ilişkili kalan tek belirteç ince barsaklardan ekprese edilen FABP2 idi. FABP2 genindeki polimorfizmler insülin direnci, dislipidemi ve kardiyovasküler hastalık ile ilişkilendirildi. TRAIL-2, PGF, CD40, proteaz ile aktive olan reseptör-1, fibroblast büyüme faktörü -23, CSF-1 ve trombomodülin hastalık progresyonu ile ilişkili bulundu. Daha yüksek PDF seviyeleri ile daha hızlı böbrek hastalığı ilerleme riski ve daha şiddetli IFTA gözlendi. Yüksek BAMBI seviyelerinin böbrek hastalığı progresyonu ile ilişkili olup, hücre dışı sinyallerle anjiyogenez ve endotel hemostazının düzenlenmesi rolünde TGF beta aktivasyonu yaparak şiddetli albüminüriye neden olurlar.
Apopitozun önemli aracısı TRAIL-R2’in diyabette albüminüri ile ilişkili olduğu ve böbrek hücre ölümünü indüklediği gözlendi. Kemik iliği kaynaklı ve kök hücre progenitörü olan SCF dolaşımdaki düşük düzeyleri daha yüksek inme ve kalp yetmezliği riski yanı sıra kardiyovasküler ölüm ve tüm nedenlere bağlı mortalite ile ilişkiliydi. CRP ve lökosit düzeyleri SCF seviyeleri ile ters orantılı olduğu, yine SCF‘nin akut tübüler hasar ve interstisyel inflamasyon ile ters ilişkili olduğu görüldü. Düşük ADAMTS13 düzeylerinin yüksek ölüm riski ile bağlantılı ve malign hipertansiyonu olanlarda kreatinin düzeyleri ile ters orantı yanısıra daha şiddetli mikroanjiyopati ile birlikte idi.
CJASN isimli dergide yayınlanan The Boston Kidney Cohort (BKBC) başlıklı çalışmada araştırmacılar biyopsi ile tanı konulmuş böbrek hastalığı olanlarda plazma proteinlerinin böbrek hastalığı progresyonu ve mortalite ile ilişkisini saptadı, bu çalışmadan elde edilecek verilerin ileride bu konu ile ilişkili yapılacak olan çalışmalalara yön vereceğini düşünmekteler.
Hazırlayan: Uzm.Dr. Pınar DEMİR ALP,15.05.2022(Schmidt IM, Sarvode Mothi S, Wilson PC, Palsson R, Srivastava A, Onul IF, Kibbelaar ZA, Zhuo M, Amodu A, Stillman IE, Rennke HG, Humphreys BD, Waikar SS. Circulating Plasma Biomarkers in Biopsy-Confirmed Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Jan;17(1):27-37.)
Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN), proteinüri, hematüri,hipertansiyon bulguları ile seyreden sıklıkla da hastalık başlangıcında böbrek disfonksiyonuna neden olabilen nadir glomerülopatilerden biridir. Tüm yaş grupları içinde biopsi ile tanı konmuş glomerülonefrit vakalarının %1-7 sini oluşturmaktadır. Son literatür verileri ışığında MPGN’nin vaka sıklığı 21.yüzyılda azalmış olsa da son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) ve ölüm oranlarında düzelme gözlenmemiştir. Etkilenen çocukların %50’sinde on yıl içinde SDBY gelişmektedir. Mezangial sellülarite, endokapiller proliferasyon, kılcal damar duvarında yeniden şekillenme (çift kontur oluşumu) ve lobüler glomerüler görünüm MPGN’nin ışık mikroskobundaki tipik bulgularıdır. Elektron mikroskobik bulgular ışığında, MPGN, Tip 1 (subendotelyal birikim), tip II (glomerüler bazal membranda yoğun birikim) ve tip III (subepitelyal ve subendotelyal birikim) şeklinde klasik bir sınıflaması mevcuttu. Ancak, bu sınıflama MPGN etiyolojisi ve tedavisi konusunda yeterli kanıt sağlamamaktadır. Yapılan çalışmalarda alternatif kompleman yolağının MPGN patogenezinde rol aldığı gösterilmiştir. 2013 yılında, renal biopsi ve immünfloresan bulgulara dayanarak yeni bir sınıflama geliştirilmiştir. Buna göre MPGN, immünkompleks aracılı tip (İK-MPGN) ve C3 glomerülopati (C3G) şeklinde 2 grup olarak yeniden sınıflandırıldı. C3 glomerülopati de kendi içinde elektron mikroskobik bulgular ışığında dens depozit hastalığı (DDD) ve C3 glomerülonefriti (C3GN) olarak ikiye ayrıldı. Ancak İK-MPGN ve C3G ayrıcı tanısında kesin bir hat çizmek bazen mümkün olmayabiliyor. Literatürde erişkin döneme ait MPGN kliniği ve tedavi sonuçları konusunda birkaç çalışma olmasına karşın çocukluk çağındaki çalışmalar sınırlı ve az sayıdadır. Bu retrospektif çalışmada, çocuklarda MPGN'nin klinik ve patojolik tanı verilerini analiz edip optimize erken tanı stratejisi geliştirmeyi amaçlamışlar.
Çalışmaya,1 Ocak 2007- 31. Mayıs 2020 tarihleri arasında Fudan Üniversitesi Hastanesinde izlenen 18 yaş altı patolojik olarak MPGN tanısı almış çocuk hastalar dahil edilmiş. MPGN tanısı olan hastalar ile“yeni sınıflama” öncesi postenfeksiyöz glomerülonefrit tanısı alan hastaların biopsi bulguları yeniden değerlendirmeye alınarak C3G ile uyumlu olanlar çalışmaya dahil edilmiş. Ve sonuçta tüm hastalar IK-MPGN ve C3G (C3GN ve DDD dahil) olarak 2 başlık altında sınıflandırılmış. Bunun dışında patolojik incelemede kompleman veya immünoglobin durumları net olmayanlar (kısmen düşük kaliteli boyamadan dolayı ) sınıflandırılmayan MPGN olarak tanımlanmış. Hastalar, tedavi yanıtlarına göre tam remisyon, kısmi remisyon ve yanıt vermeyen grup olarak gruplandırılmış. Ayrıca tüm hastalar böbrek biyopsinin yapıldığı zamanına göre de sınıflandırılmış. Buna göre;hastalık başlangıcından itibaren altı ay içinde biopsi yapılanlar erken tanı grubu, altı ay sonrasında biyopsi yapılanlar yapılanlar ise geç tanı grubuna dahil edilmiş.
Çalışmaya klinik ve patolojik kayıtlarında eksik bulunmayan 17 (E/K 10/7) çocuk hasta dahil edilmiş. Hastaların başvuru sırasında ki medyan yaşı 9,9 yıl (IQR, 5,6–11,9 yıl) ve medyan eGFR değeri 102.6mL/dk·1.73 m2(IQR, 47.0–121.5 mL/dk·1.73 m2). Tanı anında, 12 hastada nefrotik düzeyde proteinüri, 15 hastada da (%88,2) mikroskobik veya makroskopik hematüri mevcuttu. Hipokomplementemi saptanan 6 hastanın (%35.3) dördünde izole düşük serum C3 düzeyi,1 hastada da izole düşük serum C4 değeri mevcuttu. Bir hastanın da her iki kompleman düzeyi düşüktü. Tanı anında 4 hastada hipertansiyon, 7 hastada da böbrek yetmezliği saptanmış. Dört hastanın ailesel glomerülonefrit öyküsü var. İK-MPGN tanısı alanların oranı belirgin dercede yüksek (12/17). 4 hasta sınıflandırılmayan MPGN, bir hasta ise C3G olarak tanımlanmış. Ancak hastalar arasında DDD tanısı alan yoktu. İK-MPGN hastalarının etyolojileri irdelendiğinde, 3’ünde Hepatit B pozitifliği tesbit edilmiş. İki hasta genetik analize dayalı Metil malonik asidemi (MMA) tanısı almış. Bu 2 hasta da SDBY gelişmiş. Dolayısıyla MPGN ayrıcı tanısında MMA de düşünülmeli ve bu hastalara erken dönemde Vitamin B12 başlanmalı.
Bir Hepatit B hastası sınıflandırılmayan MPGN özelliği göstermekteydi. MMA'lı hastalardan biri İK-MPGN, diğeri ise C3G özelliğe sahipti. Hastaların kompleman ve immunglobulin birikimlerinin immünfloresan boyanma şiddetlerinideğerlendirmek için 0 ile 4 puan arasını içeren bir skala kullanılmış: negatif, eser, 1+, 2+, 3+.
5 nolu hasta süt çocukluğu döneminde sağırlık, iki taraflı katarakt ve mental retardasyon tanıları almış. Bu hasta 8 yaşında nefrotik düzeyde olmayan proteinüri ile başvurmuş. Serum kreatinin değeri 26 μmol/L, albümin 42,1 g/L, C3: 0,88 (0,67–1,76 g/L). Serolojik olarak ANA, pANCA/cANCA ve dsDNA’sı negatif. Ultrasonografide böbrek boyutları normal ;kortikal medüller ayırım yapılabilmekte. Böbrek biyopsi MPGN ile uyumlu idi ancak immün depolanması yok. Multisistemik fenotipinden dolayı trioekzom sekans analizi yapılmış: Aymé-Gripp sendromu ile uyumlu olarak MAF geninin heterojen varyantı (p.Ser54Leu) saptanmış.
Romatoid artritli (RA) bir hasta sınıflandırılmayan grupta tanımlanmış. C3 baskın boyaması olan dört hasta C3G tanısı koymakta zorlanmışlar. Bu dört hastanın üçünde alternatif kompleman yolağının aktive olduğunu gösteren C3 nefritik faktör pozitifliği veyaC3 kompleman düşüklüğü varmış.
Medyan takip süresi 2.4 yıl (IQR, 1.0-4.5 yıl). 8 hasta (%47,3) 3 yıldan uzun süre takip edilmiş. Hastalar yüksek bir oranda (14/15, %93.3) başlangıç steroid tedavisine yanıt vermemiş. Bu nedenle, ek immünsupresif tedavi rejimleri almışlar. Steroid ile beraber Mikofenolat mofetil (MMF) veya Siklofofamid kombine tedavi alan 4 hastada tam remisyon sağlanmış. Son kontrollerinde toplam 8 hastada tam veya kısmi remisyon sağlanmış. Agressif tedaviye rağmen 2 hastada SDBY gelişmiş: birinde izlemin 10.5’ci ayında diğer hastada da 4.7’ci yılında. Bu hastalardan biri SDBY geliştikten sonraki bir yıl içinde kaybedilmiş.
Hastaların yaklaşık yarısı tedavilere olumlu cevap vermediğinden birtakım prognostik faktörler incelenmiş. Hastalık etiyolojisi, başlangıç yaşı, tedaviler, aile öyküsü, patolojik tanının zamanlaması ve ekstra renal bulgu gibi klinik veriler analiz edilmiş. Erken tanı alan grupta remisyona giren hastaların oranı geç tanı alan gruba göre anlamlı olarak yüksek çıkmış (p<0.05). Erken tanı alan hastalardan MMA ve Aymé-Gripp Sendromu tanılı hastalar hariç hepsi son kontrollerinde remisyona girmiş. Her ne kadar C3 düşüklüğü alternatif kopleman yolağını işaret etse de serum C3 düzeyi ile proteinüri arasında ilişkisi araştırmak için C3 nefritik faktörü pozitif olan 2 hastada serum C3 ve 24 saatlik idrarda protein atılımını karşılaştırmışlar. Bunlardan 3 nolu olarak tanımlanan hastanın tanı anında nefrotik düzeyde proteinürisi, hematürisi ve renal disfonksiyonu varmış. Hastanın C3 düzeyleri düşük ve C3NeF seviyesi yüksek imiş. Hastaya steroid ve RAS blokeri başlanmış. Kısmi bir remisyon sağlanmış. Ancak, sekiz haftalık steroid tedavisinden sonra bile C3 seviyesi düşük imiş. Steroid tedavisi azaltılırken relaps gelişen hastaya , MMF başlanmış. Yirmi aylık bir remisyon döneminden sonra, MMF dozu düşürülmeye başlandığında yine relaps gelişmiş. MMF kesilip siklofosfamid başlanmış. 8 ay sonrasında proteinüride belirgin azalma, GFR de düzelme ve C3 düzeyinde artış saptanmış. Diğer hasta ise başlangıçta nefritik-nefrotik sendrom ve normal böbrek fonksiyonu ile başvurmuştu. Steroide zayıf bir yanıt alınması üzerine MMFbaşlanmış. Böylece tam remisyon sağlanmış; ancak C3 seviyesi düşük kalmış. İki hastanın yapılan analizinde C3 seviyesi ile idrar protein düzeyi arasında negatif bir korelasyon saptanmış. Ancak serum C3 düzeyi ile C3 Nefritik faktör düzeyi arasında korelayon bulunmamış.
MPGN'de etyoloji, patolojik ve genetik bulguları tanı ve tedavide önemlidir. Erişkin grubunda yapılmış olan bir çalışmada MPGN’nin en sık sekonder nedeni lupus nefriti olarak bulunmuş. Pediatrik yaş grubunu içeren bu çalışmada ise en sık sekonder sebep hepatit B olarak belirlenmiş. Çin toplumundaki yüksek hepatit B virüs enfeksiyonu insidansı bu sonucu doğurmuş olabilir.
Patolojik incelemelerde glomerülde C3 saptanması, alternatif kompleman yolağın özellikle C3G de rol aldığını düşündürmektedir. Bu sebeple bu hastalarda kompleman gen mutasyonu incelemesi yapılması gerekir. Avrupa çapında 146 vaka ile 6442 kontrol hastasını içeren bir çalışmada primer MPGN ile nadir görülen kompleman varyantları arasında bir ilişki saptanmamış. Bu çalışmada da bilinen patolojik varyantlara ait genlerde mutasyon saptanmadıysa da kompleman sistemi ile ilgili diğer genlerin taranması MPGN patolojisinin anlaşılması açısından anlamlı olabilir.
İki hastada MMA tanısını destekleyen MMACHC gen mutasyon bulguları yanısıra bir diğer hastada MAF geninde Aymé-Gripp sendromu için spesifik olan de novo varyantı olan bir gen mutasyonu (p.Ser54Leu) saptanmış. Bu sendromda hafif veya şiddetli mental retardasyon, otizm spektrum bozukluğu, katarakt, boy kısalığı, nöbet ve iskelet tutulumu gözlenir. Literatürde bugüne kadar sadece iki yetişkin Aymé-Gripp sendromu vakasında geç başlangıçlı renal hastalık saptanmış. Çalışmadaki vaka, Aymé-Gripp sendromlu çocuk hastalarda da MPGN gelişebileceğini gösteriyor.
C3G için önerilen yeni bir tanısal veri de alternatif kompleman yolağının ayrıntılı incelemesi ile C3 kompleman etkisinin diğer immün reaktanlardan daha etkili olduğu göstermektedir. Öyle anlaşılyor ki MPGN li çocuk hastalarda, C3G için immünfloresan inceleme şart. C3G'li hastalarda özellikle DDD alt tipini taşıyan hastların prognozunun, IK-MPGN'li hastalardan daha kötü olduğunu çalışmalar göstermiş. Bu nedenle glomerülde C3 depolama saptanan hastalar yakın takip edilmeli.
Çalışmadaki erken tanı alan hastaların büyük bir kısmı remisyona karşın geç tanı alan hastaların hiçbiri standart tedaviye yanıt vermemiş. Erken patolojik tanı çocuklarda tedaviyi optimize etmeye yardımcı olabilir ve böbrek yetmezliğini önleyebilir. Tartışmalı sonuçlara rağmen yakın zamanlı erişkin çalışmaları göstermiştir ki MPGN'nin tedavisinde kombine steroid/MMF tedavi seçeneğinin diğer alternatifler göre daha başarılı olduğunu göstermiştir. Çalışmanın tek merkezli, retrospektif olması, ve hastaların uzun vadeli olarak takip edilmemiş olması çalışmanın zayıf yönleri.
Çocuklarda MPGN ninprimer ve sekonder nedenlerini tesbit etmek için fenotip ve genotipinin belirlenmesi gerekir. Bunun için de genetik analiz, patolojik ve klinik bulguları içeren bütüncül bir yaklaşım gerekmektedir.
Hazırlayan: Doç.Dr.Yaşar KANDUR,20.05.2022(Xu L, Wei F, Feng J, Liu J, Liu J, Tang X, Fang X, Chen J, Zhai Y, Liu H, Sun L, Qian Y, Wu B, Wang H, Shen Q, Rao J, Xu H. Characteristics and outcomes of glomerülonephritis with membranoproliferative pattern in children. Transl Pediatr. 2021 Nov;10(11):2985-2996. doi: 10.21037/tp-21-286. PMID: 34976764; PMCID: PMC8649586.)
