Geniş bir spektruma sahip fetal alt üriner sistem obstrüksiyonu (fetal AÜSO) doğum öncesi veya doğum sonrası tanı alabilen, mesanenin çıkış obstrüksiyonu ile ilgili ilerleyici duruma sekonder, mesane genişlemesi, mesane duvarı kalınlaşması ve bunu izleyen süreçte hidroüreteronefroz, böbrek parankimal yapısında bozulma, azalmış amniotik sıvı (oligohidroamniyoz ve anhidroamniyoz) ile karakterize bir kliniktir. Azalmış amnion sıvısı akciğer hipoplazisine yol açar. Bu durum da fetal ve perinatal mortalite veya doğum sonrası morbidite  ile ilişkilidir.

Böbrek hipodisplazisi fetal AÜSO'nun  diğer önemli komplikasyonudur. Böbrek hasarı öncelikle idrar akışı obstrüksiyonunun doğrudan glomerül gelişimi üzerine etkisi ile oluşur. Ayrıca, üriner sistem ve böbrek parankim gelişiminde önemli rolü olduğu bilinen genlerdeki mutasyonlarda  böbrek hipodisplazisine neden olabilir. Gebeliğin sonlanma oranının yüksek olması, çeşitli derecelerde obstrüksiyon ve yenidoğan böbrek replasman tedavisi olasılığı kliniğin yönetiminin zorluğuna katkı sağlar. Hayatta kalan hastalar arasında, yaşam boyu son dönem böbrek hastalığı geliştirme riski %30'dur.

AÜSO'nun en yaygın nedenleri posterior üretral valv (PUV) ve üretral atrezidir. Daha az yaygın nedenler anterior üretral valv, megaloüretra, kloakal malformasyonlar ve prolabe üreteroseldir. AÜSO'da  fetüslerin tipik sonografik özellikleri genişlemiş mesane (megasistis) (Şekil 1), tek taraflı veya bilateral hidronefroz (Şekil 2), dilate üreterler (Şekil 3) ve oligohidroamniyoz veya anhidroamniyoz (Şekil 3) dur. Doğum öncesi yukarıda adı geçen patolojilerin hemen hepsi benzer sonografik özellikleri gösterir. O nedenle şüpheli vakaların postnatal ayrıntılı değerlendirmelerinin yapılması gerekir.

Şekil 1. 12 haftalık kız fetüs, megasistis (yıldız ile gösterilen)

Şekil 2. 20 haftalık posterior üretral valv'li erkek fetüs, mesanede ve mesane boynunda genişleme, anahtar deliği görünümü (a), genişlemiş mesane ile beraber hidronefroz (b)

Şekil 3. Fetal posterior üretral valv ve anhidroamniyoz

2018 yılında ERKNet obstrüktif üropati ve böbrek displazisi grubunu oluşturan araştırmacılar tarafından konu ile ilgili literatür araştırması yapılarak 7 öneri başlığı altında bir konsensus raporu yayınlanmıştır.

Öneri 1.

Obstrüktif üropati varlığını tesbit etmek için en güvenilir yöntem Üriner Sistem Dilatasyon sınıflamasında sözü geçen ve antenatal ölçüm parametrelerinin belirtildiği ön-arka çap (ÖAÇ) ölçümüdür. Pelvik dilatasyon 16-27. gestasyonel haftalarda ≥ 7 mm, 28. gestasyonel hafta sonrası ≥ 10 mm olarak tanımlanır. 16-27. gestasyonel haftalarda 4-9 mm ve  ≥28. gestasyonel haftada 7-9 mm arası ÖAÇ değeri obstrüktif üropatiye ait diğer bulguların eşlik etmesi halinde klinik olarak dikkate alınmalıdır.

Öneri 2. Prenatal AÜSO şüphesi için herhangi bir aşamada obstetrik ultrason taramasında genişlemiş bir fetal mesane varlığı (megasistis) gerekir. İlk trimesterde fetal megasistis ≥7 mm boyuna mesane çapı olarak tanımlanır ve AÜSO'yu kuvvetle düşündürür. Çap ≥15 mm ise olasılık çok yüksektir ve dikkatli tetkik gerektirir. 2. ve 3. trimesterde obstrüktif / nonobstrüktif ayrımı için daha objektif skorlama sistemlerine ihtiyaç vardır.

Öneri 3. 20. gebelik haftasından önce oligohidroamniyoz veya anhidroamniyoz varlığı, ki bu pulmoner hipoplazi için güçlü bir belirteçtir, fetal ve neonatal ölüm riskinin habercisidir.

Öneri 4. Böbrek replasman tedavisinin gerekliliği ve riski doğumdan önce öngörülemez. Amniyotik sıvı hacmi, böbrek parankim ekojenitesi, fetal idrar biyobelirteçleri güvenilir tahmin ediciler değildir. Normal amnion sıvısı varlığında da postnatal normal böbrek fonksiyonu olacağı öngörülemez.

Öneri 5. AÜSO'nun ciddiyetini belirlemek ve doğum sonrası bunu tahmin etmek için çok parametreli puanlama sistemleri önerilmiştir (Tablo 1). Ancak henüz klinik olarak kabul edilmemiştir. Daha fazla klinik doğrulama ve standartlaştırılmış değerlendirmenin benimsenmesi gerekmektedir.

Öneri 6. Prenatal AÜSO'lu fetüsler doğum öncesi ve doğum sonrası obstrüktif üropatilerin yönetiminde uzman olan kişiler tarafından multidisipliner yönetilmek üzere 3. basamak obstetri merkezine yönlendirilmelidirler.

Öneri 7. Mevcut kanıtlara dayanarak veziko-amniyotik şant yerleşimi AÜSO'lu fetüslerde perinatal hayatta kalma şansını artırır. Ancak fetal müdahale seçilmiş durumlarda sunulacaktır. Ebeveynler uzun vadeli mortalitenin kalan riskinden ve böbrek fonksiyon bozukluğu ile ilgili diğer komplikasyonlardan mutlaka haberdar edilmelidirler.

Sonuç olarak, prenatal tanı, şiddet değerlendirmesi ve doğru yönetim AÜSO'da zordur. Eğer prenatal tedavi yapılacaksa ebeveynler riskler konusunda ve postnatal böbrek yetmezliğinin devam edeceği konusunda  bilgilendirilmelidir. Standardizasyonu iyileştirmek için daha fazla ultrasonografik tanı parametrelerinin doğrulanmasına, doğum öncesi biyobelirteçler ve evreleme sistemlerini iyileştirmek çalışmalara ihtiyaç vardır.

Tablo 1. Fetal alt üriner sistem obstrüksiyonunun ciddiyetine göre önerilen sınıflandırmalar

 

Hazırlayan: Prof. Dr. Demet ALAYGUT,06.07.2022

(Valentina Capone, Nicola Persico, Alfredo Berrettini, Stèphane Decramer, Erika Adalgisa De Marco, Diego De Palma, Alessandra Familiari, Wout Feitz, Maria Herthelius, Vytis Kazlauskas, Max Liebau , Gianantonio Manzoni , Michal Maternik, Giovanni Mosiello, Joost Peter Schanstra, Johan Vande Walle, Elke Wühl, Elisa Ylinen, Aleksandra Zurowska, Franz Schaefer and Giovanni Montini .  Definition, diagnosis and management of fetal lower urinary tract obstruction: consensus of the ERKNet CAKUT- Obstructive Uropathy Work Group Nat Rev Urol 2022 May;19(5):295-303)

SGLT2 inhibitörleri, kronik böbrek hastalığının (KBH) ilerlemesini önlemek için önemli bir hastalık modifiye edici tedavi olarak ortaya çıkmıştır. Bu ajanlar, glisemik kontrol üzerindeki etkilerinden bağımsız olarak, tübüloglomerüler geri bildirim sonucu glomerüler hipertansiyonda azalma yoluyla böbrek fonksiyonundaki düşüşü önler. SGLT2 inhibitörleri üzerindeki klinik çalışmaların çoğalması, bu ajanlar için onaylanmış klinik endikasyonları diabetes mellituslu (DM) hastaların ötesine hızla genişletmiştir.

SGLT2 inhibitörleri,aterosklerotik kardiyovasküler hastalığı olan veya riski altında olan bilinen tip 2 DM (T2DM) hastalarının ve diyabetik böbrek hastalığı olan hastaların tedavisinde devrim yaratmıştır.SGLT2 inhibitörlerinin yararlı etkileri, ilaca başlandıktan kısa bir süre sonra belirgin glisemik kontrolden bağımsız mekanizmalar sunmasıyla ortaya çıkmaktadır. Ortaya çıkan kanıtlara dayanarak, SGLT2 inhibitörleri artık T2DM olan ve olmayan, kalp yetmezliği ve KBH hastalarının tedavi yönetimini değiştirmektedir. Kanıtlanmış klinik faydalara rağmen, SGLT2 inhibitörlerinin faydalı diğer mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamıştır. Nefrologlar, böbrek hastalığının küresel yükünü azaltma çabasında nefroprotektif ajanlar olarak SGLT2 inhibitörlerinin reçete edilmesinde önemli bir rol oynamaktadır.

Sistemik Etkiler ve Etki Mekanizmaları

SGLT2 inhibitörlerinin T2DM’li ve korunmuş renal fonksiyonu hastalarda hemoglobin A1c (HbA1c)’yi %0,6 ila %1 oranında azalttığı bulunmuştur. Bu etkiye, öncelikle filtrelenmiş glukozun >%90 emiliminden sorumlu olan proksimal kıvrımlı tübülün ağırlıklı olarak S1 segmentinde yer alan  SGLT2 kanalının bloke edilmesinden kaynaklanan glukozüri aracılık eder. Ortaya çıkan glukozüri, T2DM'li bireylerde 100 g/gün ve diyabetik olmayanlarda 50 ila 60 g/gün’e kadar çıkabilir. SGLT2 inhibitörlerinin glukoz düşürücü etkisi tGFH<60 ml/dk/1,73 m²olan hastalarda zayıflamıştır ve tGFH<30 ml/dk/1,73 m² olduğunda minimaldir. Glukozüri kaynaklı kalori kaybı tipik olarak 1 ila 3 kg kilo kaybı ile sonuçlanır, çoğunluğu yağdır ve daha yüksek bazal ​​HbA1c’ye sahip hastalarda daha fazla kilo kaybı gözlenir.

Uç Organ Koruması için Etki Mekanizmaları

SGLT2 inhibitörleri, sistolik kan basıncında (SKB) yaklaşık 3 ila 6 mmHg ve diyastolik KB’de yaklaşık 1 ila 2 mmHg sürekli ve orta derecede azalmayla ilişkilendilirmiştir. KB’deki azalma, natriürez ve bununla ilişkili plazma hacminde azalma, arteriyel sertlikte azalma ve endotel fonksiyonunda iyileşme aracılığıyla gelişir. KB'deki düşme genellikle hipertansiyon durumundan bağımsız olarak gözlenir ve ayrıca daha düşük tGFH düzeyi olan hastalarda da elde edilir.

Diyabetli hastalarda makula densaya sodyum iletiminin azalması;proksimal tübüler sodyum reabsorsiyonunun artmasına ve tübüloglomerüler geribildirim ile afferent arterioler vazodilatasyona yol açarak glomerüler hipertansiyon ve hiperfiltrasyona yol açar. SGLT2 inhibitörlerinin nefroprotektif etkilerinden sorumlu birincil mekanizma, distal sodyum iletiminde artış ve tübüloglomerüler geribildirim inhibisyonu ile afferent vazokonstriksiyon ve intraglomerüler basınçta azalmadır. İntraglomerüler basınçtaki bu azalmanın işareti, eşlik eden metabolik parametrelerde veya tGFH’deki değişikliklerden büyük ölçüde bağımsız olan albüminürideki azalmadır.

SGLT2 inhibitörlerinin faydalı olabileceği diğer olası mekanizmalar arasında interlökin-6, nükleer faktör-kB, transforming growth factor-ß gibi profibrotik faktörler dahil olmak üzere inflamasyon mediatörlerinde azalma yer alır. Ek olarak, filtrelenmiş glukoz ve ilişkili sodyum yükünün reabsorbsiyonu için gerekli enerjiyi koruyarak, SGLT2 inhibisyonu renal hipoksiyi azaltabilir ve aynı zamanda hematokrit seviyesindeki artışla ilişkilendirilir.

SGLT2 İnhibitörleri ve Potasyum

Hiperkalemi, KBH olan hastalarda sık görülen bir klinik sorundur ve renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) inhibitör blokajının kullanımını engelleyebilir. SGLT2 inhibitörleri, sodyumun distal iletimini artırarak ve aldosteronu uyararak kaliürezisi artırabilir. CREDENCE çalışmasına, RAAS blokajlı T2DM ve KBH hastaları dahil edilmiştir; kanagliflozinin, hiperkalemi(K> 6.0)insidansını, hipokalemiye(<3,5 mmol/l) sebep olmadan % 23 ve yeni potasyum bağlayıcı kullanım ihtiyacını %22 oranında azalttığı gösterilmiştir.

İkili SGLT1 ve SGLT2 İnhibitörleri

Sotagliflozin, ilk ikili SGLT1 ve SGLT2 inhibitörüdür ve Avrupa'da hem tip 1 DM hem de T2DM için onaylanmıştır. SGLT1 inhibisyonunun, bağırsak glukoz emilimini geciktirdiği ve tokluk glukoz seviyelerini azalttığı varsayılmıştır. Ayrıca, SGLT1, tübüler glukoz konsantrasyonları arttığında SGLT2 inhibisyonunu takiben distal proksimal tübüler glukoz reabsorpsiyonuna katkıda bulunur, bu da daha ileri KBH olan hastalarda ek glukozürik etkilere neden olabilir. SCORED çalışmasına, albüminürisi olan veya olmayan T2DM, tGFH 1,73 m² başına 25 ila 60 ml/dk olan 10.584 hasta kaydedilmiştir. Ancak, bu çalışma, finansman kaybı nedeniyle 16. ayda erken sona ermiştir. Birincil sonlanım noktası (kardiyovasküler ölüm, kalp yetmezliği hastaneye yatışları ve acil kalp yetmezliği ilgili durumları) sotagliflozin ile nispeten kısa çalışma süresine rağmen %26 oranında azaltılmıştır. SOLOIST-WHF çalışması, sotagliflozinin taburcu olmadan önce veya kısa bir süre sonra başlatılması, kardiyovasküler hastaneye yatış veya ölüm ve acil kalp yetmezliği durumlarını azaltmıştır. SGLT1 inhibisyonu artmış diyare oranları ile sonuçlanabilir ve sotagliflozin evre 4 KBH olan hastalarda bile hiperglisemiyi azaltsa da SGLT1 blokajının SGLT2 inhibisyonuna ek yararı henüz tam olarak anlaşılmamıştır.

SGLT2 İnhibitörleri için Mevcut Endikasyonlar

SGLT2 inhibitörlerine yönelik endikasyonlar, randomize kontrollü çalışmalardan elde edilen artan kanıtlara dayalı olarak genişlemiştir ve genel olarak şu 5 kategoriye ayrılmıştır: glisemik kontrol/metabolik risk,aterosklerotik kardiovasküler hastalık (KAH)’da azalma, kalp yetmezliği, albüminürili diyabetik böbrek hastalığı, albüminürili diyabetik olmayan KBH (Tablo 1).

Tablo 1. SGLT2 İnhibitörleri İçin Mevcut Endikasyonlar

CVOT'lerden Böbrek Sonuçları

EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI-58, VERTIS CV ve SCORED'i içeren CVOT’lar; SGLT2 inhibitörlerinin, T2DM'li KAH için değişken risk taşıyan hastalarda kardiyovasküler sonuçları iyileştirmedeki yararını ortaya çıkarmıştır. CVOT’lerin sonuçlarına dayanarak, Böbrek Hastalığı: Küresel Sonuçların İyileştirilmesi 2020 Kronik Böbrek Hastalığında Diyabet Yönetimi için Klinik Uygulama Kılavuzu artık glisemik kontrol için T2DM'nin birinci basamak tedavisi olarak SGLT2 inhibitörlerini veya metformini desteklemektedir.

CVOT’lerden elde edilen böbrek sonuçlarının ikincil analizi, böbrek hastalığı olan hastalarda potansiyel fayda öneren ilk analiz olmuştur. EMPA-REG OUTCOME KAH’lı ve T2DM'li 7020 hastayı içerimektedir ve tGFH'si 1.73 m² başına >30 ml/dk olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir, empagliflozin ile SDBH'de azalma (HR 0.45, %95 GA 0.21-0.97)), serum kreatinin değerinin iki katına çıkması(HR 0.54, %95 GA 0.40-0.75) ve son dönem böbrek hastalığının (SDBH) renal birleşik sonucu ve serum kreatininde ikiye katlanmanın (HR 0.56, %95 CI 0.39-0.79) da iyi olduğu saptanmıştır. İntraglomerüler hipertansiyondaki azalmanın ve daha önce tartışılan diğer koruyucu yolakların bir sonucu olarak, albüminüri, başlangıçtaki albüminüriden bağımsız olarak SGLT2 inhibisyonuna yanıt olarak haftalar içinde %30 ila %50 oranında azalır. Örneğin, EMPA-REG OUTCOME'da, empagliflozin alan hastalarda albüminüride, normoalbuminürisi olanlarda %7, mikroalbüminürisi olanlarda %25 ve makroalbüminürisi olanlarda %32 oranında azalma olmuştur, bu azalma 164. haftadaki takipte ölçüldüğünde devam etmiştir. Bu ajanlar kesildiğinde albüminüri, altta yatan hemodinamik mekanizmaların katkısını düşündürecek şekilde haftalar içinde artar.

Kardiyovasküler riski yüksek ve tGFH>30 ml/dk/1,73 m² olan T2DM'li hastaları kaydeden CANVAS Programında, renal birleşik sonucu kanagliflozin ile de daha düşük olduğu gözlenmiştir (HR 0.53, %95 GA 0.33-0.84). DECLARE-TIMI 58, yalnızca KAH’ı olan veya çoklu risk faktörleri olan T2DM'li hastaları, ve tGFH>60 ml/dk/ 1.73 m² olan hastaları içermekte olup benzer şekilde SGLT2 inhibitörü kullanımını tercih edilmesi ile renal birleşik sonucu >%40'lık sürekli tGFH düşüşü, SDBH veya böbrek ölümü sonucunu azalttığı saptanmıştır. Olumlu sonuçlara rağmen, CVOT’ler böbrek ile ilgili sonuçlar için güçlendirilmemiştir ve KBH'li hastalar çalışma kohortlarının <%30'unu oluşturmuştur, ancak böbrek hastalığı olan hastalar için sonraki özel çalışmalar hakkında bilgilendirmiştir. VERTISCV’de ertugliflozin, tGFH düşüşünün yılda >0,75 ml/dk/1,73m² korunması ile ilişkili olduğu ve daha ileri KBH olanlarda kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışların azaltılmasında daha büyük yarar sağladığı bildirilmiştir.tGFH 25-60 ml/dk/1,73m² KBH hastalarını içeren SCORED'de, çalışma erken sonlandırılmasına rağmen, sotagliflozin ve plasebo arasında ikincil böbrek son noktası anlamlı derecede fark saptanmamıştır (HR 0.71, %95 GA 0.46-1.08) ve muhtemelen bu süre bileşik bitiş noktalarındaki bu farklılıkları tespit etmek için yeterli değildi, ancak çalışma erken sonlandırıldı.

KBH Çalışmaları

CREDENCE ve DAPA- CKD spesifik olarak SGLT-2 inhibitörlerinin birincil böbrek sonlanmalarını değerlendiren ufuk açıcı randomize kontrollü çalışmalardır ve sonucunda KBH hastalarında kullanımın en güçlü kanıtını sunmaktadır (Tablo2). CREDENCE≥ 30 yaş, albüminürisi (mikroalbumin/kreatinin oranı 300-5000 mg/g), tGFH’si 30-90 ml/dk/1.73 m² olan, HbA1c’si %6,5-12 olan, tolere edilebilen en yüksek doz RAAS blokörü kullanan T2DM tanılı 4401 hastayı içermektedir. Çalışma ortalama 2,62 yıl sonra ara analizlerde fayda bulunması üzerine erkenden sonlandırılmıştır.

Tablo 2. Özellikle KBH’lı hastaların dahil edildiği SGLT2 inhibitörleri çalışmalarında katılımcıların özellikleri

Kreatininin ikiye katlanması, SDBH ve renal ve kardiyovasküler ölümler birincil bileşimi kanagliflozin ile %30 azalmıştır. Faydası daha düşük kreatinin ikiye katlanması ve SDBH renal sonlanım ile için tutarlıdır. Plesebo’ya (-4.71 ml/minper 1.73 m² /yıl) göre Kanagliflozin (-3.19 ml/dk/1.73 m²/yıl) grubunun tGFH düşmesi daha azdır. Tahmini gruplar arası tGFH azalışı ile SDBH’ye progresyonu CREDENCE çalışmasından 63 yaşındaki tGFH’ı 56 ml/dk/1.73 m² olan ortalama bir hasta için 15 yıl gecikmiştir.

DAPA-CKD diyabetik böbrek hastalığı olan-olmayan, tGFH’ı 25-75 ml/dk/1.73 m² olan, tolere edilebilen en yüksek doz RAAS blokajı ile Alb/Kre oranı 200-500 mg/g olan 4304 hastanın medyan 2,4 yıl takibi ile yapılmıştır. Dapagliflozin tedavi için gerekli hasta sayısı 19 ile tahmini devamlı tGFH düşüşünü %50, SDBH’yı ve renal veya kardiyovasküler ölümü %39 azalttığı saptanmıştır. Önemli olarak, dapagliflozinin etkisi hasta T2DM olsun  olmasın benzer olduğu gözlenmiştir. Tüm böbrek sonlanımlarında yarar görülmüş; SDBH riski %36, tGFH’da %50’lik düşüş %47 azalmıştır. Kalp yetmezliği veya kardiyovasküler nedenle hastaneye yatış riski diğer CVOT’ler ile aynı olarak %29 azalmıştır. Katılımcıların ortalama bazal tGFH’si 43 ml/dk/1.73 m² ve tGFH düşüş eğimi 30 aylık dapagliflozin için -2.86 ml/dk/1.73 m² ve plasebo için -3.79 ml/dk/1.73 m² olup gruplar arasında yılda 0.93 ml/dk/1.73 m² fark belirlenmiştir.

CREDENCE ve DAPA-CKD’de güvenlik açısından diğer CVOT’ler benzer olarak genital mikoz enfeksiyonu (GME) insidansı daha yüksek bulunmuş ve güven verici bir şekilde ciddi volüm eksikliği, hipotansiyon veya hipoglisemi olaylarında artış gözlenmemiştir.CREDENCE’de diyabetik ketoasidoz (DKA) insidansı kanagliflozin tedavisi ile daha fazla olmakla birlikte mutlak oran düşüktür.

Kalp Yetmezliğinde SGLT2 İnhibitörleri

CVOT’lerde kalp yetmezliğine bağlı hastane yatış riskindeki SGLT2 inhibitörlerinin tutarlı faydalarından sonra DAPA-HF ve EMPEROR-Reduced çalışmalarında diyabet durumundan bağımsız azalmış sol ventriküler ejeksiyonu (≤%40) ile giden kalp yetmezliği olan hastalarda kalp yetmezliğine bağlı yatışlarda veya kardiyovasküler ölüm bileşiminde azalma gözlenmiştir. DAPA-HF çalışmasında sol ventriküler fraksiyonu ≤%40 ile seyreden kalp yetmezliği, yükselmiş N-terminal pro-brain natriuretic peptid’i olan, tGFH ≥ 30 ml/dk/1.73 m² olan ve standart tedavi alan hastalarda dapagliflozin ve plasebo karşılaştırılmıştır. Kardiyovasküler ölüm, kalp yetmezliğine bağlı hastaneye yatış veya acil kalp yetmezliği başvurusu birincil bileşim sonucu %26 azalmıştır. EMPEROR-Reduced’da sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu ≤ %40 olan, New York Heart Association II-IV, yükselmiş N-terminal pro-brain natriuretic peptid’i olan, düzgün bir kalp yetmezliği tedavisi alan tGFH> 20 ml/dk/1.73 m² olan kronik kalp hastalarında dapagliflozin birincil bileşim sonucunu %25 azalmıştır. Birleşmiş böbrek sonucu (tGFH’de ≥ %50 devamlı düşüş, SDBH ve renal ölüm) dapagliflozin ile azalmıştır. Yıllık tGFH’daki değişim plasebo’da -3.1 ml/dk/1.73 m²/yıl iken dapagliflozin’de -2.05 ml/dk/1.73 m²/yıl bulunmuş, diyabet durumu fark yaratmamıştır.

Tarihsel olarak ejeksiyon fraksiyonu (≥ %40) korunmuş kalp yetmezliği hastalarında tedavilerde eksiklikler vardı. Fakat sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu ≥%40 ve tGFH>20 ml/dk/1.73m² olan hastalar kayıtlı EMPEROR-Preserved çalışmasında empagliflozin kardiyovasküler ölüm veya kalp yetmezliğine bağlı hastane yatışı birleşik riskini diyabet farketmeksizin azaltmıştır. EMPEROR-Preserved’de katılımcıların %50’si tGFH<60 ml/dk/1.73m² ile birincil sonuçta benzer fayda gösterilmiştir. Benzer olarak DAPA-HF ve EMPEROR-Reduced’da tGFH<60 ml/dk/ 1.73 m² olan hastalarda kalp yetmezliği sonlanım noktasında tutarlı yararlar gösterilmiştir. Beraber bu çalışmaların sunduğu kanıtlar ejeksiyon fraksiyonuna bakılmaksızın kalp yetmezliği olan tüm hastalara tGFH 20 ml/dk/1.73m²’e kadar SGLT2 inhibitör kullanımını güvenle destekler. Yeni tamamlanan EMPULSE çalışması hastanede empagliflozin tedavisinin sol ventriküler fraksiyonuna bakılmaksızın akut kalp yetmezliği ile başvuran hastalara kullanılmasında klinik fayda göstermiştir. Bu çalışmada empaglifozin iyi tolere edilmiş ve renal yetmezlik empragliflozin grubunda %7,7 ile plasebo’da %12,1 oranında meydana gelmiştir.

Gerçek Yaşam Verimlilik Çalışmaları

Gerçek yaşam etkililik çalışmaları SGLT2 inhibitörlerinin faydalarının rutin klinik uygulamaya kadar uzandığını doğrulamıştır. CVD-REAL 3, 35561 hastada başlanan SGLT2 inhibitörleri ile diğer glukoz düşürücü ajanları değerlendiren ve SGLT2 inhibitörleri tGFH düşüşünü 1.53 ml/dk/1.73m²/yıl azalttığının gösterildiği çok uluslu, gözlemsel bir kohort çalışmasıdır. Randomize kontrollü çalışmalara benzer, SGLT2 inhibitörleri ile %50 tGFH düşüşü veya SDBH’ye progresyon bileşik sonucu daha düşüktür.

Evre 4 KBH

Evre 4 KBH'de SGLT2 inhibitörlerinin kullanımına ilişkin en sağlam kanıt, 4304 hastanın 624’ünün (%14) tGFH'si 25-30 ml/dk/1.73m² olduğu DAPA-CKD araştırmasıdır. Tüm çalışmalar ile tutarlı olarak birincil bileşik sonlanım noktası (tGFH’de %50 devamlı düşüş, SDBH veya böbrek/kardiyovasküler ölüm) %27 azalmıştır. Dapagliflozin 16 ayda tGFH’de 2,15 ml/dk/1.73 m² azalma ile plasebo grubunda 3,38 ml/dk/1.73m² azalma karşısında SDBH riskinde %28 azalma göstermiştir. Yan etkilerde böbrek etkili veya volüm azlığı dahil olmak üzere fark görülmemiştir. Böbrek ilgili sonlanım noktası tGFH< 25 ml/dk/1.73 m² olan hastalar için kısıtlı olmasına rağmen şu da vurgulanmalıdır ki SGLT2 inhibitor kullanımı hasta diyalize gidene kadar kullanılmalıdır.

Albüminüri Olmadan KBH Hastaları

CVOT’lerin metaanalizleri, KBH progresyonu gecikmesi üzerine SGLT2 inhibitörleri yararları bazal albüminüriden bağımsız olduğunu ortaya koymuştur. Düşük tGFH ve düşük idrar Alb/Kre oranı olan hastalarda yararı kesin olarak belirlemek için EMPA-KIDNEY çalışması diyabetten bağımsız ve tGFH 20-45 ml/dk/1.73 m² olan albüminüriye bağımsız veya tGFH 45-90 ml/dk/ 1.73 m² ile tolere edilebilen en yüksek doz RAAS blokajıyla Alb/Kre oranı ≥200 mg/g olan hastaları dahil edilmiştir. Bu çalışma ortalama tGFH’si 37.5 ml/dk/ 1.73 m² olan 6609 hastayı içermektedir. Özellikle bu kohort, glomerüler hastalığı (n = 1669) ve hipertansif/renotansif hastalığı (n = 1444) olanları içermektedir. Bu çalışmanın birincil sonucu tGFH ≥%40 azalma, SDBH ve renal veya kardiyovasküler ölümdür. EMPA-KIDNEY çalışması, albüminürisi olmayan KBH hastalarının da SGLT2 inhibitörlerinden fayda gördüğünü ve yakında tedavi için uygun popülasyonu önemli ölçüde genişleteceğini düşündüren etkinlik nedeniyle Mart 2022'nin başlarında durdurulmuştur.

Glomerülonefritlerde SGLT2 inhibitörleri

TRANSLATE çalışmasında, kısa süreli dapagliflozin renal hemodinamide veya proteinüri azalmasında önemli bir değişiklik yaratmamıştır. Benzer şekilde DIAMOND çalışması diyabet olmadan tGFH> 25 ml/dk/1.73 m² ve 500-3500 mg/gün proteinürisi olan IgA nefropatisi (n=25) ve FSGS (n=11) hastalarında bu hipotezi araştırmıştır. Dapagliflozin ile, plaseboya kıyasla 6 haftalık tedavi sonrası proteinüride önemli bir azalma gözlenmemiştir ve idrar Alb/Kre oranındaki %17 azalma da istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır.

DAPA-CKD bugüne kadar kronik glomerülonefrit hastalarında (n=695) SGLT2 kullanımına yönelik yapılmış en büyük araştırma olmasına rağmen önceki 6 ayda immünsupresif tedavi alan hastalar dışlanmıştır. DAPA-CKD 254’ü (%94) böbrek biyopsisi ile patolojik tanı konulan 270 IgA nefropatisi hastasını kapsamaktadır. Ortalama 43.8 ml/dk/1.73m² tGFH’si olan ve medyan mikroalbumin/kre oranı 900 mg/g olan katılımcılar medyan 2,1 yıl takip edilmiştir. IgA nefropatili katılımcılarının önceden belirlenmiş bir analizinde yıllık 3,5 ml/dk/1.73 m² düşüşü gözlenen dapagliflozin’de yıllık 4,7 ml/dk/1.73 m² düşüş gözlenen plaseboya kıyasla birincil bileşik sonuç daha düşük çıkmıştır.  Üstelik dapagliflozin plaseboya kıyasla albüminüride %26 düşüş göstermiştir.

FSGS için, DAPA-CKD’nin önceden belirlenmiş bir analizi, 105'i (%90) biyopsiyle kanıtlanmış olan FSGS'li 115 kişiyi içermiştir. Birincil birleşik böbrek sonlanımı istatistiksel olarak anlamlılığa ulaşmamıştır. Bununla birlikte, dapagliflozin tedavisi katılımcılarda albüminüride %26,1’lik bir azalma gözlenirken, plasebo alanlarda bu oranın %9,9 olduğu gözlenmiş, bu etkinin bir yıl sonrasına kadar devam ettiği saptanmıştır.   Ayrıca, dapagliflozin alan kişilerde yıllık ortalama tGFH düşüş oranının plasebo alan kişilere kıyasla daha düşük olduğu da belirlenmiştir.

Hem IgA nefropatisi hem de FSGS'si olan hastalarda, SGLT-2 inhibitörleri iyi tolere edilmiş olup dapagliflozin alan hastalarda majör hipoglisemi veya DKA gözlenmemiştir.

DAPA-CKD'nin önceden belirlenmiş bir analizinde, T2DM'li hastalarda idrar albümin/kreatinin oranında %35,1'lik bir azalma diyabetik olmayanlarda ise %14,8’lik bir azalma saptanmıştır.  Bu durum, diyabetik olmayanlarda intraglomerüler hipertansiyonda daha zayıf da olsa bir azalmayı düşündürür. Bununla birlikte, dapagliflozinin, DM durumundan bağımsız olarak böbrek sonlanım noktaları üzerine benzer etkilerinin olması, diyabetik olmayan hastalarda SGLT-2 inhibitörlerinin böbrek koruyucu etkilerinin kısmen tübüloglomerüler geri beslenmenin baskılanmasının ötesinde tubüler işyükünde azalma, artmış otofaji, anti-inflamatuvar veya anti-fibrotik etkiler gibi mekanizmalarla yönlendirildiğini düşündürmektedir.

Hem DIAMOND hem de DAPA-CKD'de, çalışmaya dahil edilenlerin en yüksek tolere edilebilir dozda RAAS blokajı almaları gerekmekteydi. DAPA-CKD çalışmasındaki kronik glomerülonefriti, IgA nefropatisi ve FSGS’si olan hastalardan elde edilen olumlu bulgular göz önüne alındığında, SGLT2 inhibitörleri proteinürisi olan hastalarda “konservatif bakımın” bir parçası olarak düşünülmelidir. Bununla birlikte, SGLT2 inhibitörlerinin IgA nefropatisi ve FSGS'deki yararına rağmen, bu tedavilerin, klinik olarak kullanım gerektiğinde immünsüpresyon yerine kullanılmaması gerektiği vurgulanmalıdır.

Yan Etkiler ve Yönetim

SGLT2 inhibitörleri çoğu hasta tarafından genellikle iyi tolere edilseler bile klinisyenler bu ilaçları reçete ederken olası yan etkileri dikkate almalıdır. Uygun yönetim stratejileri izlendiğinde risk azalabileceğinden, hastalara olası yan etikler hakkında bilgi verilmelidir.

Enfeksiyöz Komplikasyonlar

Glukozüri nedeniyle, SGLT2 inhibitörleri genital mantar enfeksiyonları (GME) için 2 ila 4 kat artmış risk ile ilişkilidir. Ayrıca, plaseboya kıyasla artan GME riski, tüm SGLT2 inhibitörlerinde benzer saptanmıştır. Retrospektif bir analizde, GME'lerin en sık SGLT2 inhibitörlerinin başlandıktan sonraki ilk aylar içerisinde olduğunu, kadınlarda ve daha önce GME'leri olanlarda daha yaygın olduğunu bulunmuştur. Bu riski azaltmak için, hastalara genital bölgenin kuru tutulması da dahil olmak üzere genital hijyenin sürdürmesi konusunda bilgilendirme yapılması gerekmektedir. Önceki GME öyküsü, tedavi için bir kontrendikasyon değildir ve yüksek riskli kişilerde antifungal ajanlarla profilaktik topikal tedavi düşünülebilir. Bir hastada komplike olmayan bir GME gelişirse, tek doz oral flukonazol 150 mg gibi bir ilaç ile kolaylıkla tedavi edilebilir ve genellikle SGLT2 inhibitörünün kesilmesi gerekmez.

2018'de ABD Gıda ve İlaç İdaresi, SGLT2 inhibitörleri alan hastalarda 55 Fournier gangren vakası belirlemiştir ve SGLT2 inhibitörleri alan >42000 hastayı içeren 84 çalışmanın değerlendirildiği bir meta-analizde, SGLT2 inhibitörü kullanımı ile Fournier gangreni riskinde hiçbir fark bulunmamıştır. Önceki çalışmalar SGLT2 inhibitörlerinin olası artan idrar yolu enfeksiyonu riski ile ilişkili olduğunu öne sürse de, daha yakın dönemli randomize kontrollü çalışmalarda hiçbir ilişki ortaya koyulmamıştır. Bununla birlikte, kronik kalıcı Foley kateterleri olanlar da dahil olmak üzere komplike veya tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu öyküsü olan hastalarda SGLT2 inhibitörleri dikkatli kullanılmalıdır.

Amputasyon

CANVAS çalışmasında, kanagliflozin ile minör ve majör amputasyonlar arasında endişe verici bir ilişki olabileceği belirtilmiştir. Ancak CREDENCE çalışmasında, hem kanagliflozin hem de plasebo gruplarında amputasyon sıklığı açısından benzer değerler saptanmıştır. Kanagliflozin ve diğer antihiperglisemik ajanların karşılaştırıldığı bir gerçek yaşam meta-analizinde, amputasyonla herhangi bir ilişki bulmamış olup ve amputasyon için ‘blackbox’ uyarısı 2020'de kaldırılmıştır. Sonraki hiçbir çalışmada, SGLT2 inhibitörleri ile ampütasyon riski arasında herhangi bir ilişki saptanmamıştır.

Kırık

CANVAS Programı, kanagliflozin ile artan kırık riski arasında bir bağlantı olduğunu bildirmiştir. Bununla birlikte, CREDENCE’in de dahil olduğu kanagliflozin ile yapılan diğer çalışmalarda böyle bir bağlantı saptanmamıştır. Kanagliflozin, dapagliflozin, empagliflozin ve ertugliflozinin dahil ediliği metanalizlerde kırık ile anlamlı bir ilişki saptanmamıştır.

Diyabetik Ketoasidoz

SGLT2 inhibitörleri nadiren öglisemik diyabetik ketoasidoz (DKA) ile ilişkilidir ve bu da 2015 yılında ABD Gıda ve İlaç İdaresi uyarısına neden olmuştur. SGLT2 inhibitörleri alan T2DM hastalarında CVOT'lerde bildirilen DKA sıklığı düşüktür ancak tip 1 DM'li hastalarda bu oran %4 ila %6 arasında bildirilmiştir. SGLT2 inhibitörü ile ilişkili ketoasidoz için risk faktörleri arasında insülin dozunun >%20 azaltılması, zayıf vücut yapısı, kadın cinsiyet, cerrahi stres, travma, eşzamanlı hastalık, alkol kötüye kullanımı ve yetişkinlikte gizli otoimmün diyabeti olan hastalar yer almaktadır. SGLT2 inhibitörü tedavisine başlanan tüm hastalara DKA riski konusunda bilgi verilmelidir. SGLT2 inhibitörlerinin planlanmış ameliyattan 2 ila 3 gün önce kesilmesi önerilir. DKA riskini azaltmaya yönelik stratejiler arasında insülin dozunda >%20 azalmadan kaçınılması, insülin dozu değişikliklerinin ardından dikkatli bir şekilde izlenmesi ve akut hastalık, kusma, ishal veya yiyip içememe durumlarında SGLT2 inhibitörlerinin kesilmesi yer alır. Akut hastalığın ardından, SGLT2 inhibitörleri, iyileşmeyi takiben tipik olarak 24 ila 48 saat sonra yeniden başlanabilir.

Pratik Hususlar

GFH’de Akut Düşmeyi Kabullenme

SGLT2 inhibitörlerinin KBH ilerlemesini geciktirdiği düşünülen ana mekanizma, glomerüler hiperfiltrasyondaki azalma ve tübüloglomerüler geri beslemedir. SGLT2 inhibitörlerinin, RAAS blokaj mekanizmasına benzer şekilde glomerüler hipertansiyonda bir azalma yoluyla GFH'de akut geçici bir azalmaya yol açtığı iyi bilinmektedir. SGLT2 inhibitörünü takiben tGFH'deki düşüş, klinisyenler arasında sıklıkla, etkili tedavinin uygun olmayan şekilde kesilmesine yol açabilecek endişelere yol açar. Serum kreatinin düzeyindeki artış nedeniyle SGLT2 inhibitörünü bırakma isteğine çoğu hastada direnilmeli ve kardiyorenal yararları göz önüne alındığında hastaları SGLT2 inhibitörleri tedavisinde tutmak için çaba gösterilmelidir. Ayrıca, SGLT2 inhibitörleri ile akut böbrek hasarı insidansı ile ilgili endişeler, SGLT2 inhibitörlerinin daha düşük akut böbrek hasarı oranları ile ilişkili olduğunu saptayan, klinik çalışmalardan yapılan metaanalizler ve eğilim-eşleştirilmiş gözlemsel çalışmalar ile giderilmiştir. SGLT2 inhibitörü başlanmasından kısa bir süre sonra serum kreatinin değişikliklerinin izlenmesinin gerekli olup olmadığı belirsizliğini korumaktadır; bununla birlikte, daha önce akut böbrek hasarı geçirmiş olanlar, ilerlemiş KBH öyküsü olanlar veya volüm kaybı ile ilgili sorun olabilecek hastalar dahil olmak üzere yüksek riskli hastalarda, başladıktan bir ay sonra böbrek fonksiyonunun izlenmesi mantıklıdır. Geleneksel olarak, serum kreatinin seviyesinde başlangıca göre %30'a kadar bir artış kabul edilebilir sınırdır. Seviye bu eşiğin üzerine çıkarsa, hastada volüm durumu dikkatlice incelenmeli, SGLT2 inhibitörünü geçici olarak kesilip kesilmemesi konusunda bir karar vermeli ve ardından hasta uygun olduğunda ilacı tekrar başlamayı düşünmek gerekmektedir (Şekil 1).

Şekil 1. SGLT2 inhibitörü başlanması için önerilen algoritma. *Kronik böbrek hastalığı Evre 3B ve üzerinde olan hastalar, daha önce akut böbrek hasarı öyküsü olan hastalar, ya da dehidratasyon riski olan hastalar gibi yüksek riskli gruplarda tetkiklerin daha erken yapılmasını düşününüz. ACE-I, anjiyotensin dönüştürücü enzim; ARB, anjiyotensin 2 reseptör blokerı; ARNI, anjiyotensin reseptör-neprilizin inhibitörü anjiotensin; KBH, kronik böbrek hastalığı; tGFH, tahmini glomerüler filtrasyon hızı; HbA1c, hemoglobin A1c; MRA, mineralokortikoid reseptör antagonisti.

Diüretik Etkisi ve Volüm Durumunun Değerlendirilmesi

SGLT2 inhibitörleri, ozmotik diüreze neden olurlar ve bu durumun kıvrım diüretiklerinin etkisine katkı sağladığı düşünülmektedir. Kıvrım diüretiklerine kıyasla olumlu etkileri arasında serum ürik asit seviyesinde azalmanın yanında hipokalemi ve hipomagnezeminin daha az görülmesi sayılabilir. Ek diürezin kesin olarak ölçülmesi zor olsa da düzenli kıvrım diüretik ve günlük 25 mg empagliflozin alan T2DM'li ve ejeksiyon fraksiyonu azalmış kalp yetmezliği olan RECEDE-HF hastalarında, SGLT2 inhibitöründen 3 gün sonra 24 saatlik idrar hacminde ortalama 535 ml'lik ve 6 haftada ise 545 ml’lik bir artış gözlenmiştir. Buna bağlı olarak, kıvrım diüretikleri kullanan hastalarda, klinik muayenede yüklenme bulgusu olmayan hastalarda , bir SGLT2 inhibitörü başlanması durumunda diüretik dozunda bir azaltma düşünülmelidir. Bu duruma aynı zamanda, mineralokortikoid reseptör antagonistleri veya anjiyotensin reseptör-neprilisin inhibitörleri dahil, orta düzeyde diüretik etkileri olan ilaçlar başlanan hastalarda da dikkat edilmelidir. SGLT2 inhibitörleri alan hastalar, bulantı, kusma veya ishal ile ilişkili akut hastalık atakları sırasında volüm azalması riski altında olabilir. Buna uygun olarak, hastalara bu gibi hastalık dönemlerinde ‘hasta gün’ önerilerinde bulunulmalı, semptomlar düzelene kadar SGLT2 inhibitörlerini kullanmamaları tavsiye edilmelidir. Kalp yetmezliği olanlar da dahil olmak üzere bazı hastalar, SGLT2 inhibitörlerini başlanırken övolemik iseler, bu hastalarda sıvı alımının serbestleştirilmesini gerektirebilir.

Ajanlar ve Doz

Klinik çalışmalarda, kardiyorenal sonuçlar için bir doz-yanıt ilişkisi gözlenmemiştir. Bu nedenle, hastalara mevcut en düşük SGLT2 inhibitörü dozu ile başlanabilir: kanagliflozin 100 mg/gün, dapagliflozin 10 mg/gün, empagliflozin 10 mg/gün veya ertugliflozin 5 mg/gün.

GLP-1 Reseptör Agonistleri ile Kombinasyon

SGLT2 inhibitörleri, KBH’nın ilerlemesini yavaşlatmada net bir fayda sağlasa da, GLP-1-RA'ların da diyabetik böbrek hastalığı olan kişilerde kardiyorenal faydaları vardır.

Tamamlayıcı etki mekanizmaları ve metabolik etkileri temelinde, SGLT2 inhibisyonu ve GLP-1-RA tedavisinin kombinasyonu, seçilmiş hastalarda kilo kaybını artırmak ve majör olumsuz kardiyovasküler olayları azaltmak için çekici bir seçenektir. Bununla birlikte, kombinasyon tedavisine ilişkin veriler azdır. DURATION-8 çalışmasında, SGLT2 inhibisyonu (dapagliflozin) ve GLP-1-RA'nın (haftada bir eksenatid) kullanımı değerlendirilmiş olup HbA1c’de %0,4’ten az bir azalma sağlanırken, ilave bir kan basıncı düşüşü (4,2 mm Hg) saptanmıştır. Halihazırda SGLT2 inhibitörü kullanan hastalarda, GLP-1-RA olan dulaglutid ile plasebonun eklenmesinin etkilerinin değerlendirildiği AWARD-10 çalışmasında 0,9 kg’lık bir ek kilo kaybı gözlenirken, SUSTAIN-9 çalışmasında SGLT2 inhibisyonu tedavisi alan hastalara semaglutid tedavisinin eklenmesinin 3,8 kg’lık bir ek kilo kaybına ve HbA1c’de 1,42’lik bir azalmaya yol açtığı gösletilmiştir. SGLT2 inhibitörleri ve haftada bir eksenatid kombinasyonunu değerlendiren bir post hoc analiz olan EXSCEL'de, bir SGLT2 inhibitörü almayan hastalara kıyasla tGFH'de bir düşüşün önlenmesinde anlamlı bir iyileşmeye ek olarak tüm nedenlere bağlı ölümlerde ve majör olumsuz kardiyovasküler olaylarda iyileşmeler gözlemlenmiştir. KBH'nin ilerlemesini geciktirmek için SGLT2 inhibitörleri tercih edilse de, albüminürisi olan hastalar,bu riski daha da azaltmak için bir GLP-1-RA'nın eklenmesinden fayda görebilir. Ayrıca, GLP-1-RA, SGLT2 inhibitörü veya RAAS blokaj titrasyonunun mümkün olmadığı düşük tGFH’ye sahip hastalarda faydalı olabilir. Klinik uygulamada, T2DM'li hastalarda her iki ajan için de endikasyonlar olabilir ve ardışık olarak iki ajan kullanılabilir. Devam eden FLOW çalışması (NCT03819153), GLP-1-RA semaglutidin, RAAS blokajı alan, tGFH 50 ila 75 ml/dak ve idrar albümin/kreatinin oranı 300 ila 5000 mg/g veya tGFR 25 ila 50 ml/dak ve idrar albümin/kreatinin oranı 100 ila 5000mg/g olan T2DM hastalarında KBH ilerlemesini geciktirip geciktirmediğini belirleyecektir.

Mineralokortikoid Reseptör Antagonistleri ve Endotelin Reseptör Antagonistleri ile Kombinasyon

Steroid olmayan, seçici mineralokortikoid reseptör antagonisti finerenonun, fibrozis ve inflamasyonu azaltmada etkili olduğu bilinmektedir ve FIDELIO-DKD çalışmasında tGFH’si25-60 ml/dl ve idrar albumin/kreatinin oranı 30-300 mg/g veya tGFH 25-75 ml/dk ve idrar albümin/kreatinin oranı 300-5000 mg/g olan T2DM hastalarında albüminüriyi, KBH progresyonunu ve kardiyovasküler olayları azalttığı bulunmuştur. FIGARO-DKD çalışması ayrıca, orta derecede yüksek albüminürili (30-300 mg/g) evre 2 ila 4 KBH veya ciddi derecede yüksek albüminürili (300–5000 mg/g) evre 1 ila 2 KBH dahil olmak üzere daha geniş bir popülasyonda benzer bir fayda ortaya koymuştur. Yakın dönemde 229 hastada yapılan bir DAPA-CKD alt grup analizi, SGLT2 inhibitörleri ve mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin birlikte kullanılmasının sonlanım noktalarının azaltılmasında benzer güvenlik ve etkinlikte olduğu bulunmuştur, ancak kombinasyon tedavisinin ek yararı hakkında daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

SONAR çalışmasında, tGFH 25-75 ml/dk arasında olan, idrar albümin/kreatinin oranı 300-5000 mg/gün aralığında olan, tolere edilebilen en yüksek doz RAAS blokajı altında, dikkatlice seçilmiş, çalışmaya alınma sürecinde idrar albümin/kreatinin oranında %30’luk bir azalma gözlenen ve klinik olarak anlamlı yüklenme bulgusu olmayan T2DM’si olan erişkinlerde, bir selektif endotelin A reseptör antagonisti olan antrasentan değerlendirilmiştir. Birleşik böbrek sonlanım noktaları olan serum kreatinin düzeyinde ikiye katlanma, SDBH veya böbrek kaynaklı ölüm, antrasentan tedavisi ile %35 azalmıştır. Ancak bu çalışmada, kohortun sadece %1,4'ü bir SGLT2 inhibitörü kullanmakta olup SGLT2 inhibitörleri ile kombinasyon tedavisinin sağladığı fayda belirsizliğini korumaktadır.

Sonuç

SGLT2 inhibitörleri, albuminürisi olan, diyabeti olan ya da olmayan, IgA nefropatisi, FSGS ve kalp yetmezliği olan hastalar dahil olmak üzere KBH’nin ilerlemesini önlemek için anahtar bir tedavi olarak ortaya çıkmıştır. SGLT2 inhibitörlerinin endikasyonları hızla genişlemiş olsa da nakil alıcılarında veya SDBH’lı hastalarda veriler yetersizdir ve gelecekteki çalışmalar bu popülasyonlarda güvenlik ve etkinliklerini değerlendirmelidir. Nefroloji, hastalar için yeni terapötiklerin geliştirilmesinde heyecan verici bir döneme girmiştir. SGLT2 inhibitörlerinin kardiyorenal faydalarının bulunmasına rağmen, KBH'li hastalarda kalan riski azaltmak için hala karşılanmamış büyük bir ihtiyaç vardır. Yeni mineralokortikoid reseptör antagonistleri ve selektif endotelin A reseptör antagonistlerinin diyabetik böbrek hastalığı için etkili tedaviler olduğu bulunmuştur ve rezidüel albüminüriyi azaltmak ve kardiyovasküler riski daha da azaltmak için SGLT2 inhibitörleriyle kombinasyon tedavisinin faydalarını değerlendirmek için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç duyulacaktır.

Hazırlayan: Doç.Dr.Ebru GÖK OĞUZ, Uzm.Dr.Barış HASBAL,29.06.2022

(Yau K, Dharia A, Alrowiyti I, Cherney DZI. Prescribing SGLT2 Inhibitors in Patients With CKD: Expanding Indications and Practical Considerations. Kidney Int Rep. 2022 May 5;7(7):1463-1476)

Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPBH) en sık görülen kalıtsal böbrek hastalığıdır. Vazopressin V2 reseptör antagonisti tolvaptan'ın böbrek volümündeki büyüme hızını yavaşlattığı ve böbrek fonksiyon düşüşünü azalttığı gösterilmiştir. Son araştırmalar, metforminin ratlarda iç renal medullada su transporturunda vazopressinden bağımsız bir aktivatör olabileceğini öne sürmüştür ve tolvaptan ile tedavi edilen ratlarda poliüriyi %50 oranında azalttığını göstermiştir. Hidroklorotiyazid ise nefrojenik diyabet insipidus için belirlenmiş bir tedavidir ve idrar çıkışını yaklaşık %30 oranında azalttığı bilinmektedir.

Bu çalışmada, ODPBH'li hastalarda tolvaptana hidroklorotiyazid veya metformin eklenmesinin poliüri, tolere edilebilirlik, güvenlik ve progresyon belirteçleri üzerindeki kısa vadeli etkilerini ve fare ODPBH modelinde uzun vadeli poliüri ve nefroproteksiyon üzerindeki etkileri araştırılmıştır.

Bu araştırmacı odaklı çalışma, çift kör, randomize, kontrollü, çapraz geçişli bir çalışma olarak tasarlanmıştır. 18-55 yaşları arasında, ≥30 ml/dk/1.73 m² tGFH'ye sahip, ODPBH tanısı alan hastalar alınmış. Hastalar hidroklorotiyazid (1. haftada 12.5 mg ve 2. haftada 25 mg, akşam plasebo ile), metformin (1. haftada günde iki kez 500 mg ve 2. haftada günde iki kez 1000 mg) almak üzere randomize edilmiştir veya her biri 2 hafta boyunca (sabah ve akşam) çift kör plasebo tedavisi verilmiştir.

Çalışmanın tamamlanmasından sonra, 24 saatlik idrar örneklerinde nefronun ve metabolik yolların farklı kısımlarına verilen hasarın birkaç belirteci ölçülmüştür. Katılımcılara ayrıca her tedavi periyodunun sonunda üç soru (evet/hayır) sorulmuştur: daha az idrara çıkma, daha az susama ve daha iyi yaşam kalitesindeki deneyimlerinin başlangıca göre kıyaslamalarıydı.

Tolvaptan'a hidroklorotiyazid eklenmesinin uzun vadeli etkilerini test etmek için tamoksifen ile indüklenebilir böbrek epiteline özgü Pkd1 delesyon fare modeli (tam-KspCad-CreER^T2; Pkd1^{lox2–1l/lox2–11}) kullanılmıştır. Fareler, vücut ağırlığına ve cinsiyete göre sınıflandırılan dört gruba randomize edilmiş: tedavi edilmemiş, tolvaptan, hidroklorotiyazid ve hidroklorotiyazide-tolvaptan tedavisi. Ayrıca tedavi edilmeyen wild tip fareleri de dahil edilmiştir. Tedavi gruplarına ya %0.15 tolvaptan ve/veya %0.035 hidroklorotiyazid eklenmiş gıda peletleri verilmiş. İlaç tedavisi postnatal 36. günde (P36) başlanmıştır.

Hastalar hidroklorotiyazid-metformin-plasebo (n=2), hidroklorotiyazid-plasebo-metformin (n=2), metformin-hidroklorotiyazid-plasebo (n=2), metformin-plasebo-hidroklorotiyazid (n=2), plasebo-hidroklorotiyazid-metformin (n=3) veya plasebo-metformin-hidroklorotiyazid (n=2) tedavi dizisine randomize edilmiş. Ortalama yaş 45±8 yıl ve %54'ü kadındı ve ölçülen GFH, 55±11 ml/dk/1.73 m² idi. On bir hasta (%85) tolvaptanı maksimum 90/30 mg, bir hasta 60/30 mg ve bir diğeri 45/15 mg dozda kullanmıştır. Tüm hastalar, her tedavi periyodunun ikinci haftasında çalışma ilacını maksimum doza yükseltebildi.

Başlangıç ​​idrar hacmi 6.9±1.4 L/24 saat idi. Hidroklorotiyazid tedavi periyodunun sonunda idrar hacmi 5.1±1.5 L/24 saate (P<0.001) düşmüştü ve metformin tedavi periyodunun sonunda idrar hacmi 5.4±1.5 L/24 h idi (P< 0,001). Her iki değişiklik de plasebodan önemli ölçüde farklıydı (her ikisi de P<0,001). Hidroklorotiyazid tedavisinin idrar hacmi üzerindeki etkisi (yüzde değişikliği), başlangıçta ölçülen GFH ile negatif korelasyon gösterdi (St.β=-0.56, P=0.05). Mayo sınıfı ile hidroklorotiyazid tedavisinin etkisi arasında bir korelasyon yoktu.

Başlangıçta plazma kopeptin 25±8 pmol/L idi. Hidroklorotiyazid plazma kopeptinini 5,6 pmol/L azalttı (%95 güven aralığı, -9.0 ila -2.3; P=0.001) ve metformin hiçbir değişikliğe neden olmadı. Hidroklorotiyazid tedavisi sırasında, GFH'de 55±11'den 51±10 ml/dk/1,73 m²’ye istatistiksel olarak anlamlı bir düşüş oldu (P<0.001). Metformin tedavisi sırasında herhangi bir değişiklik olmadı (P=0.20). Hidroklorotiyazid tedavisi sırasında vücut ağırlığında, N-terminal pro-brain natriüretik peptidinde (NTproBNP), sistolik kan basıncında ve ölçülen GFH'de düşüşler olmuştu ve bu durum ektrasellüler volümde bir azalma ile bağlantılı idi.

Fraksiyonel lityum atılımı, hem hidroklorotiyazid hem de metformin tedavisi sırasında azalmıştı, bu da proksimal tübülde sodyum yeniden emiliminde bir artış olduğunu düşündürmüştür. Üriner akuaporin-2 atılımı herhangi bir tedavi döneminde değişmeyip, Hidroklorotiyazid tedavisi sırasında albümin, β2-mikroglobulin, kalp tipi yağ asidi bağlayıcı protein ve NGAL değişmezken, monosit kemoatraktan protein-1’in azaldığı gösterilmiştir. Tolvaptan-hidroklorotiyazid kombinasyonu, tek başına tolvaptan ile karşılaştırıldığında %39 daha düşük idrar hacmi ve idrar ozmolalitesinde bir artış ile sonuçlanmıştır.

Tedavi edilmeyen kistik fareler, wild tip farelerden üç kat daha fazla böbrek ağırlığına sahipti ve ayrıca böbrek ağırlığı-vücut ağırlığı oranı, kistik indeksi ve kist sayısı daha yüksekti. Hidroklorotiyazid ile tedavi edilen kistik farelerde kist büyümesinin tüm parametreleri, tedavi edilmeyen farelere benzerdi. Tolvaptan ile tedavi edilen fareler, tedavi edilmeyen kistik farelere kıyasla daha düşük böbrek ağırlığına sahipti, ancak fark istatistiksel olarak anlamlı değildi (0.68'e karşı 0.81 g; P=0.10). Tolvaptan-hidroklorotiyazid kombinasyon tedavisi, en düşük böbrek ağırlığı, böbrek ağırlığı/vücut ağırlığı oranı, kist sayısı ve kistik indeks ile sonuçlanmıştır.

Ayrıca medyan plazma kreatinin seviyesinde gruplar arasında fark yoktu. Wild tip fareler ile çeşitli polikistik böbrek hastalığı tedavi gruplarında bu farklılık olmaması, deney sırasında önemli bir böbrek fonksiyonu düşüşü olmadığını gösterir niteliğindedir.

Bu kısa süreli klinik çalışma, tolvaptana hem hidroklorotiyazid hem de metforminin eklenmesinin, tolvaptan ile tedavi edilen ODPBH hastalarında idrar hacmini azaltabileceğini göstermiştir. Ayrıca plasebo ile karşılaştırıldığında, metformin ve hidroklorotiyazidin idrar hacmini önemli ölçüde azalttığı farkedilmiştir; fakat katılımcılar hala poliürik kalmıştır. Bu klinik çalışmada, tolvaptan kullanan ODPBH'li hastalar metformin ile birlikte tedavi edildiğinde idrar ozmolalitesi %15 artıp, idrar üretimi ise %22 düşmüştür. Kısa vadede, tolvaptana metformin eklendiğinde metabolik biyobelirteçlerde veya idrar hasar belirteçlerinde önemli bir değişiklik bulunmamıştır. Hidroklorotiyazidin antiakuaretik etkisinin, (hafif) hidroklorotiyazid ile indüklenen ekstrasellüler hacim daralmasının bir sonucu olduğuna inanılmaktadır, bu da proksimal tübülde artan sodyum geri emilimine ve toplayıcı kanala daha düşük hacim verilmesine yol açtığı düşünülmektedir.

Bu çalışma, hidroklorotiyazidin iyi tolere edildiğini ve katılımcılar bu tedavi sırasında yaşam kalitesinin arttığını bildirmişlerdir. Tolvaptana hidroklorotiyazid eklenmesinden sonra kopeptinde anlamlı bir azalma bulunmuş, bu da plazma vazopressininde bir azalmanın göstergesidir. Kistik farelerde, hidroklorotiyazid-tolvaptan birlikte tedavisinin polikistik böbrek hastalığının tedavisi için "tedavisiz" tedaviden daha üstün olduğunu ve belki de tek başına tolvaptandan daha iyi olduğunu göstermiştir. Hayvan çalışmasında, tedavi edilmeyen ve tolvaptan ile tedavi edilen kistik fareler arasındaki kistik fenotip belirteçlerindeki farklılıklar, genel analizlerde istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

Sonuç olarak, hidroklorotiyazid ve metformin tedavisinin, tolvaptanın akuaretik yan etkilerini azaltarak tolerabilitesini iyileştirebileceği sonucuna varılmıştır. Tolvaptana hidroklorotiyazid eklenmesinin nefroproteksiyonu etkileyip etkilemediği, daha uzun süreli bir çalışmada araştırmalarda ortaya çıkacaktır.

Hazırlayan: Prof.Dr.İsmail KOÇYİĞİT,27.06.2022

(Kramers BJ, Koorevaar IW, van Gastel MDA, van Goor H, Hallows KR, Heerspink HL, Li H, Leonhard WN, Peters DJM, Qiu J, Touw DJ, Gansevoort RT, Meijer E.Effects of Hydrochlorothiazide and Metformin on Aquaresis and Nephroprotection by a Vasopressin V2 Receptor Antagonist in ADPKD: A Randomized Crossover Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Apr;17(4):507-517.)