Karaciğer Hastalığı Olan Hastalarda Akut Böbrek Hasarına Yaklaşım
Sirozlu hastalarda akut böbrek hasarı (ABH) yaygın bir sorun olup tek başına olduğunda ya da kronik böbrek hasarı (KBH) üstüne eklendiğinde böbrek fonksiyonları normal olanlara göre mortalitede 3 kat artış ile ilişkilendirilmiştir. Bu makale sirozlu hastalarda ABH nedenlerini ve hepatorenal sendrom (HRS) içindeki yeni tanımlamaları gözden geçirmektedir.
Prerenal ABH ve Akut Tübüler Nekroz (ATN):Sirozlu hastalarda ABH tanımlaması serum kreatinin ve idrar miktarı ile yapılmakta olup normal popülasyondan farklı değildir. Ancak bu hastalarda etiyolojiyi ayırt etmek güç olabilir. Örneğin hepatik ensefalopati nedeni ile reçete edilen laksatiflere bağlı devam eden gastrointestinal sıvı kayıpları, refrakter asit nedeni ile uygulanan diüretikler ve kardiyorenal sendrom nedeni ile kötü kardiyak performans prerenal ABH’ya neden olabilir. ATN ise uzamış prerenal ABH, varis nedeni ile gastrointestinal kanama, spontan asit enfeksiyonu ve sepsis ilişkili olabilir. Albümin ile 24-48 saat volüm resüstasyonu prerenal ABH için önerilen tedavi şeklidir. Ancak volüm durumunun tam olarak değerlendirilmesinin güç olduğu USG kullanılarak Vena Cava İnferior çapının ve kollapsibilitesinin gösterildiği çalışmalarda vurgulanmıştır.
HRS Tip 1: HRS-1 tanı kriterleri zaman içinde değişmiş ve KDIGO ABH Evre 1 kriterleri (48 saat içinde serum kreatinin değerinde ≥ 0.3 mgr/dl artış ve/veya idrar miktarında ≥ 6 saat ≤ 0.5 ml/kg altında değerler) ile tanı konulmaya başlanmıştır. Yeni terminoloji HRS-1 yerine HRS-ABH olarak kullanılmaktadır. Bazal kreatinin değerinde yükseklik, sistolik ve ortalama kan basıncında (OAB) düşüklük, hepato-kardiyo-renal sendrom ve bununla ilişkili diyastolik disfonksiyon, kronik karaciğer hasarı üzerine binmiş akut ve şiddetli karaciğer hasarı HRS gelişimi için risk faktörü olarak kabul edilmektedir. Özellikle spontan bakteriyel peritonit siroz zemininde ABH gelişimi için önemli bir risk faktörü olarak kabul edilmekte ve ampirik albümin kullanımı ile önlenebileceği vurgulanmaktadır. HRS tedavisinin ana parçası hemodinamik stabilizasyon ve vazokonstriktörlerin kullanımıdır. Tedavide esas hangi vazokonstriktörün kullanılmasından ziyade; 1) Tedaviye hasarın erken evrelerinde daha düşük kreatinin değerlerinde başlanması, 2)OAB’da lineer artış sağlanması (Ne kadar artış istendiği net değil. Ancak ≥15 mm-hg artış iyi sonuçlar ile ilişkilidir) 3)Altta yatan karaciğer hasarının derecesi (Örneğin yüksek bilüribin değerlerinde yanıt düşük) 4) Enfeksiyon ve kanama gibi tetikleyicilerin tedavisi ve 5)Altta yatan sirotik kardiyomyopati ve portopulmoner HT ile ilişkilidir. Yapılan çalışmalarda terlipressin ve norepinefrinin kullanımı öne çıkmaktadır. Ancak terlipressinin yüksek oranda solunum yetmezliğine neden olması nedeni ile A.B.D.’de halen FDA onayı almamıştır. Her ne kadar yeterli kanıt olmasa da mitodrin ve oktreotidin yoğun bakım dışındaki HRS’li hastalarda kullanılabileceği belirtilmektedir.
Bilüribin nefrotoksitesi (Çölemik tübüler nefropati): Kolestaz durumunda bozulmuş böbrek fonksiyonları ve intratübüler safra birikintileri ile giden bir klinik tablodur. ABH olmayan hastalarda bu bilüribin birikimlerine rastlanabilmektedir. Ancak HRS olup bilüribin değeri yüksek hastalarda vazokonstriüktör tedaviye yanıtının düşük olması bilüribinin patolojik sürece ayrıca katkısı olduğunu düşündürmektedir.
İlaç ilişkili ABH:İlaçlar ya direkt tübüler toksite ya da intertisyel nefrit yaparak ABH’ya neden olabilir. Proton pompa inhibitörleri, sefalosporin grubu antibiyotikler intertisyel nefrit yaparken, vankomycin ve siprofloksasilin gibi antibiyotikler ise tübüler patolojiye neden olur. Sirozlu bir hastada steril piyüri ve bu ilaçlara maruziyet varsa interstisyel nefrit açısından uyanık olunmalıdır.
Glomerülonefritler (GN):Sirozlu hastalarda görülen GN’lerin %50-90’ından IgA nefriti sorumludur. Bunda da hepatositlerde görülen defektif IgA işlenmesi süreci sorumlu tutulmaktadır. Bunun dışında başarılı antiviral tedavilere rağmen HBV, HCV enfeksiyonu ile ilişkili membranöz, membranoproliferatif GN ve kriyoglobulinemi halen bildirilmektedir. Viral enfeksiyonlara bağlı nefrotik ve subnefrotik düzeyde proteinürilerde antiviral tedaviler önce çıkarken, kriyoglobulinemi ve vaskülit durumunda tedaviye rituximab ve plazmaferez tedavilerinin eklenmesi önerilmektedir.
Renal Ven Konjesyonu:Karında asit nedeni ile artan intraabdominal basınç ve sirotik kardiomyopati ilişkili sağ kalp yetmezliği renal vende konjesyon yolu ile ABH’ya neden olabilir. Sirotik kardiomyopati patogenezinde NO ve cannabinoid sistem aktivitesinde artışa bağlı Beta adrenerjik reseptör sinyal yolağında bozulmalar sorumlu tutulmaktadır. Renal vende konjesyon ile ilişkili ABH durumunda, yüksek volümlü parasentezler ile geçici tGFH ve idrar volümü artışları sağlanabilmektedir.
ABH Durumunda Renal Replasman Tedavileri: Özellikle karaciğer nakline aday ya da renal fonksiyonların iyileşme ihtimali olduğu hastalarda bir seçenek olarak düşünülmelidir.
Sonuç olarak, sirozlu bir hastada mevcut ABH durumunda akla halen ilk olarak HRS gelmektedir. Ancak bu hasta grubunda ABH’nın birçok nedeni olabileceği unutulmamalıdır. Bu hasta grubunda sol ventrikül fonksiyonları iyi olduğu halde sirotik kardiomyopatiye bağlı sağ kalp yetmezliği bile renal fonskiyonlarda bozulmaya neden olabilir.
Hazırlayan: Doç.Dr.M.Gülay KADIOĞLU KOÇAK, 10.08.2022(Cullaro G, Kanduri SR, Velez JCQ.Acute Kidney Injury in Patients with Liver Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Jul 28:CJN.03040322)
Primer hiperoksalüri tip 1 (PH1), AGXT geni tarafından kodlanan peroksizomal alanin-glioksilat aminotransferaz (AGT) enzimindeki eksiklik nedeniyle aşırı oksalat üretimi ile karakterize nadir görülen otozomal resesif bir hastalıktır. Fazla oksalat kalsiyumla birleşerek böbrek parankiminde ve idrar yolunda çözünmeyen kalsiyum oksalat kristalleri oluşturur ve nefrokalsinozise, tekrarlayan böbrek taşlarına ve ilerleyici böbrek hasarına yol açar. Böbrek fonksiyonu azaldıkça, oksalatın eliminasyonu azalır ve plazma oksalat seviyelerinde artış ve sonuçta sistemik oksaloz gelişir. Böbrek fonksiyonu nispeten korunmuş hastalarda hidrasyon, kristalizasyon inhibitörleri ve piridoksin (AGT için bir koenzim olan B6 vitamini) tedavide kullanılan seçenekler arasındadır. Lumasiran, yakın zamanda ABD Gıda ve İlaç Dairesi ile Avrupa Komisyonu tarafından onaylanmış bir RNA interferans (RNAi) terapötiğidir; PH1 hastalarında idrar oksalat seviyesini azaltmaktadır. Lumasiran spesifik olarak Hidroksiasit oksidaz-1 geni tarafından kodlanan glikolat oksidaz (GO) mRNA'sını hedefler ve bozunmasını teşvik eder. Böylece GO üretimini inhibe ederek, oksalatın hemen öncüsü olan glioksilat seviyelerini düşürür, böylece hepatik oksalat üretimini azaltırken, kolayca atılan bir öncü olan glikolat konsantrasyonlarını arttırır. Çok uluslu katılımla yürütülen ILLUMINATE-B Faz-3 çalışmasında, 6 yaşından küçük GFH’ si >45 mL/dak/1,73 m2olan 18 pediatrik hastada uygulanan lumasiran tedavisinin etkinliği analiz edilmektedir. Birinci analiz sonlanım noktası olan 6 ayın sonunda hastaların spot idrar oksalat:kreatinin oranı (İOx:Cr) ile ölçülen idrar oksalat atılımında başlangıçtaki değere göre azalma tesbit edilmiş idi. ILLUMINATE-B'deki tüm hastalar (N=18) çalışmanın 6. ayında uzatma dönemine girmiştir. Bu makalede, ILLUMINATE-B çalışmasının 12. ay ara güvenlik ve etkinlik verileri rapor edilmiştir.
Lumasiran tedavisi ile, spot idrar Ox:Cr ile ölçülen idrar oksalat atılımındaki azalma devam etmiştir. Başlangıçtan itibaren ortalama azalma 6. ayda %72 (%3,4) veya 0,49 (0,09) mmol/mmol ve 12. ayda %72 (%3,2) veya 0,49 (0,1) mmol/mmol olmuştur. Başlangıç, 6. ay ve 12. aydaki ortalama plazma oksalat seviyeleri sırasıyla 13,24 (1,53) µmol/L, 8,21 (0,94) µmol/L ve 5,91 (0,19) µmol/L idi. Başlangıçtan 6. aya ve 12. aya kadar plazma oksalat düzeylerindeki ortalama düşüşler sırasıyla %32 (%7) veya 5,03 (1,29) µmol/L ve %47 (%5) veya 7,33 (1,49) µmol/L idi.
Başlangıçta 14/18 (%78) hastada nefrokalsinoz mevcuttu. Bu 14 hastanın %57'sinde (8/14) 6 aylık lumasiran tedavisinden sonra nefrokalsinoz derecesi iyileşmiştir. İyileşme gösteren hastaların oranı 12 aylık lumasiran tedavisinden sonra %79'a (11/14) yükselmiş ve hiçbir hastada kötüleşme görülmemiştir. Başlangıçta 4/18 (%22) hastada nefrokalsinozis yoktu. 6 aylık lumasiran tedavisinden sonra, bu hastaların 4'ünde kötüleşme olmaksızın stabil kalmıştır. 12 aylık tedaviden sonra, başlangıçta nefrokalsinozu olmayan 4 hastadan 3'ü stabil kalmıştır ve 1 hasta için veri mevcut değildi. Lumasiran aracılı hepatik GO aktivitesindeki azalmayla plazma ve idrar glikolat seviyeleri başlangıçta artmış, daha sonra plato çizmiş ve 6, 12 ay arasında sabit kalmıştır.
6 aylık birincil analiz döneminin sonunda 18 hastanın 3'ünde (%17) geçici, düşük titreli (1:50) ADA(Anti drugantibodies) antikorları gözlenmiş olup, etkinlik, güvenlilik veya farmakokinetik üzerinde gözlemlenebilir bir etkisi olmamıştır. Altıncı aydan 12. aya kadar geçen süre boyunca yeni ADA gözlenmemiştir. Veri sonlandırma tarihi (3 Şubat 2021) itibariyle tüm hastalarda en az 1 yan etki bildilrmiştir. Tüm yan etkiler hafif veya orta şiddetteydi; ciddi yan etki bildirilmemiştir. Hastalarda bildirilen advers olaylar pireksi, kusma, rinit, üst solunum yolu enfeksiyonu ve enjeksiyon bölgesi reaksiyonudur. Lumasiran ile ilişkili en yaygın yan etki 3 (%17) hastada bildirilen enjeksiyon bölgesi reaksiyonlarıdır. Tüm enjeksiyon bölgesi reaksiyonları hafif şiddette ve geçiciydi; semptomlar enjeksiyon bölgesinde eritem, renk değişikliği ve ağrıyı içeriyordu.
Sonuç olarak, devam etmekte olan faz 3 ILLUMINATE-B çalışmasının bu analizi, lumasiran ile 12 aylık tedavinin, çalışmaya katılan bebeklerde ve küçük çocuklarda idrar ve plazma oksalat seviyelerinde sürekli azalma ile sonuçlandığını göstermiştir. Uzun süreli lumasiran tedavisi sırasında nefrokalsinoz derecesinde gözlenen iyileşme eğilimi cesaret vericidir. Bu sonuçlar, PH1'li çocuk hastalarda RNAi tabanlı bir terapinin kabul edilebilir bir güvenlik profili ile etkili bir şekilde kullanılmasının bir örneğini sunmaktadır.
Hazırlayan: Doç.Dr.Yaşar KANDUR,17.08.2022(Hayes W, Sas DJ, Magen D, Shasha-Lavsky H, Michael M, Sellier-Leclerc AL, Hogan J, Ngo T, Sweetser MT, Gansner JM, McGregor TL, Frishberg Y. Efficacyandsafety of lumasiran for infants and young children with primary hyperoxaluriatype 1: 12-month analysis of thephase 3 ILLUMINATE-B trial. Pediatr Nephrol. 2022 Aug 1.)
Böbrek hastalığı yetişkinlerde yaygınlaşmaktadır ve akut veya kronik hastalığı olanlarda uygulanan testler rutin klinik uygulamanın bir parçasıdır. İlk değerlendirme, serum kreatinin düzeyi kullanılarak tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFH) ve idrar albümin-kreatinin oranı ölçülerek albüminüri düzeyinin belirlenmesini içerir. Bu testler ucuzdur, klinik laboratuvarlarda yaygın olarak bulunmaktadır ve çoğu böbrek hastalığının erken tespitini sağlar.
Klinik uygulama kılavuzunun böbrek hastalığını tanımlamak ve sınıflandırmak için GFH ve albüminüri kullanımını önermesinden bu yana 20 yıl geçti. Bu derlemede, uluslararası tavsiye edilen kılavuzlar kullanılarak akut ve kronik böbrek hastalığının saptanması, değerlendirilmesi ve yönetimine bağlı kavramsal model ve klinik yaklaşım kısaca tartışılmaktadır. Tanıda albüminüri ve GFH ölçümlerinin kullanımı, kardiyovasküler hastalık (KVH) için risk faktörü, hastalık progresyonu için uygun kriter olup olmadığı konusu üzerine odaklanılacaktır.
Böbrek Hastalığına Klinik Yaklaşım
Mevcut kılavuzlar, böbrek hastalığını, böbreğin işlevindeki veya yapısındaki anormallikler ile karakterize, sağlığı etkileyen heterojen bozukluk olarak tanımlamaktadır. Fonksiyonel anormallikler azalmış GFH ile ilişkilidir, yapısal anormallikler ise artmış albüminüri ve idrar sedimenti ve görüntülemedeki anormallikleri içeren böbrek hasarı belirteçlerinden saptanır. Böbrek fonksiyonu ve yapısının yeni biyobelirteçleri araştırılmaktadır. ABH ve KBH sürelerine göre sınıflandırılır: ABH 3 aydan kısa, KBH 3 ay veya daha uzun bir süreçte meydana gelir. ABH başvuru anından 7 gün önce başlayan akut böbrek hastalığının (ABHAST) bir alt kümesi olarak tanımlanır. ABHAST ABH’ lı veya ABH olmadan önceden var olan KBH'nin üzerine eklenebilir. Böbrek hastalığı hastalığın nedeni, GFH evresi ve albüminüriye göre sınıflandırılır. Prognoz ve tedavide bu faktörlerin her birinin önemi vardır (Tablo 1).
ABHAST ve KBY için ileri yaş, diyabet, hipertansiyon ve obezite en yaygın risk faktörleri arasındadır. Hastalığın nedeni ne olursa olsun, risk faktörleri böbrek yetmezliğinin ilerlemesine, diğer organ ve dokulardaki komplikasyonlara ve ölümü yol açar.
Böbrek yetmezliği genellikle semptomlarla ortaya çıkar ve kısa veya uzun süreli replasman tedavisi (diyaliz veya transplantasyon) gerektirebilir. Uzun süreli, kalıcı replasman tedavisi gerektiren böbrek yetmezliği, son dönem böbrek hastalığı olarak tanımlanır. Böbrek yetmezliği ve böbrek hastalığı ile ilişkili komplikasyonlar (özellikle KVH), yaşlı erişkinlerde yaşam kalitesinin düşmesine, bakım maliyetlerinin ve mortalitenin artmasına katkıda bulunur.
ABHAST'ye (ABH'li veya ABH'siz) ve KBY'ye genel klinik yaklaşım altı adımdan oluşur. İlk olarak, böbrek hastalığı riski yüksek olanların tanımlanması; ikincisi, semptomları olmasa da yüksek riskli hastaların değerlendirilmesi; üçüncüsü, rehberlerde tavsiye edilen kriterlerin kullanımıyla hastalığın tespiti; dördüncüsü, neden ve evrelerin değerlendirilmesi (neden-GFH-albüminüri sınıflandırması); beşincisi, böbrek hastalığının ilerlemesi ve komplikasyonları için risk değerlendirilmesi; ve altıncısı, nedene ve evreye yönelik spesifik olmayan tedavi dahil riske dayalı tedavinin uygulanmasıdır. Tedavide beklenen faydaların (risk azaltma) zararlardan daha ağır basması ve hastalığın ilerlemesini yavaşlatmak ve komplikasyonları azaltmak tasarlanmıştır.
GFH ve Albüminürinin Klinik Değerlendirmesi
Nefron sayısı yaş ve böbrek hastalığına bağlı azalır. Fizyolojik olarak, GFH'de ortaya çıkan düşüş, bunu dengeleyen diğer nefronlarda GFH'deki (tek nefron hiperfiltrasyon) bir artışla önlenebilir, ancak zamanla, kalan nefronlarda hemodinamik hasar ortaya çıkar ve böbrek hastalığının progresyonu artar.
Gerçek GFH, insanlarda doğrudan ölçülemez. GFH, klirens veya plazma (veya serum) filtrasyon belirteçlerinin (esas olarak glomerüler filtrasyon ile elimine edilen düşük moleküler ağırlıklı maddeler)konsantrasyonlarından değerlendirilebilir. GFH'nin değerlendirilmesi için, mevcut kılavuzlar, GFH-tahmin denklemlerinin kullanılarak ilk test olarak kreatinin düzeyine göre tahmini GFH (tGFHcr)ve klinik duruma uygun olarak sistatin düzeyine göre tahmini GFH (tGFHcys), kreatinin ve sistatin düzeyine göre tahmini GFH (tGFHcr-cys) veya klirens ölçümleriyle doğrulama yapılmasını önerir.
Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) tarafından geliştirilen denklemin Kuzey Amerika, Avrupa ve Avustralya'da kullanılması önerilir. Asya'nın bazı bölgelerinde tGFHcr için alternatif denklemler kullanılmaktadır; Güney Amerika ve Afrika için sınırlı sayıda çalışma bulunmaktadır. Ayrıca, son öneriler, sistatin C'nin ırk ve bölgesel faktörlerden etkilenmediğini, daha doğru bir tGFH belirlemesi sağladığı için GFH'yi tahmin etmede kullanımını teşvik etmektedir. Sistatin C testleri kreatinin testlerinden daha pahalıdır ve sistatin C kullanımı şu anda geri ödeme politikaları nedeniyle sınırlıdır. Kreatinin, kas kitlesi, diyet ve tübüler sekresyona uğrayan ilaçlardan etkilenir (örneğin, trimetoprim). Kreatinin ile karşılaştırıldığında, sistatin C yaş, cinsiyet, ırk ve bölgesel faktörlerden daha az etkilenir ancak obezite, sigara, inflamasyon, tiroid ve glukokortikoid hormonlarındaki değişikliklerden daha fazla etkilenir. tGFHcr-cys'nin doğruluğu, tGFHcr veya tGFHcys'den daha fazladır. Bir ekzojen filtrasyon belirtecinin idrar veya plazma klirensi temelinde ölçülen GFH (mGFH), tGFH'den daha doğrudur; ancak bu tür yöntemler tipik olarak araştırma çalışmalarının bir parçası olarak uygulanır. Endojen kreatinin idrar klirensi, genellikle tek bir serum ölçümü ve 24 saatlik idrar toplanmasıyla kreatinin atılım hızının ölçümü için hesaplanır, kolayca test edilir ancak mGFH'den ve tGFH'den daha az doğru ölçüm sonucu verebilir.
Glomerüler kapiller duvarın makromoleküllere karşı seçici bariyer fonksiyonunun bozulmasını yansıtan artmış albüminüri, böbrek hasarının bir belirtecidir. Artmış albüminüri, diyabet, diğer glomerüler hastalıklar veya hipertansiyona bağlı böbrek hastalığının erken evrelerinde ve böbrek hastalığının hemen hemen tüm nedenlerinin sonraki evrelerinde görülür. Enflamasyon, infiltrasyon veya fibroz gibi çok sayıda patolojik süreç albüminüriye neden olabilir. Nedeni ne olursa olsun, albüminüri ve tübüler sıvıda diğer makromoleküllerin varlığı tübüler hasarı tetikleyebilir ve böbrek hastalığının ilerlemesini hızlandırabilir. Albüminüri, albümine özgü testler aracılığıyla veya toplam idrar proteininin bir bileşeni olarak, kantitatif veya yarı kantitatif yöntemler kullanılarak, zaman aralığına bağlı idrar toplama (24 saat) veya spot idrar örneğinde değerlendirilebilir. Albüminürinin değerlendirmesi için mevcut kılavuzlar, ilk test olarak bir spot idrar örneğinde albümin-kreatinin oranının ölçülmesini önermektedir (sabah erken örnek tercih edilir), sonuç, zamanlanmış bir idrar toplamadaki albümin atılım hızının değerlendirilmesiyle doğrulanır. Üriner albümin ölçümleri, idrar total proteini veya dipstick ölçüm çubuğu ile yapılan testlerden daha pahalı olabilir ve albümin-kreatinin oranının kullanımı bazı ülkelerde geri ödeme politikaları ile sınırlıdır. Protein-kreatinin oranından ve proteinin dipstick testinden idrar albümin-kreatinin oranını tahmin etmek için denklemler geliştirilmiştir, ancak düşük protein-kreatinin oranlarında ve dipstick protein değerlerinde hesaplamalar sınırlıdır.
GFH ve Albüminürinin Klinik Uygulaması
Azalmış GFH (<60 ml/dakika, 1.73 m2 vücut yüzeyi alanı) ya da artmış albüminüri (albümin-kreatinin oranı gram başına >30 mg, albümin miligram olarak ve kreatinin gram olarak ölçülür) ABHAST ve KBY tanımlaması için klinik kriteri oluşturur. ABH için tek kriter azalmış GFH'dir (oligüri veya başlangıca göre serum kreatinin seviyesinde bir artış ile gösterilir). Hastalık tanımları yaşa, klinik özelliklere veya birlikte var olan ek klinik tablolara göre değişmez. Düşük GFH ve yüksek albüminüri seviyesi, renal replasman tedavisi (diyaliz veya transplantasyon) ile geniş tedavi edilebilir komplikasyon yelpazesi içeren (örneğin KVH) ve ölüme ilerleyen böbrek yetmezliği için büyük risk faktörüdür. KBY'de, daha düşük GFH ve yüksek bir albüminüri seviyesi, hastanın yaşı, diyabet, hipertansiyonundan bağımsız olumsuz sonuçlar içermektedir. Azalmış GFH, ilaç dozlarının ayarlanması; elektrolit ve asit-baz bozuklukları, anemi ve metabolik kemik hastalığı için testler; ve renal replasman tedavisinin başlatılması için planlama gerektirir. Artmış albüminüri, renin-anjiyotensin-aldosteron inhibitörleri ile tedavi edilebilir. Sıkı kan basıncı kontrolü ve sodyum-glikoz ko-transporter 2 inhibisyonu kullanımı böbrek hastalığının ilerleyişini ve KVH riskini azaltmaktadır.
Yaşlanan nüfus ve obezite, dünya çapında artan ABHAST ve KBYye yol açmaktadır. Kanada, Alberta'da ABHAST için 1 yıllık insidans %2,5'tir (ABHAST için %0,75 ve ABH'sız ABHAST için %1,75). Her iki hastalık, böbrek hastalığı olmayanlarla karşılaştırıldığında daha fazla olumsuz sonuç ve ölüm riski ile sonuçlanmıştır. Amerika Birleşik Devletleri'nde, yetişkinler arasında bildirilen KBY prevalansı genel olarak %11,5 dir ve 70 yaş ve üstünde bu oran %40'a kadar çıkmaktadır. Buna karşılık, replasman tedavisi gerektiren böbrek yetmezliği prevalansı %0,2'dir. Dünya çapında, KBY prevalansı ise %9.1'dir (yaklaşık 700 milyon insanı temsil eder).
Böbrek yetmezliğine bağlı yıllık ölüm 1,2 milyon olup, KBY'ye atfedilen KVH'ye bağlı ek 1,4 milyon ölüm ile beraber tüm ölümlerin %4,6'sı KBY'ye bağlıdır (dünya geneli 12. ölüm nedeni yapar). Bu sonuçlar, hastalığın ilerleyişi ve komplikasyonları önlemek için erken evrelerinin saptanmasını, değerlendirilmesini ve tedaviye duyulan ihtiyacı vurgulamaktadır.
KBY için risk faktörleri
KVH, KBY'nin en önemli komplikasyonudur. Düşük GFH ve artmış albüminüri, koroner kalp hastalığı, inme, kalp yetmezliği, periferik arter hastalığı ve herhangi bir alt ekstremitenin amputasyon ihtiyacı dahil olmak üzere KVH'nin birçok belirtisi için bağımsız risk faktörleridir; en güçlü ilişki kalp yetmezliği ve KVH e bağlı ölümlerledir. Azalmış tGFHcys, tGFHcr ile karşılaştırıldığında daha güçlü bir şekilde KVH ile ilişkilidir, bu da sistatin C'nin daha yaygın kullanımına ek gerekçe sağlar. Çalışmalar, KBY'li hastalarda KVH olaylarının ortaya çıkmasının (özellikle kalp yetmezliğinin), böbrek hastalığının progresyonunu hızlandırdığını göstermektedir. Bu KBY ile KVH arasında çift yönlü bir ilişki olduğunu düşündürür. Mevcut kılavuzlar, KVH'li hastalarda KBY için, KBY'li hastalarda aynı şekilde KVH için değerlendirme ve tedavi önermektedir.
KBY progresyonu ile ilgili klinik çalışmalar
KBY de böbrek hastalığının ilerlemesini yavaşlatmak için birkaç tedavi vardır, klinik tedavi denemeleri yapmak bu hasta grubunda zordur. Birçok böbrek yetmezliği hastasında GFH’ de 1.73 m2 ye göre yıllık düşüş dakikada 2-3 ml olabilmekte ve çalışmalarda istenen son noktaya ulaşım takip açısından uzun yıllar gerektirmektedir. Bu konuda biyobelirteçlerin kullanılması tahmini risk saptanması ve çalışmaların yürütülmesi açısından kolaylık sağlamaktadır. GFH ve albüminüri, böbrek hastalığının ilerlemesi için öngörücü biyobelirteçlerdir ve yüksek riskli hastaların klinik araştırmalara dahil edilmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. GFH'de düşüş, böbrek yetmezliğine giden yolda tüm nedenlerden bağımsız olarak KBY’ li hastalar için önemli göstergedir. GFH'de %30 veya %40'lık bir düşüş ve çeşitli ortamlarda 2 ila 3 yıllık bir süre boyunca GFH'deki (eğimler) ortalama değişiklikler bir çok araştırıcı için son nokta kabul edilmektedir. Serum kreatinin seviyesinin katlanarak artması tGFHcr'de %57'lik bir düşüşe eşdeğer gözükmektedir. Albüminürideki artış GFH'deki azalmadan önce, genellikle müdahalenin başlamasından sonraki 6 ay içinde ortaya çıkabilir.
Polikistik böbrek hastalığında tolvaptan, tip 2 diyabetli KBY'de glukagon benzeri peptit agonistleri ve finerenon ve tip 2 diyabetli veya tip 2 diyabetsiz KBY'de sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörü dahil olmak üzere yakın zamanda onaylanmış ilaçların denenmesi böbrek hastalığının progresyonunu yavaşlatmada başarılı bulunmuştur.
Böbrek Yetmezliği Risk Denklemi, 1,73 m2 ye göre GFH'si dakikada 60 ml'den az olan hastalar için 2 yıllık ve 5 yıllık renal replasman tedavisi ihtiyacı olan böbrek yetmezliği riskini tahmin etmede GFH, albümin-kreatinin oranı, yaş ve cinsiyeti kullanmaktadır. Tedaviyi yönlendirmek için bu denklemi güncel kılavuzlar tarafından rutin kullanımı önerilmektedir. GFH ve albüminüri yanında bir Nefrolog kardiyak risk faktörlerini de değerlendirerek risk tahmini yapabilir, tedaviyi yönlendirebilir. Yaşlı ve genç hastalarda denklemin kullanımı ve prognoza katkısı farklılık gösterdiğinden yaşa göre GFH hesaplanması dikkate alınmalı.
Bize göre, sadece böbrek yetmezliği değil, tüm KBY sonuçlarıyla ilişkili mutlak ve rölatif riskler göz önünde bulundurulmalı ve KBY'nin tanımı değil, değerlendirilmesi ve yönetimi yaş ve diğer risk faktörleridikkate alınarak risk tahmin araçları kullanılmalı.
Sonuç olarak, GFH ve albüminüri seviyesi, ABHAST ve KBY'yi saptamak ve evrelemek ve böbrek hastalığı ilerlemesi ve KVH riskini tahmin etmek için güçlü belirteçlerdir, ancak bunlar yeterince kullanılmamaktadır. Bu iki belirtecin daha fazla kullanılması klinik uygulama, araştırma ve halk sağlığına daha fazla katkı sağlayacaktır.
Hazırlayan: Doç.Dr.Yavuz AYAR, 01.08.2022(Levey AS, Grams ME, Inker LA. Uses of GFR and Albuminuria Level in Acute and Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Jun 2;386(22):2120-2128.)
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPBH), böbreklerde çok sayıda kistin gelişmesiyle böbreklerin büyümesine ve kronik böbrek hastalığına (KBH) yol açan bir hastalıktır. ODPBH'de polikistik karaciğer hastalığı (PKH) ve bağ dokusu defektleri gibi ekstrarenal belirtiler de sıklıkla gözlenir. Hemoraji (H) ve enfeksiyon (E) gibi akut kist komplikasyonları, ODPBH'nin nadir fakat ciddi durumlarındandır. Kistik ve kistik olmayan abdominal komplikasyonları ayırt etmek zordur. Bu yazı da ODPBH'li hastalarda 'ateşli akut karın ağrısı'nın tanı ve tedavi yönetimi için pratik bir kılavuz hazırlanmıştır.
Ateş ile birlikte olan akut karın ağrısı atağı kliniğinin açıklanması zorlu bir durumdur. Hekimin birincil görevi, hastaneye yatış ve uzman sevki gerektiren hastaları, ayaktan tedavi ve takip edilecek hastalardan hızla ayırt etmektir (Şekil 1). QuickSOFA skoru, sepsis geliştirme riski taşıyan hastaları taramak için geliştirilmiştir ve artmış solunum frekansı [dakikada ≥22 solunum sayısı],bozulmuş mental durum, [Glasgow Koma Skalası (GKS) skoru <15] ve sistolik kan basıncı ≤100 mmHg'yi içerir. Anormal hayati bulguları olan hastalar derhal hastaneye yatırılmalı ve intravenöz (i.v.) erişim sağlanmalıdır.
Ateşli akut karın ağrısı çoğunlukla sindirim sisteminden kaynaklanır, ancak idrar yolu veya karın harici hastalıklardan da kaynaklanabilir. Ağrının kadran olarak konumu ile ağrının yayılım yerinin değerlendirilmesi ayırıcı tanıyı daraltır. ODPBH'de ayırıcı tanı, divertikülit, idrar veya safra yollarının tıkanması gibi inflamasyonun hem kistik hem de kistik olmayan nedenlerini içerir (Şekil 1).Gerçekten de ODPBH'de ürolitiyazis insidansı artmaktadır. Taş geçişi ağrılı olup eşlik eden enfeksiyon veya üreter obstrüksiyonu durumunda acil müdahale gerektirir. Polikistik böbreklerin bozuk anatomisi ve sık görülen intraparankimal kalsifikasyonlar tanısını güçleştirir. Abdomen bilgisayarlı tomografisi (BT), taş ile kalsifikasyon ayrımı için en hassas görüntüleme tekniğidir. ODPBH'de ürolitiyazisin tıbbi tedavisi genel popülasyondakine benzerdir. ODPBH ile ilişkili polikistik karaciğer hastalığında safra yollarının tıkanması ve/veya enfeksiyonu da yaygındır. Sistemik inflamasyon, kolestaz ve safra yolu lezyonu varlığında akut kolanjitten şüphelenilebilir.Safra taşları, geçirilmiş kolesistektomi, duodenal divertiküloz, tip 2 diabetes mellitus, yakın zamanda yapılmış retrograd kolanjiyopankreatografi ve böbrek nakli akut kolanjit için risk faktörleridir. 2018 Tokyo kılavuzu, erken safra drenajı ihtiyacı da dahil olmak üzere terapötik stratejinin kişiselleştirilmesine yardımcı olur.
Kist ilişkili karın ağrısının nedenleri arasında başı çeken hemoraji ve enfeksiyon, hem renal hem de hepatik parankimde yer alabilir (Şekil 1).Hemoraji kendiliğinden olabileceği gibi temas sporları veya künt travma sonrasında ortaya çıkabilir. Böbrek ve karaciğer fonksiyonu genellikle stabildir. Renal kist hemorajisi, hematüri ile birlikte olmayabilir. Bununla birlikte, izole kist hemorajisi, gros hematürinin yaygın bir nedenidir. Kan veya idrar kültürleri çoğu zaman sterildir. BT tipik olarak >50 HU intrakistik yoğunluk gösterir. İzole kist hemorajisi genellikle yatak istirahati, hidrasyon ve ağrı kesicilerle konservatif olarak yönetilir. Hemodinamik instabilite ile birlikte devam eden kanama için arteriyel embolizasyon, parsiyel nefrektomi veya traneksamik asit kullanımı ile ilgili vakalar bildirilmiştir. Antibiyotiğe gerek/endikasyon yoktur. Buna karşılık kist enfeksiyonu, apse oluşumuna ve hayatı tehdit eden sepsise neden olabilir. Kist enfeksiyonu, kist içeriği drenajında nötrofil veya bakteri gösterildiğinde ancak 'kesin' olarak ifade edilebilir. Hangi kistin sorumlu olduğu her zaman açık olmasa da mümkün olduğunda kist aspirasyonu yapılabilir. Kist enfeksiyonu tanısı için 4 kriterin bir arada tespiti gereklidir : 38 0C ateş, bel veya karaciğer hassasiyeti, C-reaktif protein plazma seviyeleri >70 mg/L ve kist hemorajisi için BT bulgusu olmaması(Şekil 1). Enfeksiyon kaynağını bulmak ve antibiyotik tedavisini düzenlemek için kan veya idrar kültürleri zorunludur. Kist enfeksiyonu vakalarının yaklaşık %50'sinde kültür negatifliğini de bilmek gereklidir. Escherichia coli, %75 prevalansı ile kist enfeksiyonunda en sık görülen bakteridir. Anaerobik bakteriler %15'ini oluşturur. Mantarlar da tespit edilmiştir. Geleneksel yöntemler, yani ultrasonografi ve BT, iyotlu kontrast uygulamasından sonra bile enfeksiyonda zayıf tanısal fayda gösterir. İlerlemiş KBH olan hastalarda radyokontrast infüzyonu, ancak ilgili hekimin uygun görmesi halinde yapılmalıdır. Manyetik rezonans görüntüleme, difüzyon ağırlıklı görüntülerde yüksek intrakistik sinyal yoğunluğu ve kist enfeksiyonu durumunda duvar kalınlaşması gösterir. Ancak şiddetli organomegalide (ODPBH'de sık görülür) özgüllüğü zayıftır (%66). 18-Floro-deoksi-glukoz (18F-FDG) pozitron emisyonlu BT'nin, özellikle 18F-FDG'nin kist tutulumu, karaciğerde fizyolojik tutulumundan daha fazla olduğu durumlarda, kist enfeksiyonunun tanı algoritmasında faydalı olduğu kanıtlanmıştır. 111-indiyum beyaz küre (WBC) sintigrafisi, re-infüzyon ve ardışık görüntülemeden önce hastanın beyaz küre hücrelerinin radyo etiketlenmesini gerektirse de (zayıf çözünürlük ve yüksek gözlemciler arası değişkenlik ile) enfekte kisti lokalize etmek için bir alternatif sunabilir.
Abdominal sepsis durumunda hızlı i.v. sıvı ve geniş spektrumlu antibiyotiklerin uygulanması çok önemlidir. Komplike kist enfeksiyonunun belirleyicileri arasında lökositoz, atipik patojenler, transplantasyon sonrası erken enfeksiyon ve hepatomegali bulunur. Florokinolonlar gibi yağda çözünen antibiyotikler kistlere iyi penetrasyon gösterirler ve Gram negatif patojenlere karşı bakterisit aktiviteye sahiptirler. Bununla birlikte, florokinolonlara karşı direnç dünya çapında artmaktadır. Tekrarlanan antibiyotik kullanımı ve drenaj prosedürleri, β-laktamlara dirençli hastane suşlarının ortaya çıkmasına neden olur. Karbapenemler de dahil olmak üzere suda çözünür antibiyotikler, enfekte kistlere zayıf penetrasyon gösterir. Kısıtlı literatüre dayanarak, ilk seçilecek antibiyotiklerin 4-6 hafta boyunca devam etmek üzere kinolonlar veya sülfametoksazol/trimetoprim gibi düşük toksisiteli ve yüksek dağılım hacimli ilaçları içermesi önerilebilir. Başlangıç olarak ikili tedavi monoterapiden daha üstün görünmektedir. İlaç dozu KBH'ye göre ayarlanmalıdır. İkinci basamak antibiyotikler arasında sefotaksim veya vankomisin bulunur. Antibiyotik sonrası iyileşme yoksa, kist dekompresyonu ve bakteriyolojik belgelendirme için enfekte kistin perkütan ponksiyonu yapılmalıdır. Büyük (> 5 cm) kist enfeksiyonunda özellikle karaciğerde erken drenajdan fayda görebilir. Açık veya laparoskopik kist drenajı, dren yerleştirme, parsiyel veya total nefrektomi veya parsiyel hepatektomi ile karaciğer kist rezeksiyonu gibi acil cerrahi müdahaleler gerekebilir. Antibiyotiklerle klinik iyileşmenin başarısızlığı da mantar enfeksiyonu şüphesini artırmalıdır. Böbrek transplantasyonu için değerlendirilen hastalarda tekrarlayan renal kist enfeksiyonu, transplantasyon öncesi nefrektomiyi makul kılabilir. Tekrarlayan karaciğer kist enfeksiyonu veya tekrarlayan akut kolanjiti olan hastalarda karaciğer nakli düşünülebilir.
Şekil 1.Akut karın ağrısı ve ateş ile başvuran ODPBH hastalarının tedavisi için tanı algoritması. ABH, akut böbrek hasarı; KB, kan basıncı; GKS, Glascow koma skalası;CRP, C reaktif protein; BT,bilgisayarlı tomografi, MR, manyetik rezonans görüntüleme ;HU,Hounsfield ünitesi; 18FDG-PET-BT: 18 Florodeoksiglukoz Pozitron Emisyon Tomografisi ; WBC :beyaz küre .aRadyokontrast infüzyonu sadece uygunsa yapılmalıdır.bŞüpheli kist enfeksiyonu durumunda, enfekte olmuş bölgenin, yani karaciğer veya böbrek veya her ikisinin belirlenmesi esastır. cGörüntüleme prosedürünün seçimi, her klinik merkezin uzmanlığına ve teknik kaynaklarına bağlıdır.
(Jouret F, Hogan MC, Chebib FT. A practical guide for the management of acute abdominal pain with fever in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2022 Jul 26;37(8):1426-1428. doi: 10.1093/ndt/gfab040. PMID: 33570579.)
