Sayı 48, Kasım 2022

Dapagliflozin Diyabeti Olmayan Mikroalbüminürik Kronik Böbrek Hastalarında Etkili Mi?

DAPA–CKD çalışmasında dapagliflozinin diyabeti olan ve olmayan kronik böbrek hastalarında böbrek yetmezliği riskini %40 oranında azalttığı gösterilmiştir. Bu makalede dapagliflozinin diyabeti olmayan ve albüminürisi daha düşük düzeylerde olan hastalarda da etkinliği var mı sorusunun cevabı DAPA-CKD çalışmasında yapılan post-hoc analizle araştırılmıştır. DAPA-CKD; 4304 erişkin KBH hastasının katıldığı, çift kör, randomize bir çalışmadır. Başlangıç vizitinde hastaların eGFR değerleri 25-75ml/dak/1.73m2 ve üriner albümin kreatinin oranları (ÜAKO) 200-5000 mg/gün arasındadır. Bu çalışmada  diyabeti olmayan 1398 hastada dapagliflozin tedavisiyle bileşik böbrek sonuçlarında %49 risk azalması sağlanmıştır.Yapılan post-hoc analizde diyabeti olmayan hastalarda eGFR ve albüminüride değişiklikler değerlendirilmiştir. Diyabeti olmayan hastalardan 136 tanesinde KDIGO- A2 evresinde  albüminüri (mikroalbüminüri) , 1262 tanesinde KDIGO-A3 evresinde  albüminüri (makroalbüminüri) mevcuttu. A2 düzeyinde albüminürisi olanların yaş ortalaması 61 ve %36’sı kadın; A3 düzeyinde albüminürisi olanların yaş ortalaması 56 ve %33’ü kadındı. Ortalama eGFR düzeyi her iki grupta da 42 ml/dak/1.73m2 ve median ÜAKO sırasıyla 245mg/g ve 955 mg/g.

Dapagliflozin ile diyabeti olmayan mikroalbüminürik grupta eGFR de düşme yılda 1.8 ml/dak/1.73m2 ve  makroalbüminürk grupta 1.2.ml/dak/1.73m2 saptandı (Resim 1A ve 1B).  ÜAKO’ ları sırasıyla %16 ve %15 azalmıştır (Resim 1C). A2 ve A3 düzeyinde albüminürisi olan gruplarda ilacın kesilmesine neden olan advers olay riskinde anlamlı bir farklılık saptanmadı. ÜAKO <300 mg/g olan hastalarda böbrek bileşik sonuçları olan; GFR’de >%50 azalma, böbrek yetmezliği ve böbrek yetmezliği ile ölüm takip sırasında nadiren gerçekleşmiştir( 1 hasta dapagliflozin grubunda, 3 hasta plasebo grubunda).  Bu verilerle dapagliflozinin böbrek koruyucu etkilerinin diyabeti olmayan ve düşük düzeyde albüminürisi olan KBH’ lı hastalarda da olduğunu söyleyebiliriz. 2022’de sonlandırılan ve yakında sonuçları açıklanacak olan  EMPA-Kidney çalışmasına 3570 diyabeti olmayan hasta alındı ve 1604 hastanın ÜAKO <300mg/g . EMPA-Kidney verileri diyabeti olmayan ve albüminürisi düşük düzeyde olan hastalarda SGLT2i kullanımının güvenliği ve etkinliğinin kanıtlanması için önemlidir.

Resim 1. Diyabeti olmayan ve düşük düzeyde albuminürisi olan kronik böbrek hastalarında dapagliflozinin eGFR’de değişiklik ve albüminüri düzeylerindeki etkisinin plasebo ile karşılaştırılması

Hazırlayan: Doç.Dr.Ayça İNCİ, 23.10.2022

(Hiddo J.L. Heerspink, Glenn M. Chertow, Niels Jongs, Ricardo Correa-Rotter, Peter Rossing, C. David Sjöström, Anna Maria Langkilde and David C. Wheeler; for the DAPA-CKD Trial Committee and Investigators Effects of Dapagliflozin in People without Diabetes and with Microalbuminuria. CJASN October 2022, CJN.07290622; DOI: https://doi.org/10.2215/CJN.07290622)


Tip 2 Diyabette Glisemi Azalması —Mikrovasküler ve Kardiyovasküler Sonuçlar

Tip 2 diyabetli (T2D) hastalarda mikrovasküler ve kardiyovasküler hastalık sonuçları açısından yaygın olarak kullanılan glukoz düşürücü ilaçlar metformine eklendiğinde etkinliğine ilişkin karşılaştırmalı sonuçlar eksiktir. GRADE çalışması araştırmacılarının (Tip 2 Diyabette Glisemi Azaltma Yaklaşımları) ikinci yayınında bu durum ele alınmıştır. İlk makalede ( N Engl J Med 2022;387:1067-74 ), "Tip 2 Diyabette Glisemi Azalması — Glisemik Sonuçlar",metformine eklenen yaygın olarak kullanılan dört glukoz düşürücü ilacın 36 klinik merkezde, 5047 katılımcıda ortalama 5 yıllık bir takip süresince, T2D katılımcılarda %7,0'dan daha düşük bir glikolize hemoglobin düzeyi elde etme ve sürdürmedeki karşılaştırmalı etkinliği tartışılmıştır. Tedavi grupları, insülin glarjin, glimepirid, liraglutid ve sitagliptinden oluşuyordu. Glarjin ve liraglutid glisemik hedeflerin korunmasında glimepirid ve sitagliptin'den daha etkili bulunmuştu. Bu yayında da hipertansiyon veya dislipidemiden oluşan kardiyovasküler risk faktörlerinin gelişimine ilave olarak mikrovasküler ve kardiyovasküler (CV) sonlanımlarının değerlendirilmesi amaçlanmıştı.

Hastaların 2013 yılında başlayan randomizasyonu 2017 de tamamlanmış ve takipleri 2021 yılına kadar devam etmişti. Hastalar son 10 yıl içinde T2D tanısı alan, ≥500 mg/gün metformin ile tedavi edilen, başlangıç glikolize hemoglobin değeri %6,8-8,5 olan 30 yaş ve üzeri kişilerden oluşuyordu. Katılımcılar metformine ek olarak rastgele dört tedaviden birini almış  (glarjin, glimepirid, liraglutid veya sitagliptin) ve 3 er aylık peryodlarda değerlendirilmişlerdi. Randomizasyondan önceki yıl içinde majör bir kardiyovasküler olay öyküsü, New York Heart Association fonksiyonel sınıflandırması III veya daha yüksek ve eGFR<30ml/dk/1,73 m2 olanlar dışlanmıştı. Randomizasyondan önce, metformin dozu, maksimal doz 2000 mg/gün hedeflenerek kademeli yükseltilmişti.  Gruplara eklenen tedaviler, insülin glarjin U-100 (20 U'ya kadar başlayan glarjin), glimepirid (sülfonilüre 1-8 mg), liraglutid (glukagon benzeri peptit-1 [GLP-1] reseptör agonisti subQmaks. 1.8 mg/gün ) ve sitagliptin (böbrek fonksiyonu için ayarlanmış 100 mg dipeptidil peptidaz-4 [DPP-4] inhibitörü) idi. Sodyum-glukoz kotransporter-2 (SGLT2) inhibitörleri, çalışma sırasında mevcut değildi. Amerikan Diyabet Derneği ve Avrupa Diyabet Araştırmaları Derneği tarafından, yaygın KVH veya böbrek hastalığı olanlarda glukoz düşürücü ilaçların seçimine ilişkin güncellenmiş fikir birliği önerileri yayınlanmış ve bu önerilere dayanılarak, primer sorumlu olan sağlık hizmeti sağlayıcılarının tedavi planlamasını özgürce yapması sağlanmıştı.

Böbrek komplikasyonları 6 ayda bir ölçülen idrar albümin/kreatinin oranı temelinde değerlendirildi. Orta derecede artmış albüminüri, albümin/kreatinin oranı ≥30, ciddi derecede artmış albüminüri ise albümin/kreatinin oranı ≥ 300 olarak tanımlandı. Çalışma sırasında gelişen son dönem böbrek hastalığı; diyaliz, transplantasyon veya böbrek hastalığından ölüm olarak tanımlanmıştı. Diyabetik periferik nöropati, görüşmeci tarafından uygulanan 15 maddelik semptom anketi ve iki taraflı alt ekstremite klinik muayene değerlendirmesini içeren modifiye Michigan Nöropati Tarama Dökümanı (MNSI) ile yıllık olarak değerlendirildi.

Majör adverse kardiyovasküler olay (MACE) ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya felç ve kardiyovasküler nedenlerden dolayı ölüm olarak tanımlandı. Herhangi bir kardiyovasküler olay (CVE); MACE, hastaneye yatış gerektiren kararsız anjina veya kalp yetmezliği ve herhangi bir arter yatağında revaskülarizasyon olarak tanımlanmıştı.

Çalışmada ortalama yaş 57.2 (10) yıl, %41.5'i ≥60 yaşında, %64'ü erkek, %66'sı Beyaz, %20'si Siyah, %6'sı diğer; etnik köken, %19 Hispanik veya Latin idi. Ortalama vücut kitle indeksi (BMI) 34.3 ± 6.8 kg/m²  idi. Diyabetin ortalama süresi 4.2±2.7 yıl ve ortalama glikolize hemoglobin seviyesi %7.5 ± 0.5 idi. Başlangıçta, büyük ölçüde ilaç kullanımı olan hipertansiyon ve dislipidemi prevalansı sırasıyla %77 ve %96 idi. Diyabetik periferik nöropati prevalansı %42 idi, sadece %6'sında miyokard enfarktüsü veya inme öyküsü vardı ve randomizasyondan önceki yıl boyunca tespit edilmemişti.

5047 katılımcıda ortalama 5 yıllık takip sırasında, tedavi modaliteleri arasında hipertansiyon veya dislipidemi gelişimi açısından önemli farklılıklar yoktu, bu durum, büyük olasılıkla her birinin birinci basamak hekimleri tarafından tedavi edilmesine bağlanmıştı. Metformine eklendiğinde, glargin ve liraglutid, glisemik hedefler için glimepirid (%0.2) ve sitagliptin (%0.1)'den daha etkiliydi. Liraglutid kan basıncı için nispi bir fayda sağlarken, glarjin kullananlarda hipertansiyon daha sık izlendi (insülinin renal sodyum reabsorpsiyonu üzerine arttırıcı etkisinin önemi).

Mikrovasküler komplikasyonlar için uzun süredir glisemi ve hipertansiyon bilinen risk faktörleri arasında yer almaktadır çalışmada tedavi grupları arasındaki farklılıklara rağmen mikrovasküler sonuçlar açısından fark izlenmemişti. Orta derecede artmış albüminüri düzeylerinin genel ortalama oranı (yani, 100 katılımcı yılı başına olaylar) 2.6, ciddi şekilde artmış albüminüri düzeyleri 1.1, böbrek yetmezliği 2.9 ve diyabetik periferik nöropati 16.7 idi. Sadece orta derecede albüminüri görülme riski liraglutid ve sitagliptin gruplarında, glimepirid ve glarjin gruplarına göre daha düşük olmasına rağmen, liraglutidin böbrek fonksiyonunda azalma üzerine olumlu etkisi izlenmemişti. Glarjin ve liraglutid, glisemik hedeflerin devamında glimepirid ve sitagliptin'den daha etkiliydi. Glikolize hemoglobin düzeyi 4. yılda hem glarjin hem de liraglutidde %7.1, sitagliptin grubunda  %7,2 ve glimepiridde ise %7.3 saptanmıştı. Mikrovasküler komplikasyonlar üzerindeki beklenen etkinin görülmemesi, grupların glisemi seviyelerindeki ayrışma farkının çok az olması sebebiyle açıklanmıştı.

Çalışma, CVE veya ölüm için tedavi grupları arasındaki farklılıkları tespit etme gücüne sahip değildi ve muhtemelen kardiyovasküler risk faktörleri iyi kontrol edildiğinden, CVE oranı genel olarak düşüktü. Çalışmanın sonunda herhangi bir CVE toplamının oranı, 100 katılımcı yılı başına 1,79 olay ile insidans, araştırmanın tedavi grupları arasında %10-15'e ulaştı. Hastaların 67’si kardiyovasküler hastalık nedenli, 153’ü ise herhangi bir sebepten dolayı ölmüştü. Tüm nedenli ölüm ve kardiyovasküler kaynaklı ölüm insidansları gruplarda benzer idi. Herhangi bir kardiyovasküler hastalık insidansı açısından liraglutid ve glarjin grupları arasında da fark yoktu. Tedavi grupları, MACE (toplam oran, 1.0), kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış (0,4), kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm (0,3) veya tüm ölümler (0,6) olarak farklılık göstermemişti.

Glarjin, glimepirid, liraglutid ve sitagliptin gruplarında sırasıyla 1.9, 1.9, 1.4 ve 2.0 ile herhangi bir kardiyovasküler hastalık oranlarına göre küçük farklılıklar vardı. Çalışma grubu MACE veya diğer kardiyovasküler olaylar açısından nispeten düşük risk altındaydı. Katılımcıların sadece %6'sında miyokard infarktüsü veya inme öyküsü vardı ve randomizasyondan önceki yıl tespit edilmemişti. GLP-1 reseptör agonistlerinin kardiyovasküler hastalıklar üzerine faydalı etkilerin gösterildiği çalışmalardaki popülasyonlar bu çalışmadan farklı olarak daha yüksek kardiyovasküler riske sahip kişilerden oluşuyordu. Bir tedavi diğer üç tedavinin birleşik sonuçlarıyla karşılaştırıldığında, (liraglutid ve sitagliptin, liraglutid ve glimepirid, liraglutid grubu ile kombine diğer üç grup), herhangi bir kardiyovasküler hastalık için risk oranları glargin grubunda 1.1 (%95 GA, 0.9-1.3), glimepirid grubunda 1 (%95 GA, 0.9-1.4), liraglutid grubunda 0.7 (%95 GA, 0.6-0.9) ve sitagliptin grubunda 1.2 (%95 GA, 1.0-1.5) olarak farklıydı. Yine de bu sonuçların GLP-1 reseptör agonistleri düşük riskli popülasyonlarda kardiyovasküler hastalık insidansını azaltır şeklinde yorumlanmaması gerektiği önerilmişti.

Deneklerin hekimi tarafından çalışma dışı ilaç kullanım oranı %14 idi. En sık ihtiyaç duyulan sıralama sülfonilüre, sitagliptin, glarjin ve liraglutid idi. En yaygın eklenenler ise sırasıyla %6.7sülfonilüre, %4.8 SGLT2 inhibitörleri, %4.3 GLP1 agonistleri ve %3.8 glarjin insülindi.

Sonuç olarak; T2D'li hastalarda, mikrovasküler komplikasyon ve ölüm insidansı, dört tedavi grubu arasında önemli ölçüde benzerdi. Bulgular, herhangi bir kardiyovasküler hastalık insidansında gruplar arasında olası farklılıkları gösterdi. Albüminüri olan/olmayan T2D'de SGLT2 inhibitörlerinin ve GLP-1 reseptör agonistlerinin etkilerinin karşılaştırıldığı yakın tarihli bir sistematik derleme ve meta-analiz, SGLT2 inhibitörlerinin albüminürisi olan/olmayanlarda renal sonuçlar açısından GLP-1 reseptör agonistlerinden üstün olabileceği, fakat MACE riski için farklılık olmadığını göstermişti (Diabetes Res Clin Pract 2022;183:109146 ).

Hazırlayan: Uzm.Dr.Nazife Nur ÖZER ŞENSOY

(GRADE Study Research Group, Nathan DM, Lachin JM, Balasubramanyam A, Burch HB, Buse JB, Butera NM, Cohen RM, Crandall JP, Kahn SE, Krause-Steinrauf H, Larkin ME, Rasouli N, Tiktin M, Wexler DJ, Younes N. Glycemia Reduction in Type 2 Diabetes - Glycemic Outcomes. N Engl J Med. 2022 Sep 22;387(12):1063-1074)


Sodyum-Glukoz Kotransporter 2 İnhibitör Tedavisi ile Kronik Böbrek Hastalığı ve Tip 2 Diyabetli Hastalarda Finerenone: FIDELITY Analizi

Finerenon, FIDELIO-DKD ve FIGARO DKD faz 3 çalışmalarında, kronik böbrek hastalığı (KBH) ve tip 2 diyabetli kişilerde böbrek ve kardiyovasküler olay riskini azaltmıştır. Sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörleri (SGLT2i) alan hastalardaki sonuçlar üzerinde finerenonun etkileri, bu çalışmaların önceden belirlenmiş bir havuzlanmış analizinde değerlendirilmiştir.

Bu çalışmada, Tip 2 diyabetli , idrar albümin-kreatinin oranı (UACR) ≥30 ve ≤5.000 mg/g arasında ve tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ≥ 25 mL/dk/1.73 m2 olan hastalar, rastgele finerenon veya plasebo kollarına atanmıştır; SGLT2i'lerinin herhangi bir zamanda başlanmasına izin verilmiştir.

Sonlanımlar arasında, kardiyovasküler birleşik sonlanım ( kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard infarktüsü, ölümcül olmayan inme veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış ) ve böbrek birleşik sonlanım ( böbrek yetmezliği, sürekli  ≥%57 eGFR düşüşü veya renal ölüm ) noktaları, UACR ve eGFR'deki değişiklikler ve güvenlilik sonuçları yer alır.

Sonuçlara baktığımızda;13.026 hastadan 877'si (%6.7) başlangıçta bir SGLT2i alıyordu, 1.113'üne (%8.5) çalışma sırasında SGLT2i başlandı. Başlangıçta SGLT2i alan hastaların %58'i tedaviye, randomizasyondan >6 ay önce başlamıştı.

FIDELITY analizi için medyan takip süresi 3.0 yıldı (çeyrekler arası aralık 2.3–3.8 yıl).

Finerenon ile gözlenen kardiyovasküler veya böbrek birleşik sonlanım noktalarındaki risk azalmasını  ne başlangıçta SGLT2i kullanımı ne de çalışma sırasında SGLT2i başlanması etkilemedi.

 

 

UACR'yi, başlangıçtan 4. aya düşürmede, finerenon’un plaseboya kıyasla etkisi, başlangıçta SGLT2i kullanımından bağımsız olarak görünmektedir. UACR'de finerenon ile azalma, çalışma süresi boyunca kalıcı olmuştur.

 

KBH ve tip 2 diyabetli hastalarda, Finerenon’un plaseboya kıyasla kardiyorenal sonuçlar üzerindeki faydaları SGLT2i kullanımından bağımsız olarak gözlendi.

Tip 2 diyabetli geniş bir KBH spektrumuna sahip hasta profilini yansıtan FIDELITY analizinde, finerenon kardiyovasküler veya böbrek birleşik sonlanımlarındaki riski plaseboya kıyasla azalttı ve başlangıçta veya çalışma sırasında tedaviye eklenen SGLT2i gözlemlenen faydayı değiştirmedi.

>13.000 katılımcıdan sağlanan bu büyük istatistiksel güc, bulguları daha önemli klinik sonlanımlara hassasiyetle genişletmemize olanak tanır.

Plasebo gruplarının karşılaştırılması temelinde, başlangıçta SGLT2i alan hastalarda , kardiyorenal olay riski, SGLT2i almayanlara göre daha düşüktü. Bu durum, SGLT2i alan hasta grubunda daha yüksek ortalama eGFR ve daha düşük medyan UACR gibi grupların temel karakteristik özelliklerindeki farklılıklar ile açıklanabilir. Bununla birlikte, plaseboya kıyasla finerenonun yararı, başlangıçta bir SGLT2i ile tedavi edilenlerde de gözlendi.

Başlangıçta SGLT2i alan hastalarda, almayanlara göre finerenon tedavisi ile başlangıçtan 4. aya kadar, eGFR'de daha büyük bir azalma gözlemlendi; bununla birlikte, eşzamanlı tedavi ile kronik eGFR eğimi düzeldi. Finerenon ve SGLT2i'nin birlikte kullanımıyla ilişkili herhangi bir güvenlik sinyali tespit edilmedi.

SGLT2i ve finerenon ile eşzamanlı tedavide, tek başına finerenon’a kıyasla daha düşük bir hiperkalemi insidansı bildirilmiştir; bununla birlikte, plaseboya kıyasla finerenon ile herhangi bir hiperkalemi olayı riskinde artış gözlenmemeye devam etmiştir. Özellikle, başlangıçta bir SGLT2i alan hastalarda, >6.0 mmol/L'e çıkan serum potasyum artışları açısından finerenon ve plasebo grupları arasında hiçbir fark gözlenmedi. Başlangıçta SGLT2i kullanımından bağımsız olarak, klinik etkileri olan hiperkalemi olayları seyrek kalmıştır. Birlikte ele alındığında, bu veriler bir SGLT2i ile tedavinin finerenon ile kombinasyon halinde kullanıldığında hiperkalemi olaylarına karşı koruma sağlayabileceğini düşündürmektedir; ancak, gözlemlenen olay sayısının düşük olması nedeniyle bu verilerin dikkatle yorumlanması gerekir. FIDELITY'deki düşük hiperkalemi olay sayısına rağmen, DAPA-CKD çalışmasından elde edilen veriler bu bulguları destekliyor gibi görünmektedir; bir alt grup analizi, steroidal MRA ile birlikte tedavi gören hastalarda dapagliflozin ile hiperkalemi insidansının azaldığını ortaya koymuştur.

Finerenon’un kardiyorenal faydalar sağladığı mekanizmalar henüz tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu analizde bildirildiği gibi, finerenon, başlangıçta SGLT2i tedavisinden bağımsız olarak sistolik kan basıncı (SBP) üzerinde orta düzeyde bir etkiye sahipti ve sıçanlarda yapılan klinik öncesi çalışmalardan elde edilen veriler daha yüksek finerenon dozlarında SBP'de bir azalma olduğunu ortaya koydu. Bununla birlikte, preklinik modeller, finerenonun kardiyorenal koruyucu etkilerinin, inflamasyon ve fibrozisin inhibisyonu tarafından yönlendirilen kardiyovasküler ve böbrek faydaları ile çok faktörlü olduğunu ileri sürmüştür. Bu nedenle Finerenon, hemodinamik ve hemodinamik olmayan mekanizmaların bir kombinasyonu yoluyla kardiyorenal sonuçları iyileştirebilir.

Finerenon ve SGLT2i'lerinin büyük ölçüde bağımsız ve tamamlayıcı etki mekanizmaları, etkili ve güvenli kombine kullanımları için bir temel sağlar. Gerçekten de, kalp yetmezliği ve düşük ejeksiyon fraksiyonu olan hastalarda steroidal MRA ile eş zamanlı tedaviye ek olarak SGLT2'nin böbrek ve kardiyovasküler yararları, EMPEROR-reduced ve DAPA-HF çalışmalarında rapor edilmiştir. Buna paralel olarak, RAS inhibitörlerine ek olarak finerenon, SGLT2i ve GLP-1RA'ların kullanımı gelecekte KBH ve tip 2 diyabetli hastalar için kombine tedavi seçeneklerini temsil edecek gibi görünmektedir.

Bu veriler yorumlanırken dikkate alınması gereken sınırlamalar vardır. FIDELIO-DKD ve FIGARO-DKD çalışmalarındaki hastalar, rastgele atamalarında SGLT2i kullanımına dayalı olarak gruplara ayrılmamıştır ve ayrıca başlangıçta SGLT2i alan hastaların tedaviye yönelik daha agresif yaklaşımları olan merkezlerden alınma olasılığını da göz ardı edemeyiz. Mevcut analiz HbA1c, SBP ve temel UACR ve eGFR için ayarlanmış olsa da, temel özelliklerdeki diğer dengesizlikler, örneğin GLP-1RA kullanımı, sonuçları karıştırmış olabilir. Bununla birlikte, randomize çalışma tasarımı nedeniyle bu sınırlamaların finerenon ile plasebo karşılaştırmalarında gözlenen tedavi etkilerini etkilemesi olası değildir.

Randomize çalışmalar, seçici, nonsteroidal MRA ile SGLT2i kombinasyonunun RAS inhibisyonunun üzerine eklenmesinin kalp ve böbrek yetmezliğinden daha fazla koruma sağlayıp sağlayamayacağını ileriye dönük olarak değerlendirmelidir.

Hazırlayan: Prof.Dr.Sena ULU, 25.10.2022

(Rossing P, Anker SD, Filippatos G, Pitt B, Ruilope LM, Birkenfeld AL, McGill JB, Rosas SE, Joseph A, Gebel M, Roberts L, Scheerer MF, Bakris GL, Agarwal R. Finerenone in Patients With Chronic Kidney Disease and Type 2 Diabetes by Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Treatment: The FIDELITY Analysis. Diabetes Care. 2022 Aug 15:dc220294.)


Pediatrik IgA vaskülit nefriti tedavisinin kapsam ve sonuçları: Pediatrik Nefroloji Araştırma Konsorsiyumu Çalışması

 IgA vasküliti (IgAV), eski adıyla Henöch–Schonlein purpurası (HSP), bir lökositoklastik vaskülittir ve çocuklarda en  yaygın görülen vaskülit tipidir. Genellikle tipik bir purpurik döküntü, artrit ve karın ağrısı ile prezente olur. Böbrek tutulumu vakaların %30- 50'sinde görülür ve hastalığın prognozu böbrek hastalığının ciddiyetine ve sonucuna bağlıdır. IgA vasküliti ile ilişkili nefrit (IgAVN),  mezangial hipersellülarite, IgA baskın, C3'ün  glomerüler immün birikimi ile karakterizedir. Aktif inflamasyonun değişken özellikleriyle (örn., hücresel/ fibrosellüler kresentler) ve/veya kronik değişiklikler (örn. global glomerüloskleroz) böbrek biyopsilerinde görülebilir. Ağır proteinürisi olan hastaların özellikle nefrotik sendromla ilişkili ise ileri böbrek hastalığına ilerleme riski daha yüksektir. Ayrıca, belirgin kresent ile başvuran hastaların kronik böbrek hastalığına ilerleme açısından yüksek riskli oldukları bilinse de kresent yokluğunda bile uzun süreli böbrek sekelleri olabilir. IgAVN'li hastalarda böbrek biyopsisi için endikasyonlar ve zamanlama belirsizliğini korumakla birlikte, benzer şekilde, şiddetli IgAVN'li çocuklar için  immünsupresif (İS) ilaç seçimi konusunda da fikir birliği yoktur. Bu çalışmanın amacı çoklu merkezlerdeki pediatri değerlendirmelerinde IgAVN'i tedavi uygulamalarını, bunların etkinlik ve yan etkilerini belirleyerek daha sonrasında prospektif bir çalışma ile en iyi tedavi protokolünü belirlemektir.

Bu, çok merkezli retrospektif çalışma ABD genelinde yedi merkezi içermektedir. 1 Ocak 2014 ile 31 Aralık 2018 arası, IgAVN'li 1-21 yaş arası, pediatrik nefrolog tarafından değerlendirilen, tedavi edilen ve en az 6 ay takibi olan çocuk olgular çalışmaya dahil olmuştur.

Bulgular değerlendirildiğinde toplam 128 IgAVN'li çocuğun çalışmaya dahil olduğu görülmektedir. Tanı esnasındaki median yaş 7 (2-18) ve %59 erkek cinsiyettir.  IgAVN tanısı, vaskülit tanısından sonraki median 3. haftada ( 0-64 hafta) gelişmiştir. Çoğunlukla başvuru %64 (n= 82) ile mikroskopik hematüri ve değişen derecelerde proteinüri şeklinde olmuştur. ABH eGFR < 90 ml/dk/1.73 m2 olarak alındığında 21 hastada (%17) saptanmıştır. Sadece 75 hastanın böbrek ultrasonografisi vardı ve 20'si anormaldi (Artmış böbrek ekojenitesi ve nefromegali şeklinde).  Bulgular; tedavi, böbrek biyopsi sonuçları, ABH'nın varlığı, proteinüri ve nefrotik sendrom başlığı altında değerlendirilmiştir. Tedaviler ile ilgili sonuçlar Tablo 1'de gösterilmiştir.

69 hastaya böbrek biyopsisi yapılmıştır. Biyopsinin ne zaman yapılacağı ile ilgili bir fikir birliği olmasa da  idrar protein / kreatinin oranı > 1 mg/mg olması, olmayanlarla kıyaslandığında anlamlıdır. (%63 / %23, p< 0.001) Benzer şekilde nefrotik sendrom olanlar ile olmayanlar kıyaslandığında %75'e karşı %54, p = 0.3) ve başvuruda ABH'ı olanlarla olmayanlar kıyaslandığında ise (%12 / %20, p=0.2)  bir fark görülmemiştir. Biyopside en az 1 kresenti olanlar ile olmayanlar kıyaslandığında cinsiyet, ırk, başvurudaki böbrek fonksiyon testleri veya serum albümin düzeyleri arasında fark yok iken kresenti olan çocukların yaşlarının medyan olarak daha büyük olduğu görüldü.

ABH tanısı eGFR < 90 ml/dk/1.73 m2 olarak alındığında toplam 21 hastada görülmüş. Bunlardan 4 tanesinin ciddi eGFR düşüklüğü olmuş (eGFR < 60 ml/dk/1.73 m2 ), bir tanesi ise 4 seans aralıklı hemodiyaliz tedavisi gerektirmiştir. ABH olan hastalar yaş olarak daha büyük olma eğilimindedirler (7 vs 6 p= 0.039). Proteinüri ile ilgili bulgular ise Tablo 2'de gösterilmiştir.

Nefrotik sendrom sonuçları değerlendirildiğinde de yine olguların çoğunun erkek ve yaş olarak büyük oldukları görülmüştür.

Sonuç olarak, IgAVN'li hastaların çoğunda sonuçta iyi bir böbrek fonksiyonu vardır; ancak, kronik böbrek hastalığının kanıtları başvurudan sonraki en erken 12. ayda görülebilir. Böbrek biyopsisindeki GN'nin şiddeti, başvuru anındaki  proteinüri düzeyi veya böbrek fonksiyonu derecesi ile  ilişkili olmayabilir. Yaş olarak daha büyüklerde ABH, nefrotik sendrom görülme olasılığı ve biyopside kresent olasılığı daha yüksektir. Ağır proteinüri ve/veya nefrotik sendromu olan hastaların  tedavi yaklaşımı ve süresince  İS ajanlar ile  tedavi edilme olasılıkları daha yüksektir. Anti-metabolit ajanlar en olası kullanılan İS'dir.  IS ajanlarının endikasyonlarını ve süresini değerlendirmeye yönelik ileriye dönük ve çok merkezli bir çalışmalara ihtiyaç vardır.

Hazırlayan: Prof.Dr.Demet ALAYGUT, 17.10.2022

(Kallash M, Vogt BA, Zeid A, Khin E, Najjar M, Aldughiem A, Benoit E, Stotter B, Rheault M, Warejko JK, Daga A.The scope of treatment of pediatric IgA vasculitis nephritis and its outcome: a Pediatric Nephrology Research Consortium study. Pediatr Nephrol. 2022 Nov;37(11):2687-2697.)(Kallash M, Vogt BA, Zeid A, Khin E, Najjar M, Aldughiem A, Benoit E, Stotter B, Rheault M, Warejko JK, Daga A.The scope of treatment of pediatric IgA vasculitis nephritis and its outcome: a Pediatric Nephrology Research Consortium study. Pediatr Nephrol. 2022 Nov;37(11):2687-2697.)


SARS-CoV-2 mRNA Aşısı Sonrası Yeni Başlayan Glomerülonefrit İnsidansı Artmamıştır

Avrupa ve Amerika’daki “Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2” (SARS-CoV-2) aşılarının çoğunluğu mRNA kökenli  [BNT162b2 (Pfizer-BioNTech veya mRNA-1273 (Moderna)] olup güvenlik profilleri büyük randomize kontrollü çalışmalarla test edilmiştir ancak aşı sonrası glomerülonefrit gibi birçok nadir olay bildirilmiştir. Aşının glomerülonefrit yaptığına dair resmi bir kanıt bulunmamaktadır. Bu çalışmada aşının glomerülonefritlerle ilişkisi irdelenmiştir. İsviçre’de 2021 yılında görülen glomerülonefrit insidansının 2015-2019 yılları arasındaki insidanstan yapılan tahmini insidans ile karşılaştırılması yolu ile incelenmiştir.

Çalışmaya lupus nefriti ve FSGS’li hastalar çalışma dışı bırakılırken IgA nefropatisi, minimal değişiklik hastalığı, membranöz glomerülonefrit, pauci-immün nekrotizan glomerülonefritler dahil edilmiştir. İsviçre’deki tüm patoloji laboratuvarlarında 1 Ocak 2015- 31 Ağustos 2021 arasındaki glomerülonefritler incelenmiş ve yıllık insidanslar hesaplanmıştır. Bu hesaplamaya göre 2021 yılında beklenen tahmini insidans aralığı oluşturulmuştur. 2020 yılı pandeminin başlangıcındaki kısıtlama dönemine denk geldiği için glomerülonefrit insidans hesabına dahil edilmemiştir. Ayrıca 1 Ocak- 31 Ağustos 2021 arasında glomerülonefrit tanısı alan hastalar incelenmiş; aşı durumları kaydedilmiştir. Glomerülonefrit tanısı almış ve en az bir doz aşı olmuş hastalar, biyopsi zamanı ve laboratuvar verilerinde veya semptomlarında glomerülonefriti düşündüren bulguların ortaya çıkış zamanı dikkate alınarak, sağlıklı popülasyondan oluşan bir kontrol grubu ile karşılaştırılmıştır. Böylece glomerülonefrit risk oranları hesaplanabilmiştir.  

2021 yılındaki glomerülonefritlerininsidansı önceki yıllara göre hesaplanan tahmini insidans aralığında bulunmuştur (Tablo 1).

 

Biyopsi zamanı, laboratuvar bulguları veya semptomlar temel alınarak yapılan analizlere göre glomerülonefrit tanısı alanların risk oranları sağlıklı kontrollerle benzer saptanmıştır (Tablo 2).

Aşı ile glomerülonefrit tanısı arasında zamansal olarak ilişki kurulabilecek 15 hastanın verileri diğer hastalarla,

karşılaştırıldığında, tek farkın ilk grupta ortanca yaşın yüksek olduğu gözlenmiştir (Tablo 3).

Tablo 3. Yeni tanılı glomerülonefritlerin aşı zamanı ile ilişkili olup olmama durumuna göre özellikleri

GN: glomerülonefrit, IgAN: Ig A Nefropatisi, HİGN: Hızlı ilerleyen glomerülonefrit, MDH: Minimal değişiklik hastalığı, MN: membranöz nefropati, PİGN: Pacu immün glomerülonefrit

Daha önce aşı sonrası bildirilmiş glomerülonefrit olgularında kontrol grubu oluşturulmamıştır ve bu yayınlar basım yanlılığına (publicationbias) açıktır. Mevcut çalışmada aşı sonrası glomerülonefrit insidansı önceki yıllara benzer bulunmuştur. Glomerülonefrit olanlarda sağlıklı popülasyona göre artmış glomerülonefrit riski gösterilememiştir. Aşı ile ilişkilendirilebilecek olası olgularla diğerleri arasında yaş dışında farklılık gözlenmemiştir. Özetle, mRNA aşısı ile incelenen glomerülonefrit türleri arasındaki bağlantı tesadüf eseri zamansal çakışma olarak açıklanabilir.  

Hazırlayan: Doç.Dr.Mustafa SEVİNÇ, 05.10.2022

(Diebold M, Locher E, Boide P, Enzler-Tschudy A, Faivre A, Fischer I, Helmchen B, Hopfer H, Kim MJ, Moll S, Nanchen G, Rotman S, Saganas C, Seeger H, Kistler AD. Incidence of new onset glomerulonephritis after SARS-CoV-2 mRNA vaccination is not increased. Kidney Int. 2022 Sep10:S0085-2538(22)00697-4. doi: 10.1016/j.kint.2022.08.02)


Mevcut Renal Fonksiyon Parametreleri, Geri Dönüşümlü Deneysel Renal Hastalıkta Böbrek Dokusunun Onarımını Olduğundan Daha Fazla Tahmin Edebilir

KBH reversibilitesi, iyileşme sırasında böbrek rejenerasyonu ve böbrek fonksiyon parametreleri ile devam eden 2,8-dihidroksiadenin (DHA) nefropatisindeki doku hasarı arasındaki ilişki incelenmiştir.

Fareler, 2 KBH aşamasını (orta ve şiddetli) temsil eden 14 veya 28 gün boyunca adenin açısından zenginleştirilmiş diyetle beslenilmiş, ardından 14, 28 veya 56 gün daha normal yemek yemeye geçilmiş ve böbreklerin potansiyel olarak iyileşmesine izin verilmiştir. 2,8-DHA nefropatisinin süresinden bağımsız olarak, idrar böbrek hasarı molekül-1 (kidney injury molecule-1) ve lipokalin-2 konsantrasyonları ve sistolik kan basıncında olduğu gibi, iyileşme evresi sırasında fonksiyonel kan parametreleri ile iyileşme gösterilmiştir (kreatinin klirensi ve sistatin C 14. gün gruplarında daha güçlü etkiler göstermiş ve serum üre 28. gün gruplarında daha güçlü etkiler göstermiştir). 2,8-DHA nefropatisi olan farelerde proteinüri gelişmemiştir. Diğer idrar parametreleri - yani idrar hacmi, elektrolitler (fosfat, magnezyum, sodyum, potasyum, kalsiyum) ve glukoz - 14 günlük 2,8-DHA nefropatisinden (orta derecede KBH) sonra değişmemiştir. Buna karşılık, idrar ozmolalitesi ve potasyum önemli ölçüde azalmış ve kalsiyum 28 günlük 2,8-DHA nefropatisinden (şiddetli KBH) sonra önemli ölçüde artmış ve iyileşme sırasında normalleşmeye başlamıştır.

Orta KBH döneminden sonra, kreatinin klerensi ve kan basıncı açısından neredeyse tam fonksiyonel bir iyileşme gözlemlenmiş, oysa şiddetli KBH döneminden sonra, fonksiyonel iyileşme kapasitesinin hastalığın başlangıç derecesine bağlı olduğunu düşündüren yaklaşık % 50'lik kısmi bir fonksiyonel iyileşme bulunmuştur.

İyileşme evresinin tüm zaman noktalarında medulla ve korteksde kalıcı tübüler atrofi ve fibrozis ile Periyodik asit-Schiff (PAS) boyaması, adeninle zenginleştirilmiş diyet sırasında tübüler hasar, inflamasyon ve fibrozis ile belirgin böbrek hasarı ortaya çıkarmıştır. Tübüler hasar belirteci lipokalin-2 immünohistokimyası ve mRNA ekspresyonu kortekste kısmi bir azalma gösterirken, medulladaki ekspresyon orta KBH'den sonra büyük ölçüde değişmeden kalmış ve şiddetli KBH'den sonra sadece kısmen düzelmiştir. Başka bir tübüler hasarlanma belirteci olan CD44, hastalık sırasında kristal içeren tübüller tarafından eksprese edilmiş ve medulladaki daha hafif etkilerle iyileşme sırasında ekspresyonu tekrar önemli ölçüde azalmıştır. Bununla birlikte, CD44 sadece tübüler hücreler tarafından değil, aynı zamanda interstisyel hücreler (granülomlar içindekiler dahil), özellikle 28. gün gruplarında eksprese edilmiştir. İyileşme aşamasında, idrar DHA atılımı, 14 + 28. gün fareler hariç, tüm gruplardaki sağlıklı farelerde olduğu gibi hemen hemen benzer seviyelere düşmüştür. Korteksteki kristallerin sayısı ve boyutları zamanla kademeli olarak ve önemli ölçüde azalmıştır. İlginç bir şekilde, medullada, kristallerin temizlenmesi korteksten daha yavaş görünüyormuş ve orta derece KBH'den sonra, iyileşme aşamasında kristal alanında hiçbir azalma meydana gelmemiştir. Adenin beslemesi sırasında, Cluster of Differentiation (CD)13+proksimal tübüllerde kristaller ve Tamm-Horsfall-Protein'de (THP) tübüler segmentleri, yani Henle kulpunun çıkan kalın kolunda (TAL) ifade eden kristaller bulunmuştur. İyileşme aşamasında, tüm kristaller, dış medullanın kalıcı hasarı ile tutarlı olarak, yalnızca THP+ tübüllerinin içine veya yanına yer almıştır.

Yapay zeka ile güçlendirilmiş doku analizi, tübüllerin farklı kaderini ve geri dönüşümsüz nefron kaybını göstermiştir

Toplamda, 596.614 tübül ve 8604 glomerülün kesitleri segmentlere ayırılmış ve analiz edilmiştir. Tübüller sağlıklı böbreklerde kortikal alanın çoğunu kaplamasına rağmen, 2,8-DHA nefropatisinin 28. gününde interstisyel inflamasyon ve fibrozis nedeniyle interstisyum kitlesel olarak genişlemiştir. Kantifikasyon, adeninden zenginleştirilmiş diyet sırasında bireysel tübüler kesitlerin ortalama alanınında azalma göstermiş; bu, 56 günlük iyileşmeden sonra kortekste tekrar önemli ölçüde artmış ve sağlıklı böbreklerdeki temel değerlere benzemiştir. Buna karşılık, medulladaki tübüler alan adenin diyeti sırasında azalmış, ancak tekrar düzelmemiş, bu da medullada kalıcı hasara işaret etmiştir. Birçok tübülde hasar görülmesine rağmen, tübüllerin bir kısmı da dilate olmuş ve genişlemiştir. Tübül şeklindeki kesitin boyutu büyük ölçüde kesit düzlemine bağlı olduğundan, boyut dağılımını karşılaştırmak için tübüler alan yerine tübüler çapı kullanılmıştır. Daha önce bildirildiği gibi, sağlıklı fare böbreklerindeki tübüler çaplar, toplayıcı kanallarını temsil eden yaklaşık 18 µm'de 2 tepe noktası ve proksimal ve distal tübülleri temsil eden yaklaşık 33 µm'de büyük bir fraksiyon göstermiştir. Adeninle zenginleştirilmiş diyet sırasında, daha küçük tübül çaplara doğru genel bir kayma meydana gelmiştir.

2,8-DHA kristal kaynaklı tübülointerstisyel yaralanma beklenmesine rağmen, glomerüllerde henüz bir değişiklik tanımlanmamıştır. Bununla birlikte, 8419 glomerülün otomatik analizi, orta dereceli KBH'de glomerüler tutamın boyutunda %30'luk bir artışın meydana geldiğini ortaya koymuştur. Bu glomerüller ayrıca parietal epitel hücreleri tarafından αSMA ekspresyonu göstermiş ve bu modelde proteinüri olmamasına rağmen aktivasyonlarını göstermiştir. Birlikte ele alındığında, büyük ölçekli kantitatif patoloji analizi, tübüllerin sadece bir kısmının 2,8-DHA kristal kaynaklı yaralanmadan sonra yenilenebileceğini, oysa çok sayıda tübülün atübüler glomerüllerin oluşumu ve dolayısıyla geri dönüşümsüz nefron kaybı ile ilişkili masif küçülme veya dilatasyona maruz kaldığını göstermekteydi.

2,8-DHA nefropatisi uzun süreli inflamasyonu ve geri dönüşümsüz fibrozisi indükler

Korteksteki F4/80+ ve ErHr3+ makrofajlarının kristal kaynaklı infiltrasyonu iyileşme aşamasında giderek azalırken, medullada inflamatuar yanıt uzamış ve zamanla daha az azalma göstermiştir. Bununla birlikte, F4/80 pozitif lekeli medüller alan, 28 + 56. gün farelerde, özellikle iyileşme aşamasında dış medullada en belirgin olan kalan kristallerin etrafında tekrar artmıştır. Benzer şekilde, geç zaman noktalarında, ek olarak, böbrek arterleri etrafında, kalıcı bir inflamatuar süreç ve DHA fare modelindeki son bulgularla tutarlı, üçüncül lenfoid doku şeklinde CD3+ hücrelerinin sayısının arttığı gözlemlenmiştir. Adenin ile zenginleştirilmiş diyet sırasında, αSMA ekspresyonu korteks ve medullada giderek artmıştır. Pozitif hücrelerin histolojik lokalizasyonu ve inflamatuar hücrelerin SMA'yı neredeyse hiç eksprese etmediği gerçeği göz önüne alındığında, bu artış büyük olasılıkla interstisyel mezenkimal hücrelerin aktivasyonu ve genişlemesinden kaynaklanmaktaydı. Kortikal kollajen III'te de kısmi bir azalma meydana gelmiş ve iyileşmeden sonraki zaman noktalarında sadece anlamlı bulunmuştur. Bu bulgu, kortikal fibrozisin belirli bir dereceye kadar geri dönüşümlü olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, medullada, kollajen III içeriği iyileşme aşamasında azalmamış ve hatta orta KBH'den sonra kademeli olarak artmıştır. Korteks ve medullada serum kreatinin ve kollajen III ekspresyonu arasındaki regresyon analizi, üriner lipokalin-2’de düşük R2 değerleri göstermiştir. Sadece aktif hastalığı ve hastalık ilerlemesi olan hayvanlar, 14. gün ve 28. gün hayvanları dahil edildiğinde daha iyi bir doğrusal korelasyon bulunmuştur. Bu bulgu, iyileşme süresi boyunca kalıcı fibrozun böbrek fonksiyonel parametreleri tarafından iyi yansıtılmadığını doğrulanmıştır.

Birlikte ele alındığında, bu bulgular, böbreğin 2,8-DHA kristallerini verimli bir şekilde temizleyebilmesine rağmen, bazı kristallerin Henle kulpunda uzun süre tutulduğunu ve başlatıcı uyaranın çıkarılmasından sonra bile, kalıcı inflamasyon ve fibroz yoluyla medüller rejenerasyonu sınırladığını göstermekteydi.

Obstrüktif nefropatiden iyileşme sırasında doku hasarı ve böbrek fonksiyonlarının farklılaşması

Bu gözlemlerin KBH'nin diğer nedenlerine uzanıp uzanmadığını araştırmak için, geri dönüşümlü tek taraflı üreter obstrüksiyonu (rUUO) modeli analiz edilmiştir. Sağ üreter 6 gün boyunca obstrükte edilmiş ve daha sonra tıkanıklık serbest bırakılmış ve fareler 7, 9, 18, 35 ve 47 günlük iyileşmeden sonra analiz edilmiştir. Sol böbreğe de 5. günde geri dönüşümsüz UUO uygulandığı göz önüne alındığında, iyileşme aşamasında sağ rUUO böbreğinin GFR'sini, floreseinizotiyosiyanat (FITC) etiketli sinistrin atılımı ile ölçebilmiştir. Sağlıklı farelerin ortalama GFR'si (n = 10) 384±35 ml / dak idi ve rUUO'dan sonra yaklaşık % 75 oranında düşmüştür. Obstrüksiyonun serbest bırakılmasından birkaç gün sonra, GFR 200 ml / dak'dan fazla artmıştır. En son zaman noktasında, yani 6 + 47. günde, GFR tekrar yarıya inmiş ve aktif böbrek hasarı aşamasından kısa bir süre sonra neredeyse önceki değere geri dönmüştür. Daha sonra PAS boyalı histoloji slaytlarının 305.841 tübüler kesiti analiz edilmiştir. Hem hastalık hem de iyileşme sırasında, 2,8-DHA modelindekiyle karşılaştırılabilir, belirgin ve uzun süreli patolojik tübüler yaralanma, yani tübüler atrofi, dilatasyon ve hipertrofi bulunmuştur. Bu bulgu, KBH ve iyileşme sırasında tübüler hasarın ortak bir patolojik sonucunu düşündürmekteydi. Ayrıca, UUO'da kollajen birikiminin iyileşme aşamasında neredeyse hiç azalmadığı gözlemlenmiştir. Korteks ve medulladaki tübülointerstisyel alan UUO sırasında azalmış ve toplam iyileşme aşamasında yüksek kalmış. İnterstisyel inflamasyon da iyileşme aşamasında yüksek kalmış ve 6+47. günde daha da artarak özellikle subkapsüler odaklarda lokalize olmuştur. αSMA ekspresyonu hem kortekste hem de medullada 6+35. güne kadar önemli ölçüde azalmış, ancak daha sonra iyileşme aşamasının en son zaman noktasında da artmıştır. Dikkat edilmesi ilginç olan, 2,8-DHA nefropati modeline benzer şekilde birkaç glomerülü çevreleyen αSMA pozitif hücreler bulunmasıdır. Kollajen III ekspresyonu, iyileşme süresi boyunca kortekste önemli ölçüde azalmış, ancak kontralateral böbreklerden 3 kat daha yüksek kalmıştır. Bununla birlikte, medullada, kollajen III ekspresyonu iyileşme aşaması boyunca yüksek kalmıştır. rUUO modelinde, erken iyileşme aşamasında geçici olarak iyileşmiş bir böbrek fonksiyonunun böbrek hasarını yetersiz bir şekilde temsil ettiği de gözlemlenmiştir. Bu modelde, devam eden tübüler hasar, inflamasyon ve fibrozis, iyileşmeden sonra en son dönemde böbrek fonksiyonlarında bir azalmaya yol açmış olabilir, bu da yapısal hasarın fonksiyonel parametrelerdeki değişikliklerden önce geldiğini düşündürmekteydi.

Potansiyel böbrek iyileşmesini analiz etmek için tübüler hasar, inflamasyon, interstisyel fibrozis ve azalmış böbrek fonksiyonu ile karakterize 2,8-dihidroksiadenin(2,8-DHA)nefropati modeli kullanılmıştır. Hastalığın iyileşmesi sırasında böbrek fonksiyonunda hızlı bir iyileşme bulunmuş; ancak bu iyileşme kalıcı yapısal böbrek hasarı, fibrozis ve nefron kaybını yansıtmamıştır. Bu bulgular başka bir KBH modelinde, geri dönüşümlü tek taraflı üreter obstrüksiyonu(rUUO) modelinde de doğrulanmıştır

Çalışmada, 6. günde, böbrek fibrozu ile rUUO modelini ve orta ve şiddetli KBH'de interstisyel fibroz reversibilitesinin analizlerine izin veren tübülointerstisyel hasarın 2,8-DHA nefropati modeli kullanılmıştır. Her iki modelde de iyileşme sırasında kortikal kollajen III ekspresyonunda önemli bir azalma bulunmuş, bu da tübülointerstisyel fibrozisin geri dönüşümlü olduğunu düşündürür.

Her iki modelde de belirgin tübüler yaralanma, tübüler rejenerasyonu analiz etmemizi sağlamıştır. Murin böbrek dokusu için yakın zamanda geliştirdiğimiz yüksek verimli derin öğrenmeye dayalı segmentasyon hattını kullanarak, tübüllerin yalnızca bir kısmının rejenere olduğunu ve/veya hipertrofiye olduğunu, diğerlerinin çoğunda ise tam atrofi veya genişlemeye uğrayarak atübüler glomerül oluşumuna ve fonksiyonel nefronların geri dönüşü olmayan kaybına katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Atübüler glomerül oluşumu, örneğin UUO gibi diğer tübülointerstisyel fibrozis modellerinde veya oksalat nefropatisi gibi deneysel kristalopatilerde de görülmüştür. Mevcut çalışmada, kalan fonksiyonel nefronların, nefron kaybı olan hastalardaki sonuçlara benzer bir bulgu olan hipertrofi ve hiperfiltrasyon ile geri dönüşü olmayan nefron kaybını büyük ölçüde telafi edebildiği gösterilmiştir. Çalışmada böbrek fonksiyonu ve kan basınçları tam olarak başlangıç seviyelerine dönmemiş olsa bile (örn.,kreatinin klirensi orta dereceli KBH'den [14-56. gün] sonra başlangıç seviyesinin %70'ine ve şiddetli KBH'den [28-56. gün] sonra %45'e döndü, önemli bir iyileşme tüm parametrelerde meydana gelmiştir. Bu iyileşme, hasarın zaten daha şiddetli olduğu ilerleyici hastalığın geç evresinde daha az belirginmiş. Bu bulgu, tübüler hasarın şiddeti, süresi veya sıklığının renal sonucu belirlediğine dair mevcut literatürdeki kanıtlarla uyumlu bulunmuştur.

Kristal ve obstrüksiyona bağlı CKD modellerimizde, inflamasyon ve fibrozis, özellikle medullada, iyileşme aşamasında devam etti veya hatta daha da ilerlemiştir. 2,8-DHA nefropati modelinde, bu sonuç büyük olasılıkla 8 haftalık iyileşme süresinden sonra bile Henle kulpunun çıkan kalın kolundaki (TAL)bazı kristallerin kalıcılığından kaynaklanmaktaydı. Tamm-Horsfall-Protein (THP)'nin spesifik olarak TAL'de ifade edildiği ve böbrek taşı hastalığına karşı koruyucu işlevler uyguladığı göz önüne alındığında, bu bulgu paradoksal görünmektedir. Bununla birlikte, medüller TAL ayrıca iskemi, üriner obstrüksiyon ve rabdomiyolizden kaynaklanan yaralanmalara karşı özellikle hassas bulunmuştur.

Birçok deneysel KBH çalışması, histolojik ve moleküler analizleri korteksle sınırlar. İskemi-reperfüzyon hasarı, rabdomiyoliz veya sisplatin kaynaklı nefropati gibi belirgin medüller hasarı olan modellerde bile medüller analiz genellikle ihmal edilir. Klinik nefropatolojide, böbrek biyopsilerinde genellikle çok az medüller doku bulunur ve bazen tamamen eksiktir. Veriler, hem klinik öncesi hem de klinik araştırmalar için ve özellikle kristal kaynaklı nefropatilerde medüller hasarın daha ayrıntılı bir analizinin dikkate alınabileceğini düşündürmektedir.

İyileşme süresi, hastalık indüksiyon süresinin en fazla iki katı (2,8-DHA nefropatisi) veya 8 katı (rUUO) idi. Medüller inflamasyonu ve fibrozu gösteren böbrek fonksiyonu ve histoloji verileri, iyileşme evresi sırasında farklı zaman noktalarında sabit kaldı. rUUO modelinde, böbrek fibrozu ve iltihabı, iyileşmenin en son zaman noktasında daha da arttı ve GFR'nin azalmasına neden olmuştur.

KDIGO rehberlerine göre, KBH bazı durumlarda tamamen geri dönüşümlü olabilir. Çalışma, özellikle 2,8-DHA nefropatisinin neden olduğu KBH ve genel olarak kristalin neden olduğu KBH için durumun böyle olmayabileceğini düşündürmekteydi. Bu, hastalığın ileri evrelerini durdurabilecek hatta tersine çevirebilecek tedaviler geliştirme ihtiyacının altını çiziyor.

Sonuç olarak, farelerde 2,8-DHA nefropatisine bağlı KBH'nın böbrek fonksiyon analizleri ile saptanamayan geri dönüşümsüz nefron kaybı ve medüller fibrozis ile kendini gösteren kalıcı böbrek hasarına yol açtığını göstermiştir. İyileşme ve fibrozisin tersine çevrilebilirliği mümkün gibi görünmekte, ancak yalnızca hastalığın kısmen ve  daha az ileri evrelerinde. Veriler, özellikle intrarenal hasarı tespit etmek, KBH tedavilerinin çalışma tasarımını iyileştirmek ve böbrek rejenerasyonunu değerlendirmek için önlemlerin ve biyobelirteçlerin geliştirilmesine duyulan ihtiyacı göstermektedir.

Hazırlayan: Prof.Dr.İsmail KOÇYİĞİT, 21.10.2022

(Klinkhammer BM, Buchtler S, Djudjaj S, Bouteldja N, Palsson R, Edvardsson VO, Thorsteinsdottir M, Floege J, Mack M, Boor P.Current kidney function parameters overestimate kidney tissue repair in reversible experimental kidney disease. Kidney Int. 2022 Aug;102(2):307-320. )

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV