EMPA-KIDNEY çalışması (Empagliflozin ile Kalp ve Böbrek Koruyucu Tedavi) uluslararası, randomize, paralel gruplu, çift kör, plasebo kontrollü, SGLT2 inhibitörü empagliflozin ile yapılmıştır. Çok sayıda diyabeti olmayan, eGFR'si 30 ml/dakika/m^2’ den az olan ve proteinürisi düşük olan hasta idrar albümini-kreatinin oranı ölçülerek çalışmaya dahil edildi. Günde bir kez 10 mg empagliflozin plasebo ile eşleştirilerek böbrek hastalığının ilerlemesi ve kardiyovasküler olaylar üzerine olan etkisi incelenmeye ve ilacın güvenlik profili değerlendirmeye çalışıldı.

Bu çalışma 8 ülkede 241 merkezde gerçekleştirildi. Şubat 2019'dan Nisan 2021'e kadar toplam 6609 hastaya randomizasyon uygulandı. Uygun hastalar, tarama vizitlerinde ırka göre ayarlanmış GFR’ ye göre (CKD-EPI formülüne göre hesaplandı) albüminüri düzeyine bakılmaksızın en az 20 ml/dakika/m², 45 ml/dakika/m^2’ den az veya en az 45 ml/dakika/m², 90 ml/dakika/m^2’den az albümi-kreatinin oranı en az 200 olan hastalardı. Hastaların klinik olarak uygun bir RAS inhibitörü almaları gerekiyordu. Ancak bir araştırmacı bir RAS inhibitörünün endike olmadığına veya tolere edilmeyeceğine karar verirse, hastalar protokole göre çalışmaya dahil edilebilirdi. Hastaların diyabetik olup olmamaları çalışmaya dahil edilmelerine engel değildi. Polikistik böbrek hastaları ve böbrek nakli olanlar çalışma dışı bırakıldı. Tüm uygun hastalar 15 haftalık bir prerandomizasyon periyodunda bir plasebo tablet kullandı. Bu süre içinde hastalardan RAS blokajı alanlarda prerandomizasyona dahil edildi ve 6609 hasta ön aşamadan sonra rastgele plasebo ve empagliflozin alan grup olarak randomize edildi.Hastaların yaş ortalaması 63.8 yıldı, %33.2'si kadındı ve %54 ünün diyabeti yoktu. Hastaların %34.5'inin eGFR'si <30 ml/dk /1.73 m² ve ortalama eGFR değeri 37.3±14.5 ml/dk/m² idi. Ortalama idrar albümin/kreatinin oranı 329 mg/g idi ve hastaların  %48,3'ünde idrar albümin/kreatinin oranı 300 mg/g veya daha azdı.

Çalışmada birincil sonlanım, böbrek hastalığının ilerlemesinin ortaya çıkması veya kardiyovasküler nedenlerden ölüm olarak belirlendi. Böbrek hastalığının ilerlemesi, son dönem böbrek yetmezliği (SDBY; diyaliz tedavisinin başlatılması veya böbrek nakli), eGFR'de 10 ml/dakika/m^2’ den az sürekli bir düşüş, eGFR'de başlangıca göre en az %40'lık sürekli bir azalma veya böbrek kaynaklı ölüm olarak tanımlandı. İkincil sonlanım, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış veya kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm, herhangi bir nedenle hastaneye yatış (ilk ve sonraki hastaneye yatışlar dahil) ve herhangi bir nedenle ölümden oluşmaktaydı. Diğer ikincil sonlanımlar, böbrek hastalığının ilerlemesi, kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm ve SDBY'nin bir bileşimi idi. Böbrek hastalığının ilerlemesi veya kardiyovasküler nedenlerden ölüm empagliflozin grubundaki hastaların 3304'ünün 432'sinde (%13.1); plasebo grubunda ise 3305’inin 558'inde (%16.9) meydana geldi (p<0.001).

Herhangi bir nedenli hastaneye yatış oranı empagliflozin grubunda plaseboya göre daha düşüktü (100 hasta-yılı başına 24,8'e karşı 29,2 hastaneye yatış; risk oranı, 0,86; %95 GA, 0,78 - 0,95; p = 0.003). Kalp yetmezliği veya kardiyovasküler nedenlere bağlı ölüm (bileşik sonlanım) ile hastaneye yatışta (empagliflozin grubundaki hastaların %4 ünde ve plasebo grubundakilerin %4,6'sında; risk oranı, 0,84; %95 GA, 0,67 ila 1,07; P = 0.15) veya herhangi bir olaydan ölümle ilgili (sırasıyla %4,5 ve %5,1; tehlike oranı, 0,87; %95 GA, 0,70 ila 1,08; P = 0,21) her iki grup arasında anlamlı bir değişiklik gözlemlenmedi.

Genel olarak, randomizasyondan son takip vizitine kadar eGFR eğiminde gruplar arası fark, empagliflozin lehine, yılda 0,75 ml/dakika/1,73 m² (%95 GA, 0,54 ila 0,96) olmuştur. Gruplar arasında eGFR'de 2 aydan son takip vizitine kadar olan düşüş oranında, yılda 1,37 ml/dakika/1,73 m² (%95 GA, 1,16 ila 1,59) fark vardı.

Bulgularda eGFR'deki yıllık düşüş oranı plasebo grubunda sabitti. Çalışma başladığında empagliflozin grubunda, eGFR’de akut bir düşüş vardı, ancak bu ilk düşüşün ardından yıllık eGFR düşüş hızı yavaşlamıştı ve randomizasyon sonunda empagliflozin lehine olumlu sonuç tespit edildi. Geometrik-ortalama üriner albüminin kreatinin oranı, empagliflozin grubunda plasebo grubuna göre %19 daha düşüktü.

GFR’ si ve albüminürisi değişkenlik gösteren, farklı nedenlere bağlı böbrek hastalığı olanlarda kardiyovasküler ölüm ve böbrek hastalığında progresyon empagliflozin grubunda plaseboya göre %28 daha azdı. Empagliflozin tedavisinin olumlu etkisi, diyabet varlığından bağımsız olarak eGFR’ si 20 ml/dk/m² değerlerine kadar uzanan hastalarda gözlemlendi. Gruplar arasında empagliflozin grubunda plaseboya göre herhangi bir nedenle hastaneye yatış oranı %14 daha düşüktü.

Empagliflozin grubunda 6 hastada ve plasebo grubunda 1 hastada ketoasidoz meydana geldi. Empagliflozin grubundaki 28 hastada ve plasebo grubundaki 19 hastada alt ekstremite amputasyonları meydana geldi. Ciddi idrar yolu enfeksiyonu, hiperkalemi, akut böbrek hasarı, ciddi veya semptomatik dehidratasyon, karaciğer hasarı ve kemik kırığı genel olarak benzerdi. Empagliflozin  tedavisinin  ciddi advers olay insidansında artış yaptığına dair bulgu saptanmadı.

CREDENCE çalışmasında, diyabette kanagliflozin ve renal olaylar değerlendirilmişti, tüm katılımcılarda tip 2 diyabet vardı ve idrar albümin-kreatinin oranının en az 300 olması çalışma dizaynında gerekiyordu, diğer hastalar hariç tutuldu.

DAPA-CKD dapagliflozin çalışmasına dahil edilme kriterleri üriner albümin-kreatinin oranının en az 200 ve eGFR'nin 25-75 ml/dakika/1,73 m² olması idi. Diyabeti olmayan 1398 ve eGFR'si 30 ml/dakika/1,73 m² den az 624 katılımcı mevcuttu.

EMPA-Kidney çalışmasında diyabetik olmayan (3569, % 54) ve eGFR si 30 ml/dakika/m² olan (2282, % 34,5)  hasta  sayısının fazla olması çalışmayı değerli kılmaktaydı.

Sonuç olarak bu çalışma,diyabeti olmayan, eGFR düzeyi 30 ml /dk/1.73m² nin altında olan, düşük idrar albümin/kreatinin oranına sahip hastalarda bile empagliflozin tedavisinin  plaseboya göre daha düşük oranlarda böbrek hastalığının ilerleme veya kardiyovasküler nedenlerden ölüm risklerine sahip olduğunu göstermiştir.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Nazife Nur ÖZER ŞENSOY, Doç Dr Yavuz AYAR, 17.11.2022

(EMPA-KIDNEY Collaborative Group, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, Emberson JR, Preiss D vd. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2022 Nov 4. doi: 10.1056/NEJMoa2204233. Epub ahead of print. PMID: 36331190.)

Online Hemodiyafiltrasyon (HDF) orta molekül ağırlıklı toksinlerin klirensi için giderek daha fazla kullanılmakta olan bir modalitedir. Bu modalitenin sağladığı orta molekül ağırlıklı toksin klirensinin kritik hastalardaki sonuçları yeterince bilinmemektedir. Bu çalışma, yoğun bakım hastalarında diyaliz tedavisi gerektiren akut böbrek hasarında (ABH) HDF kullanımının, tedavinin başlamasından 90 gün sonraya kadar daha düşük mortalite ve daha iyi böbrek fonksiyonu ile ilişkili olup olmadığını belirlemeyi amaçlamıştır.

Bu retrospektif kohort çalışması, Montreal Kanada’da 3. Basamak bir hastane olan Centre Hospitalier de l’Université de Montréal’in kayıtları kullanılarak yapılmıştır.  Ocak 2017 ile Ağustos 2020 yılları arasında yoğun bakım ünitesinde diyaliz endikasyonu koyulan ABH nedeni ile geleneksel HD veya online HDF’ye alınan hastalar dahil edilmiştir.

Son 90 gün içinde diyalize girmiş olan hastalar, son dönem böbrek yetmezliği nedeni ile renal replasman tedavisi adayı olan hastalar ve YBÜ’de sürekli RRT başlanan hastalar çalışmadan çıkarılmıştır.

Çalışma süresi zarfında 379 diyaliz tedavisi gören YBÜ hastası taranmış, 197 hasta çalışma kriterlerini karşılamadığı için çalışma dışı bırakılmış, sonuç analizine 182 hasta dahil edilmiştir. 532 (%62.7) HDF seansı (283 predilüsyon, 249 postdilüsyon), 316 (%37.3) HD seansı uygulanmıştır.

Hastalar, diyalizdeki su sisteminin durumuna bağlı olarak ya geleneksel HD ya da HDF almıştır. Ultra saf su için mikrobiyolojik gereksinimler karşılanmadığında veya su kalitesini etkileyebilecek bakım prosedürleri uygulandığında HD tercih edilmiştir. Su sisteminin durumu, HDF yerine HD almayı sınırlayan tek faktör olmuştur ve hasta özellikleri, başlatılan tedavi seçimini etkilememiştir.

Online HDF yaparken replasman sıvısı, doktorun takdirine bağlı olarak filtreden önce (predilüsyon) veya sonra (postdilüsyon) uygulanmıştır. Dalteparin, ilgilenen klinisyenin klinik kararına göre herhangi bir kontrendikasyon olmadığında antikoagülan olarak kullanılmıştır. Konvansiyonel HD veya predilüsyon HDF'nin aksine, postdilüsyon HDF nadiren antikoagülasyon olmadan gerçekleştirilmiştir.

Primer sonlanım noktası, 90 güne kadar tüm nedenlere bağlı ölüm olarak tanımlanmıştır. Sekonder sonlanım noktaları:1) 90 gün içinde böbrek fonksiyonlarındaki iyileşme olarak tanımlanmıştır. (Intermittan renal replasman tedavisi (IRRT)'nin ≥14 günlük bir süre boyunca kesilmesi olarak tanımlanmış olup iyileşme tarihi son IRRT tedavisinin günü olarak tanımlanmıştır.) 2)İntradiyalitik hipotansiyon, IRRT sırasında sistolik kan basıncının 90 mmHg'nin altında olması ve/veya vazopresör desteğinin başlaması/artırılması olarak tanımlanmıştır. 3) Filtre pıhtılaşması,4) nötrofil/lenfosit oranı ve 5) YBÜ dışında geçen süre olarak tanımlanmıştır.

Sırasıyla zamana bağlı Cox modellerini ve genel tahmin denklem modellerini kullanarak hasta olayları ve seans olayları ile ilişkiler değerlendirilmiştir.

Yoğun bakımda toplam 848 IRRT seansı uygulanan ABH'li 182 yetişkin hastanın sonuçları değerlendirilmiştir.

90 günlük süre zarfında 182 hastanın 43’ü (%24,6) mortalite ile sonuçlanmıştır. HDF kullanımı ile mortalite (düzeltilmiş tehlike oranı [aHR]: 0,85 (0,43; 1,67) P = 0,64), böbrek iyileşmesi (aHR: 1,18 (0,76; 1,84)P = 0,47) veya intradiyalitik hipotansiyon (düzeltilmiş olasılık oranı [aOR]: 0,91 güven aralığı [CI]: 0,64–1,28 P = 0,58) arasında anlamlı bir ilişki görülmemiştir. HDF tedavisi, daha düşük vazopresör kullanım oranı (aOR: 0.60 CI: 0.36-0.99 P = 0.047) ve ilk seanstan sonra nötrofil-lenfosit oranında (NLR) daha büyük bir azalma ile ilişkili bulunmuş (%15.0'a karşılık %10.047). ±%5,1, P = 0,047), ancak tedavi sırasında artan filtre trombozu riski gözlenmiştir (aOR: 2,42 CI: 1,67–3,50 P < 0,001).

Şekil 1'de gösterildiği gibi HDF ile HD karşılaştırıldığında mortalite açısından fark saptanmamıştır (Log-rank P = 0.49).

Şekil 2'de gösterildiği gibi, HDF ile HD karşılaştırıldığında böbrek iyileşme oranında fark yoktu (Log-rank P=0.61).

Yine de, HDF alanlarda HD’ye kıyasla ilk IRRT seansından sonra NLR'de anlamlı bir değişiklik gözlenmiştir (-%14,2 [-48,5; %12,1] - +%5,2 [-38,1; %69,1] P = 0,048) .

90 gün boyunca yoğun bakım dışında geçen günler açısından HDF ile HD yapılan hastalar karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunmamıştır (medyan: 79 [61; 86] gün vs. 78 [46; 85] gün, P = 0.59).

Kritik hastalarda diyaliz tedavisi gerektiren ABH genellikle kötü prognozun bir göstergesi olup kısa dönem mortalite bu hastalarda özellikle multipl organ disfonksiyonu varlığında %60’lara ulaşmaktadır. Öte yandan hayatta kalanlarda böbrek fonksiyonlarında kalıcı hasara bağlı değişen düzeylerde KBH görülebilmektedir.

Renal replasman tedavisi teknolojisi gelişmesine rağmen hasta sonuçları yeterince iyileşmemiştir. Hemodinamisi bozuk olan hastalarda yavaş sürekli hemodiyaliz/hemofiltrasyon tedavileri gündemde olmakla birlikte hemodinamik stabilizasyonu olanlarda aralıklı (geleneksel) hemodiyaliz düşünülmektedir. Geleneksel hemodiyalizde difüzyon prensibi ile küçük solüt klirensi mümkünken inflamatuar sitokinler gibi orta büyük molekül ağırlıklı moleküllerin klirensi mümkün değildir. Öte yandan hemodiafiltrasyon gibi kombine bir tedavi ile hem difüzyon hem konveksiyon sayesinde inflamatuar sitokinler de elimine edilebilmektedir. ABH proinflamatuar sitokinlerin arttığı bir klinik antite olması sebebi ile online HDF’nin etkinliği açısından değerlendirme gerekliliği ortaya çıkmıştır. Ancak ultra saf su gerektirmesi ve pre veya post dilüsyon replasman sıvısı ihtiyacı yaygın kullanımda kısıtlamalara sebep olmaktadır.

Proinflamatuar sitokinlerin arttığı YBÜ ve ABH hastlarında konvektif tedavilerin daha iyi sonuçlara yol açıp açmadığını test etmek amacı ile çeşitli çalışamalar gerçekleştirilmiştir.  Kritik hastalarda yapılan bir çalışmada sürekli hemofiltrasyon yönteminin üstünlüğü gösterilememiştir. Ayrıca yakın zamanda yapılan 3 çalışmayı içeren bir meta-analizde online HDF’nin ölüm riskinde artışa yol açtığı gösterilmiştir. Mevcut çalışmada ise HDF ile artmış ölüm oranı bulunmamıştır.

HDF’de solüt klirensini etkileyen faktörler kan akım hızı ile konvektif volümdür. 22 lt üzerinin programlı diyaliz hastalarında olumlu sonuçları bildirildiğinden mevcut çalışmada median konvektif volüm 22.7 lt. olarak gerçekleştirilmiştir. Bununla birlikte hastaların yaklaşık yarısında istenen hedef değerin altında kalmıştır. Yüksek konvektif volümü YBÜ şartlarında sağlamak çoğu zaman mümkün olamamaktadır. Düşük kan akımı ve kateter filtre trombozu gibi sebepler de olası problemler arasındadır. Buna rağmen HDF’nin avantajı hipotansiyona daha az yol açmasıdır. Bu çalışmada HDF ile HD tedavisi verilen hastalar arası fark bulunmamasına rağmen vazopresör kullanım oranı HDF yapılan hastalarda daha az tespit edilmiştir. Öte yandan NLR’de azalma HDF’nin inflamatuar sitokinleri azaltmasından dolayı olduğu düşünülebilir. Bununla birlikte mevcut çalışmada 90 günlük mortalite ve böbrek fonksiyonlarında iyileşme açısından erişkin kritik ABH hastalarında HDF’nin HD’ye karşı bir üstünlüğü gösterilememiştir. Bu alanda yapılacak geniş çaplı prospektif çalışmalara ihtiyaç olduğu aşikâr olmakla birlikte online HDF imkânı olmayan yerlerde geleneksel hemodiyalizin kullanımın kritik hastalarda kullanılabilir bir modalite olduğu sonucu ortaya çıkmaktadır. HDF’nin düşük kan akımı ve düşük konvektif volümün kritik hastalarda olumlu sonuçlar alınmasını engelleyen bariyerleri göz önünde bulundurulmalı ve bu sorunların çözümüne odaklı çalışmalar planlanmalıdır.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Eray EROĞLU, 17.11.2022

(Piotte, J., Louis, F., Buyansky, D., Mereniuk, E., Lévesque, R., Wald, R., Cailhier, J. F., Côté, J. M., & Beaubien-Souligny, W. (2022). Online Hemodiafiltration Compared to Conventional Hemodialysis in Critically Ill Patients. Kidney International Reports, 7(11), 2376–2387. https://doi.org/10.1016/j.ekir.2022.08.007)

Anemi, kronik böbrek hastalığının (KBH) yaygın bir komplikasyonu olup yaşam kalitesinin azalması, kardiyovasküler hastalık, hastaneye yatış ve ölüm insidansının artışı ile ilişkilidir. Tipik olarak epoetin ve darbepoetin gibi eritropoezi uyarıcı ajanlar (ESA), demir takviyesi ile birlikte klinik uygulama kılavuzlarına göre KBH'de anemi tedavisinin temel taşını oluşturmaktadır. ESA'lar ile kan transfüzyon ihtiyacı azalır fakat yüksek doz ESA kullanılması artmış kardiyovasküler olay riski, son dönem böbrek yetmezliğine (SDBY) ilerleme ve hatta ölüm ile ilişkili olabilmektedir. Ayrıca, ESA'ların güvenlik endişeleri nedeniyle diyalize girmeyen evre 3b-5 KBH'li bazı hastalarda anemi tedavi edilmemekte veya sıklıkla tedavi ertelenmektedir. Hipoksi ile indüklenebilir faktör prolil hidroksilaz inhibitörleri (HIF-PHI), eritopoetin ve eritropoetin reseptörleri gibi proteinleri kodlayan erken yanıt hedef genlerinin fonksiyonel aktivasyonuna yol açan anemi için potansiyel bir alternatif ajanlardır.Parenteral uygulama gerektiren ESA'ların aksine, HIF-PHI'ler oral olarak uygulanır ve demir homeostazını iyileştirerek fizyolojik aralık içinde endojen eritropoietini arttırır. Şu ana kadar birkaç meta-analiz çalışma ile anemi tedavisinde HIF-PHI'lerin ESA'larla karşılaştırılabilir etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte HIF-PHI'lerin böbrek ve kalp üzerindeki güvenlik değerlendirmesi devam etmektedir. Bu nedenle Zheng ve ark. diyalize girmeyen KBH'lı anemik hastalarda HIF-PHI tedavisinin kalp ve böbrek ile ilgili yan etki insidansını değerlendirmek için sistematik derleme ve randomize kontrollü çalışmaların olduğu meta analizi gerçekleştirmeyi amaçlamışlardır. Bu analizde diyalize girmeyen anemisi olan ve roxadustat, daprodustat, vadadustat, molidustat, enarodustat ve desidustat gibi HIF-PHI kullanan ve plasebo veya ESA kontrollü KBH’sı olan hastaları çalışmaya almışlardır. Çalışmaların primer sonlanım noktası kardiyovasküler ölüm, miyokard enfarktüsü, anstabil anjina pektoris, iskemik inme, kalp yetmezliği, aritmi, kalp ve kapak hastalıkları, KBH'nin kötüleşmesi veya tahmini glomerüler filtrasyon hızının (eGFR) azalması, akut böbrek hasarı, nefrit gibi olaylar olarak belirlenmiştir. Çalışmanın ikincil sonlanımı, hipertansiyon, hiperkalemi, son dönem böbrek yetmezliğine ilerleme ya da diyalize girme, ilaç ilişkili yan etkiler ve ölüm olarak belirlenmiştir. Bu çalışmada 15,144 hasta ile 23 çalışma incelendi. HIF-PHI grubu ile plasebo (RR=1.02; 95% CI, [0.89 to 1.16]) grubu veya ESA grubu (RR=1.06; 95% CI, [0.98 to 1.14]) arasında majör kardiyak olay gelişimi açısından fark yoktu. Benzer şekilde HIF-PHI grubu ve plasebo (RR=1.09; 95% CI, [0.98 to 1.20]) veya ESA grubu (RR=1.00; 95% CI, [0.94 to 1.06] arasında böbrek yan etkileri açısından fark yoktu. Hipertansiyon gelişimi, HIF-PHI grubunda ESA grubuna göre daha düşük iken (RR=0.89; %95 GA, [0.81 ila 0.98]) plasebo grubuna göre daha yüksekti. Hiperkalemi gelişimi HIF-PHI grubunda ESA grubuna göre benzer iken, plasebo gurubuna göre daha fazla oranda tespit edilmiştir. HIF-PHI gurubunda plasebo ile karşılaştırıldığında majör kardiyak ve böbrek yan etkiler kısa dönemde daha az iken uzun dönemde bu avantaj gözlenmemiştir.

Sonuç olarak HIF-PHI diyalize girmeyen anemisi olan KBH’lılarda kardiyak ve böbrek ilişkili yan etkileri, ölümü arttırmamaktadır. HIF-PHI’lar plaseboya göre artmış hiperkalemi ve hipertansiyon olasılığına sahiptir. Fakat hipertansiyon olasılığı ESA kullananlara göre daha düşük, hiperpotasemi ise ESA kullananlar ile benzerdir (Tablo).

Hazırlayan: Prof. Dr Kenan TURGUTALP, 17.11.2022

(Qiyan Zheng, Yahui Wang, Huisheng Yang, Luying Sun,Pingna Zhang, Xueqin Zhang, Jing Guo, Yu Ning Liu, Wei Jing Liu. Cardiac and Kidney Adverse Effects of HIF Prolyl-Hydroxylase Inhibitors for Anemia in Patients With CKD Not Receiving Dialysis: A Systematic Review and Meta-analysis. AJKD S0272-6386(22)01014-9)

İdiyopatik nefrotik sendromlu çocukların yaklaşık %10-15'i standart oral steroid tedavisine direnç göstermektedir. Steroide dirençli nefrotik sendromun (SDNS) etiyolojisi heterojendir ve hastalık seyri oldukça değişkendir. Vakaların %20-30'unda podositle ilişkili genlerde mutasyon saptanırken, geri kalan %70-80'inin etiyolojisi hala büyük ölçüde anlaşılamamıştır. SDNS'nin genetik olmayan tiplerinde, çocuk hastalarda, kalsinörin inhibitörü (KNİ) bazlı yoğunlaştırılımış immünsupresyon tedavisi (YİT) önerilen ilk basamak tedavi yaklaşımıdır. Mevcut klinik uygulama kılavuzlarında, genetik nedenler dışlandıktan sonra  KNİ  başlanması önerisi nonplasebo randomize kontrollü çalışmalarda retrospektif gözlemsel çalışmalara dayanmaktadır. Bununla birlikte, SDNS’li çocuklarda tam remisyon nadiren sağlanabilmektedir. PodoNet Registry, 2000'den fazla kayıtlı çocuk hasta ile pediatrik SDNS’ye ait en geniş katılımlı güncel veri tabanıdır. Bu çalışmada, PodoNet veri tabanında YİT almamış bir hasta grubu tesbit edildi. Çalımada bu hasta grubunda spontan remsiyon oranlarını ve Renin Anjiyotensin Aldosteron Sistemi (RAAS) blokerlerinin etkisini değerlendirmek amaçlandı.

Demografik verilerinde, klinik ve laboratuvar bilgilerinde eksiklik saptanmayan 1041 hasta arasında 95 hasta takip sürecinde YİT almamıştı. Özel olarak seçilen bu kohortta, 67 hastada başlangıçta nefrotikdüzeyinde proteinüri varken, 13'ünde proteinüri düzeyi nefrotik seviyede değildi. Bir diğer 13 hastanın başlangıç anındaki proteinüri düzeyine ait bilgisi eksikti. İki çocukta proteinüri gelişmeden önce aile taramasını takiben genetik SDNS tespit edilmiş idi.

RAAS antagonisti kullanımını değerlendirmek için, her antagonist bileşiği için dozaj ve uygulama süresine bakılmış. Ayrıca toplam rölatif kullanımı değerlendirmek için gözlem dönemi boyunca ortalama olarak reçete edilen maksimum ilaç dozajının yüzdesi hesaplanmış. Kombine ACE inhibitörü ve ARB tedavisi kullanım durumunda, her bir ilacın yüzdesi toplanmıştır.

Otuz dokuz hasta genetik SDNS olarak tanı alırken, 45 hastada genetik tarama negatif çıkmış; 11 çocukta ise genetik tarama bilgisine ulaşılamamıştı.

Hastalarda YİTv erilmemiş olmasının nedenlerini sıralanacak olursa: genetik tanının erken dönemde konulmuş olması (n=39) ve genetik nedeni olmayan çocuklarda, nispeten hafif klinik tablo (n = 14), geç kendiliğinden gerileyen proteinüri (> 8hafta; n=8), ailede tedavi yanıtsızlığı olan familyal SDNS indeks vaka (n = 6) varlığı, hastalığın yaşamın 4. ve 12. ayları arasında başlamış olması (n = 2), bozulmuş eGFR ile başvuru (n = 7), ekstrarenal semptomların varlığı (n = 3), altta yatan histopatolojik tanılar (membranöz nefropati, n = 1) ve ebeveynlerin bu tedaviyi kabul etmemesi (n = 2) idi. İki çocukta neden retrospektif olarak tespit edilememişti.

Genetik SDNS'li on üç çocukta ortalama 3,2 yıllık takip süresi içinde kronik böbrek yetmezliği (KBY) gelişirken, genetik olmayan SDNS’li 45 çocuktan 2'sinde 0,7 ve 2,4 yıl içinde KBY gelişmiştir.

Hastaların histopatolojik tanıların dağılımında fokal segmental glomerüloskleroz ağırlıktaydı.

RAAS antagonist tedavisi 3 çocuk dışında tüm çocuklara uygulanmıştır (%96). Bu tedaviye hastalık başlangıcından ortalama 1,8 ay sonra başlanmış ve gözlem süresinin %89 oranında devam edilmiştir. En sık kullanılan ACE inhibitörleri enalapril ve ramipril idi. Anjiyotensin reseptör blokerleri nadiren kullanılmıştı (%3,3).

Genetik olmayan SDNS'li 31 hastanın 18'inde (%58,1) spontan tam remisyon sağlanmış ve kümülatif olasılık 1. yılda %46,2 ve 2. yılda %57,7 olmuştur. Bu hastaların içinde 11 çocuk remisyonda kalmış ve iki hastada KBY gelişmiştir. Genetik SDNS’li 27 hastada proteinüride gerileme olmamış; 6’sında  (%21,7) 3 yıl içinde KBY gelişmiş. Antiproteinürik tedavi alan nongenetik SDNS'li 31 çocuktan 7'sinde (%22,6) ve genetik SDNS'li 27 çocuktan 9'unda (%33,3) kısmi remisyon sağlanmıştır.

Hafif klinik fenotipe sahip nongenetik SDNS vakalarındaki yüksek remisyon oranı tedavi stratejisinde çeşitli soruları gündeme getirmektedir. Retrospektif vaka serilerinde ve kontrollü çalışmalarda RAAS inhibitör tedavisinin proteinüri düzeyini %35-80 oranında azalttığı gösterilmiş.

Ancak nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastalarda RAAS blokörü kullanımı ile ilgili literatürdeki 20 çalışma da kontrolsüz vaka çalışması niteliği taşımaktadır; bu nedenle bu vakalarda spontan remisyonun dışlanamayacağı düşünüldü.

Çalışmda RAAS antagonisti dozu ile tam remisyon arasında bir ilişki saptanmadı. Bu çalışma sonuçlarına göre hafif klinik formdaki nongenetik SDNS vakalarında spontan tam remisyon gerçekleşebilir. Ayrıca RAAS blokajı, SDNS'nin tüm formlarında kısmi remisyon olasılığını artırmaktadır.

Hazırlayan: Doç.Dr.Yaşar KANDUR, 21.11.2022

(Trautmann A, Seide S, Lipska-Ziętkiewicz BS, Ozaltin F, Szczepanska M, Azocar M, Jankauskiene A, Zurowska A, Caliskan S, Saeed B, Morello W, Emma F, Litwin M, Tsygin A, Fomina S, Wasilewska A, Melk A, Benetti E, Gellermann J, Stajic N, Tkaczyk M, Baiko S, Prikhodina L, Csaicsich D, Medynska A, Krisam R, Breitschwerdt H, Schaefer F; PodoNetConsortium. Outcomes of steroid-resistant nephrotic syndrome in children not treated with intensified immunosuppression. Pediatr Nephrol. 2022 Oct 31. doi: 10.1007/s00467-022-05762-4.)

Hafif ve orta derecede kronik böbrek yetmezliği (KBY) olanlarda anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri ve anjiyotensin reseptör blokerlerlerin (ARB) kullanımı kan basıncını düşürür, tahmini glomerüler filtrasyon (eGFR) hızındaki düşüşü yavaşlatır, proteinüriyi azaltır ve KBY’ nin ilerlemesini geciktirir (evre 4 veya 5).  KBY’ nin progresyonu, bozulmuş yaşam kalitesi, renal replasman tedavi  ihtiyacı, kardiyovasküler olaylar ve ölüm riskinde artış ile ilişkilendirilmiştir.  Bununla birlikte, RAS inhibitörlerinin kullanımının ilerlemiş kronik böbrek hastalığı olanlarda fayda sağladığına dair çok az kanıt vardır. Çok merkezli, randomize, açık etiketli STOP-ACEi çalışmasında, ileri ve ilerleyici kronik böbrek hastalığı olan hastalarda RAS inhibitörlerinin kesilmesinin eGFR üzerine olumsuz (artış) veya nötr bir etkisi olup olmadığı değerlendirilmiştir.

37 merkezde, 2018 de başlayan 411 (206'sı ilacı bırakan grup ve 205'i devam eden grup)  hastanın randomizasyonu 19 Haziran 2021'e kadar ortalama  3 yıl takip edilmişti. Hastaların yaş ortalamaları 63 idi; 281 hasta (%68) erkekti. Başlangıçta ortalama eGFR 18 ml/dk/1.73m² idi. 118 hastada(%29) eGFR <15ml/dk/1.73m² idi. Protein/kreatinin oranı ortalama 1018 ve ortalama hemoglobin seviyesi 11,6 g/dl idi. 153 hastada (%37) diyabet (tip 1 veya tip 2), 87 hastada (%21) diyabetik nefropati, 68 hastada (%17) hipertansif veya renovasküler nefropati, 81 hastada (%20) genetik hastalık ve 76'da glomerülonefrit (%18) mevcuttu. Klinik olarak aşikar kardiyovasküler hastalık yaygın değildi. Hastaların çoğu (%58) üç veya daha fazla antihipertansif ilaç alıyordu; 268 (%65) hasta statin tedavisi alıyordu. 411 hastanın 163'ü (%40) bikarbonat tedavisi almaktaydı. İlk 3 ayda, tedaviye uyum oranı gruplarda %94,2oranında iken, üçüncü yılda, tedavisi kesilen grupta 57 hastanın 50'sinde (%88) ve devam edilen grupta 69 hastanın 53'ünde (%77) tedaviye uyum bildirilmişti. Her grupta benzer sayıda ciddi advers olay vardı. Ciddi olumsuz kardiyovasküler, vasküler ve kalp yetmezliği olaylarının sayıları da iki grupta benzerdi. RAS inhibitörlerinin kesilmesinin bir sonucu olarak kan basıncındaki erken değişiklikler advers olay olarak kaydedildi.

Üçüncü yılda, 411 hasta arasında, ilacı bırakan grupta eGFR 12.6±0.7 ml/dk/1.73 m ve ilaca devam eden grupta 13.3±0.6 ml dk/1.73 msaptandı (p=0,42). İlacı bırakan grupta 128 hastada (%62) ve devam eden grupta 115 hastada (%56) son dönem böbrek yetmezliği (SDBY) veya renal replasman tedavisi ihtiyacı meydana geldi. Herhangi bir nedenle hastaneye yatış sayısı (414 e karşı 413), kardiyovasküler olaylar (108'e karşı 88) ve ölümler (20'ye karşı 22), ilacı bırakan grup ve devam grubunda benzerdi.

Randomizasyondan sonraki ilk 15 ayda, hem sistolik hem de diyastolik kan basıncı değerleri ilacı bırakan grupta, devam eden gruptan daha yüksekti. Bu noktadan sonra, çalışma süresince reçete edilen antihipertansif ilaç sayısının benzer olmasıyla birlikte kan basıncı değerleri iki grupta benzerdi. Üçüncü yılda, 6 dakikalık yürüme testi mesafesi, ilacı bırakan grupta 394±19 m ve devam grubunda 412±9 m idi. Yaşam kalitesi ile ilgili olarak ölçülen çeşitli değerlendirmelerde gruplar arasında anlamlı bir farklılık yoktu. Randomizasyondan sonraki ilk yıl boyunca, ilacı bırakan grubun protein seviyesinde geçici bir artış oldu, ancak daha sonra gruplar arasında çok az fark gözlendi. Ortalama hemoglobin düzeyi 3 yılda iki grupta da benzerdi.

Çalışmada ilaç kesilen grup ile ilaca devam eden grup kıyaslandığında, genel olarak yaşa, kronik böbrek hastalığının ciddiyetine, diyabet, hipertansiyon ya da proteinürinin varlığına ya da yokluğuna göre tanımlanan önceden belirlenmiş alt gruplarda, eGFR'de (birincil sonuç) azalma olmadığı belirlendi. Üç yıllık takip süresince, SDBY’ si olan veya renal replasman tedavisi gören hastaların sayısı, kardiyovasküler olay ve ölüm sıklığı gibi olaylar iki grupta benzerdi. İzlemin ilk yılında, ilacı bırakan grupta daha yüksek sistolik ve diyastolik kan basınçları ve proteinüri gözlendi, ancak daha sonra tedavilerine, RAS inhibitörleri dışındaki antihipertansif ajanların eklenmesiyle kan basınçları arasında çok az fark olduğu görüldü.

Grafik A, Gruplar arasında 3 yıllık takip süresi boyunca tahmini glomerüler filtrasyon hızının (GFR) analiz sonuçları. Grafik B, birincil sonlanımın önceden belirlenmiş alt grup analizinin sonuçları. Grafik C, 3 yılda renal replasman tedavisi gören veya son dönem böbrek hastalığı olan hastaların yüzdesini gösteren Kaplan-Meier eğrileri.

Bu çalışmadaki bulgular, bu ilaçların ileri evre KBY olan hastalarda yararının olmayabileceği olasılığı ile uyumlu idi. Bu popülasyonda kan basıncı kontrolünün öncelikle önemli olduğunu varsayarsak, kılavuz tarafından önerilen antihipertansif ajanlarla tansiyon kontrolünün sürdürülmesinin önemli olmayabileceği kavramıyla tutarlıdır.

İdrarda ortalama protein/kreatinin oranı ​​değeri randomizasyonda 1018 olup nefrotik sendrom olan hastaların az sayıda olması RAS inhibitörlerinin kesilmesi ile SDBY’ ye ilerleyen hastaların sayıca devam grubuna göre daha fazla olmasına rağmen anlamlılığa ulaşmamasının sebebi olabilir. Çalışmanın bir diğer kısıtlılığı da RAS inhibitörlerinin kesilmesinin kardiyovasküler olaylar veya mortalite üzerindeki etkisini araştırmak için yeterli güce sahip olmamasıydı.

Sonuç olarak bu çalışma, ileri evre KBY olan hastalarda RAS inhibitörlerinin kesilmesi, klinik olarak anlamlı bir değişikliğe veya eGFR'deki uzun vadeli düşüş oranında gruplar arasında bir farklılığa yol açmamıştır.

Hazırlayan: Uzm.Dr.Nazife Nur ÖZER ŞENSOY, 05.11.2022

(Bhandari S, Mehta S, Khwaja A, Cleland JGF, Ives N, Brettell E, Chadburn M, Cockwell P; STOP ACEi Trial Investigators. Renin-AngiotensinSystemInhibition in Advanced ChronicKidneyDisease. N Engl J Med. 2022 Nov 3. doi: 10.1056/NEJMoa2210639. Epubahead of print. PMID: 36326117.)