Sayı 50, Ocak 2023

Minimal Değişim Hastalığı ve Fokal Segmental Glomerülosklerozda Bireysel Nefroloji Teknikleri ile Tespit Edilen Tümör Nekroz Faktör Değişkenliği

Glomerüler hastalıklarda yenilik ihtiyacı dünya nefrolojisinde bir çok alanda yeni çalışmalara yol  açmaktadır. Özellikle podositopatilerin klinik ve patolojik olarak benzerlikleri ortak yolakları araştırmayı gerektiriyor. Kindey International Aralık 2022 sayısında yayımlanan (https://www.kidney-international.org/article/S0085-2538(22)00966-8/fulltext) makale tam olarak bu yeniliklerden birisini sunmaktadır. Çalışmada üç büyük çalışmanın verileri kullanılarak böbrek mRNA profilleri analiz edilmiş. Klinik, patolojik ve moleküler analiz sonuçları hastalık progresyonu açısından değerlendirilmiş.

Böbrek biyopsisi ile Minimal Değişim Hastalığı (MDH) ve Fokal Segmental Glomerüloskleroz (FSGS) tanısı almış 220 NEPTUNE (prospektif North American Nephrotic Syndrome Study Network),   30 ERCB (European Renal cDNA Bank) ve 53 H3Africa (Human Heredity and Health in Africa Kidney Disease Research Network cohort) hasta verisi çalışmada değerlendirilmiş. Bu çalışmaların seçilmesinin güzel tarafı çocuk verilerini de içermesi ve takip süresinin 5 yıl olması. Gen ekspresyon analizinde istatistiksel olarak kümeleme analizi kullanılmış. Çalışma gruplarından elde edilen gen verileri üç kümede diğer çalışma parametreleri bakımından analiz edilmiş (Küme 1, Küme 2, Küme 3)

Transkriptom analizinde biyopsi materyallerinde RNA-sıralama profilleri kullanılmış. Burada NEPTUNE çalışmasından 10 hastanın dizimi kullanılmış. 5 hasta verisi Küme 3‘den, 5 hasta verisi Küme 1 ve Küme 2’den alınmış. Daha önce gen veri bankalarında (Nephroseq.org ve Gene Expression Omnibus) tespit edilen artmış TNF ekspresyon sonuçları kullanılarak TNF-aktivasyon skoru oluşturulmuş.

İdrar belirteç profilleri olarak 54 idrar sitokini, matriks metalloproteinazları, ve doku metalloproteinaz inhibitörleri kullanılmış. Ve özellikle idrar protein ekspresyonu doku mRNA ekspresyonu ile korele  ise, doku gen ekspresyonu ise TNF aktivasyon skoru ile korele ise değerlendirilmiş.

Sonuçlara baktığımızda;

Transkriptomik profil analizinde tübülointerstisyel kümeleme ve glomerüler kümeleme yapılmış. Analizler daha çok tübülointerstisyel kümeleme üzerinden sunulmuş. NEPTUNE T3 grubunda tanı anında fibrozis daha yüksek, hesaplanan GFR daha düşük, hastalar daha yaşlı. Yine son döneme gidiş ve >%40 GFH kaybı sonlanım riski T3 grubunda daha yüksek (HR:5,2; GA:1.9-14.5, p<0.001) ve tam remisyon oranları daha düşük (HR:0,73; GA: 0.43, 1.26, p=0.068) bulunmuş.

T3’ün biyolojik ve moleküler analizlerine bakıldığında; 180 gen ilişkili mRNA expresyonunda TNF aktivasyonu bu kümede 2,4 kat fazla bulunmuş. Yine kronik böbrek hastalıkları progresyonunda yeri olduğu gösterilmiş NfκB-1, STAT 1ve 3 de yüksek bulunmuş. ERCB ve H3Africa sonuçları da eklendiğinde TNF en yüksek exprese olan protein olarak gösterilmiş. Bu ekspresyonu yapan hücrelerin de daha çok böbrek ve immün sistem hücreleri olduğu, tübüler hücre katkılarının düşük olduğu gösterilmiş. TNF aktivasyon skoru da T3 grubunda en yüksek bulunmuş.

TNF aktivasyon skorunun kümelere göre korelasyonuna bakıldığında interstisyel fibrozis ile korele bulunmuş ((n=179, rho = 0.59, p<0.001). Ancak minimal fibrozis olan (<%25 böbrek korteksi, n=148) 47 hastada da TNF aktivasyon skoru (>0) yüksek bulunmuş (Resim 1). Klinik olarak bu sonuç şöyle değerlendirilebilir: GFH çok düşük olmayan ya da interstisyel fibrozis yüksek olmayan hastalarda bazen hızlı GFH kaybına gidiş olabiliyor. Bu durumda TNF aktivasyon skorunun patologlar tarafından kullanımı özellikle primer glomerüler hastalıklar ve transplantasyonda çok işe yarayabilir. Ve hatta immünsupresif tedavi vs konservatif tedavi planlanma aşamasında yine immün aktivasyonu gösterdiği için klinisyenlere yol gösterici olabilir.

Resim 1. TNF Aktivasyon Skorları. A) İlgili kohortlara göre kümelerde ki TNF aktivasyon skoru dağılımı B) Glomerüler ve tübüler skorların korelasyonu C) Tübüler skorun interstisyel fibrozis ile korelasyonu

İdrar belirteçlerine bakıldığında idrar MCP-1 ve TIMP-1, TNF aktivasyon skoru ile korele bulunmuş. Böbrek hücre belirteçlerinden de CCL2 ve TIMP1 ortalama değerleri yüksek bulunmuş. Klinikle birleştirildiğinde, oluşturulan modelde MCP-1, TIMP-1, TNF aktivasyon skoru, GFH,  idrar protein/kreatinin oranı, transkriptomik olarak hesaplanan TNF aktivasyon skoru ile korele bulunmuş (rho = 0,61, p<0.001).

 

Sonuç olarak bu çalışma ile;

-Sınırlı idrar biyobelirteçleri ile yüksek tGFH kayıp riski olan hastalar tespit edilebileceği,

-Klinik de dahil edildiğinde aslında tGFH ve idrar protein/kreatinine göre belirlediğimiz tedavilerin yetersiz olabileceği, bazı farklı immün yolakların tedavi dışı kaldığı,

-TNF aktivasyon skorunun kontrolünün özellikle dirençli FSGS tedasinde yeri olabileceği (anti-TNF tedaviler gibi)

-Bireysel tedavilerin uygulanabileceği hasta gruplarının aklımızda olması gerektiği anlaşılmış oldu.

Hazırlayan: Doç.Dr.Didem TURGUT,10.12.2022

(Mariani LH, Eddy S, AlAkwaa FM, McCown PJ, Harder JL, Nair V, Eichinger F, Martini S, Ademola AD, Boima V, Reich HN, El Saghir J, Godfrey B, Ju W, Tanner EC, Vega-Warner V, Wys NL, Adler SG, Appel GB, Athavale A, Atkinson MA, Bagnasco SM, Barisoni L, Brown E, Cattran DC, Coppock GM, Dell KM, Derebail VK, Fervenza FC, Fornoni A, Gadegbeku CA, Gibson KL, Greenbaum LA, Hingorani SR, Hladunewich MA, Hodgin JB, Hogan M, Holzman LB, Jefferson JA, Kaskel FJ, Kopp JB, Lafayette RA, Lemley KV, Lieske JC, Lin JJ, Menon R, Meyers KE, Nachman PH, Nast CC, O'Shaughnessy MM, Otto EA, Reidy KJ, Sambandam KK, Sedor JR, Sethna CB, Singer P, Srivastava T, Tran CL, Tuttle KR, Vento S, Wang CS, Ojo AO, Adu D, Gipson DS, Trachtman H, Kretzler M. Precision nephrology identified tumor necrosis factor activation variability in minimal change disease and focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2022 Nov 25:S0085-2538(22)00966-8)


Neprisilin İnhibitörü Alan Hastalarda Renal Olaylar: Sistematik Derleme ve Meta-Analiz

Neprisilin inhibitörlerinin (NEPi) kalp yetmezliği ve diğer kardiyovasküler olaylar üzerine olumlu etkilerinin olması nedeni ile geliştirildi. NEPi natriüretik peptitlerin (NP), bradikinin, adrenomedullin ve anjiotensin II’nin yıkımında rol oynar. Neprisilinin inhibe edilmesi ile natriüretik peptidlerin konsantrasyonu artar, vazodilatasyon, diürez ve natriüreze yol açar. Bu grubun ilk ilacı olan sacubutril/valsartanın  Amerika Birleşik Devletleri İlaç  ve Gıda Dairesi (FDA) ve Avrupa İlaç Ajanjsı (EMA)  tarafından 2015 yılında korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliğinin (HFrEF) tedavisinde  kullanımı onaylanmıştır. 

Bir vazopeptidaz inhibitörü olan omapatrilat, neprisilini  ve anjiotensin dönüştürücü enzimi inhibe eder. Anjioödem gibi yan etkilerinin fazla olması bu ilacın piyasadan çekilmesine neden olmuştur.

Anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (ACEi)/  Anjiotensin reseptör blokerlerinin (ARB)  akut böbrek yetmezliği riskini artırdığı bilinmesine rağmen, neprisilin inhibitörlerinin (NEPi) etkisi belirsizdir. Klinisyenlerin bir kısmı güvenlik endişesi ile sacubutril/valsartan kombinasyonu yazmaya istekli değildir.  CHAMP çalışmasında uygun hastaların sadece %13’üne sacubutril/valsartan reçetelenmiştir. İlacın reçetelendiği hastaların ise sadece %12’sinde etkin doza çıkılmıştır.  Bu meta-analizde NEPi ve ACEi/ARB kombinasyonu ile sadece ACEi/ARB kullanımının renal olaylar, son dönem böbrek yetmezliğine ve diyalize ilerleme riski açısından farklı olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır.

Bu meta-analize sacubutril/valsartan ve omaptarilat kullanan 17 randomize (23 569 hasta) dahil edildi. İki çalışmada kullanılan çalışma ilacı omapatrilat iken diğer çalışmalarda sacubutril/valsartan kullanılmakta idi.

Sonuçlara baktığımızda; Ortalama yaş çalışma gruplarında 52-72,7, kontrol gruplarında ise 57-72,8 arasında, erkek hatalar %70,4 ile çoğunlukta idi.  Çalışma süreleri 8 hafta ile 35 ay arasında değişmekte olup, çalışmalar genel olarak beyaz hastaları kapsamakta idi. Çalışmaların 3’ü Asya popülasyonunda, bir çalışma Mısır ‘da yapılmıştı. Siyah ırk %35.85 ile en fazla PIONEER çalışmasında temsil edilmekte idi. Diabates mellitus oranı %22-62. Sacubutrilin hedeflenen dozu 100 -400 mg/gün arasında iken, omatrilat dozu 40 mg/gün idi. 

Sacubutril/valsartan ve omapatrilat tedavisinin ACEi/ARB ile karşılaştırıldığında çalışma grubunda 2767 kontrol grubunda 3295 renal olay vardı. Tüm renal olay riskinin çalışma grubunda daha düşük olduğu görüldü [OR 0.81(  %95 CI 0.68-0.96) I2: %64, P<0.001].

Sadece sacubutril ile yapılan çalışmalar dahil edildiğinde anlamlı bir fark saptanmadı

[OR0.87 (95% CI 0.72–1.05).

Sadece 6 çalışma ciddi akut böbrek yetmezliği insidansı bildirmişti.  Bu çalışmalardan hiçbiri omapatrilat ile yapılmamıştı. Akut böbrek yetmezliği riski açısından sacubitril/valsartan ve ACEİ/ARB fark yoktu [OR 0.88 (%95-CI 0.72-1.08)].

Ciddi ve ciddi olmayan renal hasar, renal yetmezlik, akut böbrek yetmezliği sonlanım noktaları hep beraber değerlendirildiğinde, NEPi+ACEi/ARB kolunda 1795 olay, ACEi/ARB grubunda ise 2151 olay vardı [OR 0.8 (95% CI 0.69–0.93) I2 = 44%, P = 0.06].  Sacubutril kolunda istatistiksel olarak önemli ölçüde az renal olay görüldü. Omapatrilat kullanan çalışmalar çıkarılarak tekrar değerlendirildiğinde sonuç değişmedi  [OR 0.84 (95% CI0.73–0.97) I2 =29%, P=0.17].

Kronik renal sonlanımlar açısından bakıldığında [ ciddi/ciddi olmayan kronik böbrek hastalığı veya kronik böbrek yetmezliği, son dönem böbrek yetmezliğine ilerleme, renal fonksiyonlarda bozulma (tGFH  ≥%35-25 azalma veya serum kreatinin değerinde 0.5 mg/dl artış), tGFH’da ≥%50 azalma renal yetmezlik nedeni ile ölüm gibi] gruplar arasında fark bulunamadı [OR 0.91 (%95 CI 0.79 -1.04) I2: 0% p: 0.53]. Omapatrilat kullanan çalışma dışlanarak tekrar karşılaştırma yapıldığında da sonuçlarda değişme olmadı. Çalışma süresi 6 aydan uzun süre olanlar ile tekrar karşılaştırma yapıldığında yine gruplar arasında kronik renal sonlanım noktaları arasında fark bulunamadı [OR 0.92 (95% CI 0.79–1.07) I2 =0%, P=0.83].

ACEi/ARB ile tedavi edilen hastalarda NEPi+ACEi/ARB ile tedavi edilenlere göre tGFH’deki azalma daha fazla idi [ortalama fark -0.58 ml/dak ( %95 CI -0.83 ile -0.33 ml/dak) I2 = 37%, P = 0.19].

Hiperkalemi:

Tüm çalışmaların 152’si hiperkalemiyi değerlendirmişti. Hiperkalemi açısından çalışma ve kontrol grupları açısından fark bulunamadı [OR 1.02 (95% CI 0.84–1.25) I2 =50%, P=0.02]. Omaparilat dışlanarak değerlendirme yapıldığında yine sonuç değişmedi.

Hipertansiyon:

Sadece 2 çalışma hipertansiyon hastalarının tedavisi için sacubutril/valsartan kullanımını değerlendirmişti.  Bu çalışmalar değerlendirildiğinde tüm renal olaylar açısından çalışma ve kontrol grupları arasında fark yoktu [OR 0.33 (95% CI 0.01–8.21) I2 = NA, P = NA].

 

Temel Noktalar:  NEPi+ACEi/ARB  ve tek başınaACEi/ARB  tedavisi renal yan etkiler açısından benzerdi. Bu çalışmanın ana konuları;

  • Sacubutril/valsartan grubundan ACEİ/ARB ile karşılaştırıldığında daha az renal olay vardı. Bunun sebebi sacubutril/valsartan ile kardiak fonksiyonun düzelmesi ile renal perfüzyonun artması olabilir.
  • Renal yetmezliğin ilerlemesi sacubutril /valsartan ile daha yavaştır. Diyabetik ratlarda omapatrilat kullanılarak yapılan bir çalışmada omapatrilat grubunda daha az albuminüri ve glomerüloskleroz görülmüştür. Bunun sebebi NP’lerin siklik guanozin monofosfat seviyesini artırması olabilir. Ayrıca NP’lerin anti-proteinürik ve anti-fibrotik etkileri de vardır.
  • Kronik böbrek yetmezliği oranı ve hiperkalemi açısından sacubutril/valsartan ve ACEi/ARB kolu arasında herhangi bir fark saptanmadı.

 

Sonuç olarak,  NEPi+ACEi/ARB  ile akut renal olay sıklığı az bir miktar daha düşüktü. Ama bu renal olaylardaki azalmanın çok düşük olduğu ve klinik öneminin belirsiz olduğu akılda tutulmalı.  Kronik böbrek yetmezliği progresyonunun azaltmadaki etkisi henüz belli değildir. Çalışmalar bunu değerlendirecek kadar uzun süreli değildir. Bunu yanı sıra renal yan etki sıklığı nedeni ile sacubutril/valsartan kullanımının reçetelenmesinden korkulmaması gerektiği bu analizde gösterilmiştir.

Hazırlayan: Doç. Dr. Gülşah ŞAŞAK KUZGUN, 19.12.2022

(Vollmer Barbosa C, Lang H, Melk A, Schmidt BMW. Renal events in patients receiving neprilysin inhibitors: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2022 Nov 23;37(12):2418-2428. doi: 10.1093/ndt/gfac001. PMID: 35022763.)


İmmün Sistem ve İdiyopatik Nefrotik Sendrom

Giriş

Tanımlanabilir bir sistemik nedenin yokluğunda ortaya çıkan nefrotik sendroma (NS) İdiyopatik nefrotik sendrom (INS) adı verilmektedir. NS’li pediyatrik hastalarda genellikle minimal değişiklik hastalığı (MLH) veya fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) ön plandadır. Her iki hastalık da “podositopatiler” olarak kabul edilir ve histoloji genellikle inflamatuar bir hastalığın tipik özelliklerini göstermez. Bununla birlikte, 1970'lerin başlarında, INS’nin bir immün temeli olduğu teorileştirilmiştir. Shalhoub , “lipoid nefroz”un (MLH olarak bilinir) T hücre aracılı bir hastalık olduğunu ileri sürmüştür. Bu hipotez, glukokortikoidlerle tedaviye verilen olumlu yanıta, glomerüler immün komplekslerin eksikliğine, hastalığın T hücre maligniteleri ve atopi ile ilişkisine dayanıyordu. Ayrıca INS’yi tedavi etmek için kullanılan ilaçların membranöz nefropati (MN) gibi otoimmün böbrek hastalıklarında da etkili olması oldukça dikkat çekiciydi.

Bağışıklık Aracılı Hastalık Nedir?

"Otoimmün" terimi genellikle adaptif bağışıklık sisteminin uygunsuz bir şekilde kendi dokusunu hedef aldığı hastalıkları tanımlamak için kullanılır. Böbrek biyopsileri tipik olarak Ig (IgG, IgM ve IgA) ve kompleman proteinler (C1q ve C3) için immünolojik açıdan boyanır ve bu analizler, immün kompleks tipi glomerüler hastalıkları saptamak için çok uygundur. Bununla birlikte, bu immün proteinlerin, INS’de tespit edilmesinin önemi her zaman net değildir. Hasta alt gruplarında ışık mikroskobunda MLH veya FSGS paternleri ile birlikte, aynı zamanda belirgin glomerüler IgM ("IgM nefropatisi") veya C1q ("C1q nefropatisi") birikintileri ile karşılaşılabilir. Fakat bu proteinlerin saptanması güncel tedavi kararlarını etkilememektedir ve IgM ve C1q nefropatisinin sonuçları MLH ve FSGS'ye benzerdir.

İdiyopatik Nefrotik Sendromda Bağışıklık Sistemini Etkileyen Klinik Durumlar

Primer mi? Sekonder mi?

MLH ve FSGS'nin ikincil nedenleri arasında maligniteler, bazı ilaçlar, virüsler, obezite ve düşük nefron sayısı gibi “adaptif” nedenler yer alır. Primer ve sekonder hastalık formları arasındaki ayrım, belirli histolojik özelliklerin saptanması ve bariz bir sekonder nedenin bulunmamasına dayanmaktadır. Bununla birlikte, INS alevlenmelerinin genellikle viral enfeksiyonlar gibi sistemik hastalıklar tarafından tetiklendiğini belirtmek gerekir (Tablo 1).

Örneğin, lupus podositopatisi, immün kompleks birikimi olmadan yaygın podosit silinmesi olarak kendini gösterir ve genellikle MLH’ye benzer şekilde tedavi edilir.

MLH ve FSGS, immünsupresif ilaçlara benzer yanıtlar verir ve bu, ortak patofizyolojiye sahip olup olmadıkları sorusunu gündeme getirir. Her iki durum da sıklıkla “steroid duyarlı” veya “steroid dirençli” olarak kategorize edilir. Flow sitometrisi, steroide duyarlı ve steroide dirençli pediatrik hastaların tedavisinden sonra B hücrelerinin alt kümelerini analiz etmek için kullanılmıştır. Anti-CD20 antikorları ile tedavi edilen hastalarda time-of-flight mass sitometri (farklı kütledeki iyonları ayırmakta kullanılan sitometri yöntemi) kullanılarak lenfosit alt kümeleri de ayrıntılı olarak incelenmiştir. Bu analiz, anti-CD20 tedavisinin B hücrelerini tükettiğini, ancak sık tekrarlayan hastalarda tedaviden sonra daha yüksek sayıda sınıf anahtarlamalı bellek B hücrelerine sahip olduğunu ortaya çıkardı. Son zamanlarda yapılan bir çalışma, üriner tek hücreli RNA analizlerinde, FSGS'li hastalarda MLH olanlarla karşılaştırıldığında daha yüksek sayıda üriner immün hücre göstermiştir. Bağışıklık hücrelerinin sayısı, remisyondaki hastalara kıyasla aktif hastalığı olan hastaların idrarında da daha yüksek çıkmıştır. Tersine, steroide dirençli NS vakalarından alınan örneklerin tam ekzom sekanslama çalışmasında ise, podosit proteinlerinin genlerindeki patolojik varyantlar tanımlanabilmiştir, bu tespit bağışıklık sistemini, renal hasarlanmadan sorumlu temel ve tek suçlu mekanizma olmaktan uzaklaştırmaktadır. Gelecekteki çalışmalar muhtemelen bu hastalıkların immün alt tiplerini ayırt etmek için ek teşhis yöntemleri sağlayacaktır.

Enfeksiyonlar ve İdiopatik Nefrotik Sendrom

Viral enfeksiyonlar ve INS arasındaki ilişki, Shalhoub'un T hücrelerinin rolünden şüphelenmesinin temel gerekçesini oluşturur. Viral enfeksiyonlar ayrıca hem FSGS'nin hem de MLH’nin yaygın tetikleyicileridir (Tablo 1). Kollapsing FSGS (cFSGS) ile ilişkili HIV nefropatisinde, virüs doğrudan podositleri enfekte ederek hücre iskeleti hasarına ve podosit farklılaşmasına katkıda bulunan hücre içi mediatörlerin regülasyonuna yol açar. Sitomegalovirüs (CMV), Epstein-Barr virüsü (EBV) ve daha yakın zamanda dünyayı etkisi altına alan şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 de cFSGS ile ilişkilidir. Benzer şekilde, respiratuar sinsityal virüs, influenza, parainfluenza ve koronavirüs hastalığı dahil olmak üzere çeşitli virüslerin neden olduğu üst solunum yolu enfeksiyonları, MLH’nin nüksetmesi ile de ilişkilidir. Böbreğin doğrudan viral enfeksiyonu, CMV veya EBV virüsünde görülmez; bu durum, bahsi geçen enfeksiyonların, virüs tarafından sistemik immün aktivasyon yoluyla hastalığa neden olduğunu düşündürmektedir.

HIV ile ilişkili nefropatisi olan hastalarda, APOL1 genindeki varyantlar ile artmış FSGS riski arasında güçlü bir bağlantı vardır. APOL1 proteini, podositler tarafından eksprese edilmektedir. Yazarlar, APOL1 risk varyantlarını, IFN ile tedaviyi takiben cFSGS gelişimi ile ilişkilendirmiştir. Ek olarak bu proteinin diğer hücre tiplerinin inflamatuar yanıtlarını da etkilediği ve tetiklenen mekanizma ile dolaylı olarak podositlerin etkilenebileceği öne sürülmüştür.

Kanser ve İdiopatik Nefrotik Sendrom

Hematolojik maligniteler INS ile özellikle de Hodgkin lenfomayla ilişkilidir. Bu hastalıkta, disregüle Th2 hücreleri tarafından üretilen IL-13'ün, NS’yi ilerlettiğine inanılmaktadır. NS, kanserle ilgili durumlarla da ilişkilidir hatta bu duruma hematopoetik kök hücre naklinden sonra gelişebilen graft versus host hastalığı (GVHD) da dahildir. B ve T hücresi aktivasyonu akabinde monositler tarafından gerçekleştirilen lokal hasarın glomerüler hastalığa neden olduğuna inanılmaktadır. Vaka raporları ayrıca FSGS ve MLH’nin renal hücreli karsinom (RCC) veya over kanseri ile ilişkili paraneoplastik sendromlar olarak ortaya çıkabileceğini düşündürmektedir. Hemofagositik lenfohistiyositoz (HLH), enfeksiyonlar ve malignitelerle ilişkili nadir bir immün aşırı aktivasyon sendromudur. HLH, artan IFN-γ, IL-1b ve IL-18 üretimi yoluyla çoklu organ disfonksiyonuna neden olabilmektedir ve MLH ve FSGS vakaları ile ilişkilendirilmiştir.

İlaçlar ve İdiopatik Nefrotik Sendrom

Kalsinörin inhibitörleri (CNI'ler), antrasiklinler ve lityum dahil olmak üzere çeşitli ilaç sınıfları FSGS ile ilişkilendirilmiştir. Pamidronat gibi bazı ilaçlar muhtemelen doğrudan podosit üzerinde etkilidir. Lityum ve IFN-a, -b veya -g gibi diğerleri, bağışıklık sistemi üzerindeki sistemik etkiler yoluyla hastalığa neden olabilir (Tablo 2). Steroid olmayan antiinflamatuar ilaçlar (NSAID), MLH ile spesifik olarak ilişkilendirilmiştir ve bu durum, ilaca karşı gelişen immün cevabın neden olduğu akut interstisyel nefritin bir varyantı gibi görünmektedir.

 

 

İdiopatik Nefrotik Sendromda Spesifik İmmünolojik Faktörlerin Kanıtı

T Hücreleri

Shalhoub'un NS’de T hücrelerinin rolüne yönelik hipotezi, bazı hastalarda steroid veya siklofosfamid tedavisini takiben iyileşme ve otoantikorlarda veya immün komplekslerde belirgin eksiklik gözlenmesi temeline dayanmaktadır. CD4 ila CD8 T hücrelerinin göreli sayısı hastalıkla birlikte azalabilir, ancak bu durum tüm çalışmalarda tutarlı değildir. Bazı çalışmalarda INS’li bazı yetişkin hastalarda CD4 T hücrelerinin Th17 alt kümesinin arttığı gözlenirken, T-regülatuar hücrelerin (Treg'ler) sayısının kontrol ve nüks hastalık grupları ile karşılaştırıldığında azaldığı belirtilmiştir. IPEX (İmmün disregülasyon, poliendokrinopati, enteropati, X'e bağlı sendrom), Treg'lerin kusurlu üretimi ile ilişkili nadir bir durumdur. Bahsi geçen duruma sahip bir hastada MLH bildirilmiştir.

İdiyopatik FSGS, nakil alıcılarının %40-60'ında hızla tekrar etmektedir. Ayrıca muhtemel nedensel faktörlerin transplasental geçişine bağlı olarak fetüslerde geçici NS raporları bildirilmiştir. Daha da önemlisi, hasta serumunun sıçanlara enjeksiyonunun proteinüriye neden olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Bu gözlemler, araştırmacıları dolaşımdaki bir "geçirgenlik faktörü" aramaya sevk etti ve odak noktasının çoğu T hücresi ürünleri oldu. Gerçekten de, bir T hücresi hibridomundan elde edilen süpernatan, farelere enjekte edildiğinde proteinüriyi indükledi ve bu, T hücrelerinin glomerüler geçirgenliği etkileyebilen moleküller ürettiğini doğruladı. Birkaç olası efektör tanımlanmıştır. IL-13, Th2 CD4 T hücreleri tarafından üretilir ve MLH’nin gelişiminde rol oynar, ancak IL-13 seviyeleri her zaman hastalık aktivitesi ile korelasyon göstermez. IL-17, Th17 alt kümesi tarafından üretilen bir sitokindir ve IL-17 seviyeleri, FSGS'li hastalarda glomerüloskleroz ile ilişkilidir. IL-1 ve TNF-a seviyeleri INS’li bazı hastalarda da yükselmesi T hücresi aktivasyonuna dair kanıtları artırmaktadır. IL-1'in nedensel rolü, anakinra (IL-1a ve IL-1b'nin etkilerini bloke eden bir IL-1 reseptör antagonisti) ile tedavi edilen ilerlemiş NS’li erişkinlerde yararı gösterilen yakın tarihli bir vaka serisiyle desteklenmiştir. Çalışmalar ayrıca, TNF-a blokajına yanıtın tutarsız olmasına rağmen, FSGS'nin podositlerdeki TNF-a yolaklarının aktivasyonu ile ilişkili olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, kapsamlı araştırmalara rağmen, spesifik patojenik T hücre popülasyonlarının veya ürünlerinin INS’ye neden olup olmadığı hala bilinmemektedir.

B hücrelerinin rolü

Yakın zamanda giderek artan bazı kanıtlar, INS’nin patogenezinde B hücrelerine ilgiyi artırmıştır. Glomerüler immün kompleksler belirgin olmasa da, Ig’ler bazen glomerül içinde immünfloresan ile görülebilmektedir. Ayrıca, B hücrelerinin antikor üretiminin ötesinde başka immün fonksiyonları da vardır. T hücresi tepkisini güçlü bir şekilde etkileyen antijen prese edici hücreler olmaları oldukça önemlidir. Ayrıca bir dizi pro- ve antiinflamatuar sitokin üretebilirler. Yapılan bir çalışmada NS’li çocuklarda, dolaşımdaki B hücrelerinin sayısı (lenfosit yüzdesi olarak) kontrol hastalarına kıyasla daha yüksek bulunmuştur. Ek olarak, nüks INS’li hastalarda remisyon veya sağlıklı kontrollerde ki hastalara göre bir B hücresi aktivasyon belirteci(SCD23) daha yüksek bulunmuştur.

İdiopatik Nefrotik Sendromda Otoantikorlar

Araştırıcılar INS’li bazı hastaların serumundaki IgG’lerin, podositlere bağlandığını ve otoantikorların hedefi olan birkaç podosit proteini olduğunu keşfetmiştir. Yazarlar kütle spektrometrisi ile annexin A2'yi olası bir otoantijen olarak tanımlamış ve 596 hastanın %18'inde anti-annexin A2 antikorları saptamışlardır. Ayrıca üç böbrek biyopsisinden IgG'yi ayrıştırıp bunun anneksin A2'ye bağlandığını göstermişlerdir. Yakın zamanda yapılan başka bir çalışmada INS’li hastaların %29'unun serumunda anti-nefrin IgG bulunmuştur. Aynı çalışmada tedavi akabinde antikor seviyelerinin düştüğü ve tedaviye tam yanıt veren hastalarda antikorun saptanamaz hale geldiği bildirilmiştir. Yine başka bir olası podosit otoantijeni UCLH1'dir. Anti-UCLH1 antikor titrelerinin, INS’li pediatrik hastalarda diğer hastalıkları olanlara göre daha yüksek olduğunu ve nüks sırasında antikor seviyelerinin arttığını bildiren çalışmalar vardır. Klinik deneyler, anti-UCLH1 antikorlarının in vitro podosit morfolojisini doğrudan değiştirdiğini ve farelere enjekte edildiklerinde proteinüriyi indüklediklerini de göstermiştir.

Böbrek nakli yapılan FSGS'li hastalarda yapılan bir çalışmada araştırmacılar, artan anti-CD40 IgG düzeylerinin transplantasyon sonrası hastalık nüksünü öngördüğünü ve etkilenen böbreklerin podositlerinde CD40 ekspresyonu tespit ettiklerini bulmuşlardır. Bu çalışmada antikorların farelere pasif transferi, artan albüminüri ile ilişkili bulunmuştur. INS immün kompleks bir hastalık olarak görülmese de, hastaların önemli bir yüzdesinde podosit antijenleri ile reaktif IgG antikorları bulunmaktadır. Sklerotik glomerülleri olan bazı hastaların glomerüllerinde IgM ve kompleman C3'ün biriktiği onlarca yıldır bilinmektedir. Bu proteinlerin doku hasarı alanlarında pasif olarak hapsolduğuna yaygın olarak inanılsa da, glomerüllerdeki IgM, hem insanda hem de farelerde aktive kompleman fragmanları ile lokalize olmaktadır. IgM, yalnızca ilgili bir liganda bağlandığında komplemanı aktive eder, bu nedenle bu durum, IgM'nin glomerül içindeki bir hedef antijene bağlı olduğunu göstermektedir. Çalışmalar ayrıca doğal IgM'nin hasarlı glomerüler endotel hücrelerinde görüntülenen kardiyolipine bağlandığını da göstermiştir. Fakat INS’li hastalarda glomerüler IgM ve kompleman birikintilerinin saptanması kötü prognoz ile ilişkili bulunmamıştır. Bununla birlikte, bu durum glomerülde ikincil bir hasarlanma mekanizması olabilir. Antikorlar glomerüler yapılara bağlandıktan sonra kompleman aktivasyonu glomerüler hasarlanmaya aracılık edebilir. Farelerde yapılan yakın tarihli bir çalışma, hasarlı podositlerin, kompleman düzenleyici bir protein olan bozunma hızlandırıcı faktörün (DAF; veya CD55) ekspresyonunu down regüle ettiğini ortaya koymuştur. Podosit tarafından azalmış DAF ekspresyonu, glomerüler kompleman aktivasyonunu arttırır ve antikor aracılı hasarı güçlendirebilir. Yazarlar ayrıca kompleman aktivasyonu sırasında üretilen C3a'nın podositlerde eksprese edilen C3a reseptörüne bağlandığını ve hücrelerde hücre iskeleti yeniden düzenlenmesine neden olduğunu bulmuşlardır. FSGS'li hastalardan alınan örneklerin incelenmesinde glomerüllerde azalmış DAF ekspresyonu ve artmış glomerüler kompleman aktivasyonu da gösterilmiştir. İlginç bir şekilde, bir diyabetik nefropati modeli kullanılarak yapılan bir çalışmada, glomerülde üretilen C3a'nın podosit morfolojisini değiştirdiği ve proteinüriye neden olduğu raporlanmıştır.

B Hücresi Hedefli Tedaviler

INS’de bağışıklık sisteminin rolünü destekleyen belki de en güçlü kanıt, B hücresi tüketen ilaçların bazı hastalarda etkili olduğunu gösteren çalışmalardan gelmektedir. Pediatrik hastalarda yapılan birkaç çalışma, hastalığın tipik olarak B hücreleri yeniden yapılanana kadar tekrarlamadığını ve sınıf anahtarlamalı bellek B hücresi popülasyonunun iyileşmesinin nüksetmeyi öngörebileceğini göstermiştir. Bu, belirli B hücresi alt kümelerini hedef alan ilaçların hastalığın tedavisinde etkili olabileceği ve B hücresi belirteçlerinin hastaları izlemek için yararlı olabileceği anlamına gelmektedir. Kafa kafaya yapılan çalışmalarda rituksimab, T hücresi bağışıklığını etkileyen ilaçlar olan CNI’ler veya mikofenolat mofetil ile tedaviye kıyasla nüksleri önlemede daha etkili görünmektedir. Ofamtumumab, rituksimabdan daha yüksek bağlanma afinitesine sahip insanlaştırılmış bir anti-CD20 antikorudur. Bu ilaçlar tarafından B hücrelerinin tükenmesi, T ve B hücresi tepkileri güçlü bir şekilde iç içe geçtiğinden, T hücresi popülasyonlarını da değiştirir. B hücresi tükenmesinden sonra Th17 hücreleri azalırken, Treg sayısı artar. Bu nedenle, rituksimab ve ofatumumab gibi spesifik olarak B hücrelerini hedef alan ilaçlar bile, T hücresi bağışıklığı üzerindeki dolaylı etkileri yoluyla NS’yi iyileştirebilir.

Diğer Soluble İmmün Moleküller

İlk çalışma, soluble ürokinaz plazminojen aktivatör reseptörünü (suPAR) FSGS'de olası suçlu olarak tanımladı. Bununla birlikte, ileri çalışmalar izole suPAR 'ın proteinüriye neden olmadığını ve proteinürik olmayan böbrek hastalığında da suPAR düzeylerinin arttığını gösterdi. Benzer şekilde, kardiyotropin benzeri sitokin-1 de olası bir permeabilite faktörü olarak tanımlanmıştır, ancak bu bulgu sonraki çalışmalarda doğrulanamamıştır. Toll benzeri reseptörler (TLRs'ler), bakteriyel ve viral bileşenleri tespit edebilen doğuştan gelen bağışıklık reseptörleridir. Podositlerde de birkaç TLRs’nin eksprese edildiği bilinmektedir. Bu reseptörler aracılığıyla olası bir TLRs sinyal iletimi, doğrudan podosit morfolojisini değiştirebilir ve kemokinlerin ekspresyonunu indükleyebilir. Ek olarak, TLRs sinyali, bir T hücresi kostimülatör molekülü olan CD80'in podosit ekspresyonunu arttırmaktadır. Bu nedenle TLRs'ler, podositler ve T hücreleri arasındaki etkileşimi de modüle edebilir. INS’li hastaların idrar ve biyopsi örneklerinde CD80 saptanması da biyobelirteç olma potansiyelini artırmaktadır. Ayrıca CTLA4-Ig, T hücrelerinin CD80 ile kostimülasyonunu bloke eden bir füzyon proteinidir ve FSGS'li beş hastada proteinüriyi azalttığı bildirilmiştir. Bununla birlikte, FSGS biyopsilerinde CD80'in tespiti diğer çalışmalarda gösterilememiştir ve ne yazık ki CTLA4-Ig ile tedavi tüm hastalarda etkili değildir.

İmmünomodülatör İlaçların Hedef Dışı Etkileri

İmmünsupresif ilaçlara verilen klinik bir yanıt, bağışıklık sisteminin hastalıkta nedensel bir rol oynadığına dair kanıt sunabilir. Önemli bir çalışma, CNI'lerin bağışıklık sistemi üzerindeki etkilerinden bağımsız olarak podositleri doğrudan stabilize edebildiğini göstermiştir. Başka bir çalışma, anti-CD20 antikorlarının podositler üzerinde sfingomyelin fosfodiesteraz asit benzeri 3b'ye bağlandığını ve hücreleri stabilize ettiğini göstermiştir, ancak hiçbir takip çalışması bu etkiyi doğrulayamamıştır. Bu potansiyel olarak yararlı hedef dışı etkilere rağmen, glukokortikoidler, CNI'ler, mikofenolat mofetil, siklofosfamid ve rituximab/ofatumumab dahil olmak üzere, farklı etki mekanizmalarına sahip pek çok immünsupresif ilacın INS’de etkili olması dikkat çekicidir. Bu ilaçların immünolojik etkileri ve halihazırda değerlendirilmekte olan daha yeni terapötik seçenekler Tablo 2'de özetlenmiştir. Genel olarak, en azından bazı hastalarda INS’nin immün aracılı olduğuna dair çok güçlü kanıtlar vardır. Başta B hücresini hedef alan ilaçlar olmak üzere birçok yeni tedavi kullanılabilir hale gelmiştir. Fakat ne yazık ki, mevcut ilaçların hiçbiri tüm hastalarda tam remisyon sağlamamaktadır. Ayrıca hangi hastanın hangi tedaviye yanıt vereceğini tahmin etmek için de elimizde kesinleşmiş yöntemler yoktur. Aynı klinik ve biyopsi bulgularına sahip hastalar tedaviye çok farklı yanıtlar verebilir. Sonuç olarak, INS’li bazı hastalar, herhangi bir klinik fayda elde etmeden potansiyel olarak zararlı bir dizi ilaca maruz kalmaktadır. Bu nedenle, NS’de hedefe yönelik uygun ilaç ve hedef aktivasyonuna yönelik uygun biyobelirteçler geliştirmemiz eşit derecede önem arz etmektedir.

 

Hazırlayan: Dr.Öğretim Üyesi Onur TUNCA,20.12.2022

(Campbell RE, Thurman JM.The Immune System and Idiopathic Nephrotic Syndrome. Clin J Am Soc Nephrol. 2022 Oct 5;17(12):1823-3)


Birleşik Krallıkta Sık Kullanılan Antihipertansiflerin Sabaha Karşı Akşam Dozlamalarının Kardiyovasküler Sonuçları (TIME Çalışması): Prospektif, Randomize, Açık-Etiketli, Kör-Sonuçlu Klinik Bir Çalışma

Hipertansiyon kardiyovasküler hastalıklar için dünya genelinde anahtar risk faktörlerinden birisidir. Kan basıncının yeterli kontrol edilmesi inme, iskemik kalp hastalığı ve kardiyovasküler ölümleri de içeren majör kardiyovasküler olayları azaltır. Antihipertansif tedavilerin kardiyovasküler yararlarını destekleyen klinik çalışmalar ağırlıklı olarak konvansiyonel sabah dozlamaları kullanımı şeklindedir. Antihipertansif ilaçların akşam dozlamasının diurnal ritmi normalleştirmede, 24 saatlik kan basıncı düşüşünde ve hipertansiyonun uzun dönem kardiyovasküler sekellerini önlemede sabah dozlamaya göre daha etkin olabileceği ileri sürülmektedir. TIME (Treatment in Morning versus Evening) çalışmasında araştırmacılar hipertansiyonu olan hastalarda kendi kullandıkları antihipertansifler ile  antihipertansiflerin akşam dozlamasının sabah dozlaması ile karşılaştırıldığında majör kardiyovasküler sonuçları iyileştirip iyileştiremeyeceğini araştırmayı amaçlamışlar.

Çalışmaya 18 yaşın üzerinde, hipertansiyon tanısı olan ve en az 1 antihipertansif kullanan hastalar dahil edilmiş. Gece vardiyasında çalışan ve günde 1’den fazla zaman dozlaması ile antihipertansif ilaç kullananlar çalışma dışında bırakılmış. Çalışmaya alınan hastalar sabah antihipertansif alanlar (06:00-10:00) ve akşam antihipertansif alanlar (20:00-00:00) olarak kısıtlama, tabakalama ve minimizasyon uygulanmadan 1:1 oranında iki gruba randomize edilmiş. Diüretik kullanan ve akşam dozlama grubuna randomize edilen hastalara ilacını akşam dozlamasının erken saatlerinde (18:00) almaları, yine persistan nokturi sorunu yaşarlarsa sabah dozlamasına geçmeleri talimatı verilmiş. Antihipertansif tedavisini almadığını belirten her hastaya bu durumun yan etki, tıbbi tavsiye veya rahatsızlıktan kaynaklanıp kaynaklanmadığı sorulmuş ve çalışmaya devam edilmiş. Atanan dozlama zamanına uyum gösteremeyen hastalar kendi eski dozlama zamanlarına dönme konusunda serbest bırakılmış. Çalışma dizaynı ve hasta grupları Şekil 1’de gösterilmiştir.

Primer sonuçlar vasküler ölüm veya non-fatal miyokard infarktüsü nedeniyle hastaneye yatış veya non-fatal inme olarak, sekonder sonuçlar ise ölümcül olmayan miyokard infarktüsü nedeniyle hastaneye yatış, ölümcül olmayan inme nedeniyle hastaneye yatış, vasküler ölüm, tüm nedenlere bağlı mortalite, kalp yetmezliğine bağlı ölüm veya hastaneye yatış, katılımcının bildirdiği atanan gruba uyum, katılımcı tarafından bildirilen yan etkiler olarak belirlenmiş. Glokom nedeniyle hastaneye yatışlar da oftalmolojistle rnokturnal hipotansiyonun glokomu kötüleştirebileceğinden endişeli olduklarından sekonder sonuç olarak eklenmiş.

Aralık 2011-Haziran 2018 tarihleri arasında 24610 hasta taranmış ve 21104 hasta gruplara randomize edilmiş. Katılımcıların ortalama yaşı 65.1±9.3 yıl olarak bulunmuş. Katılımcıların %57.5’i (n= 12136) erkekmiş ve %12.9’unda (n= 2725) önceden kardiyovasküler hastalık varmış. Çalışma takiplerine 31 Mart 2021’de son verilmiş ve bu tarihte 631 katılımcının primer sonlanım noktasına erişeceği öngörülmüş. Akşam dozlama grubunda (n= 10503) hastaların %4.2’si (n= 437), sabah dozlama grubunda ise (n= 10601) hastaların %4.1’i (n= 434) çalışma bitmeden önce ölmüş. Medyan takip süresi 5.2 yıl, maksimum takip süresi 9.3 yıl bulunmuş (IQR= 4.9-5.7 yıl).

Tablo 1 grupların primer birleşik ve sekonder sonlanım noktaları açısından karşılaştırmalarını göstermektedir.

 

Önceden belirlenmiş olan advers olay sıklığı açısından bakıldığında akşam dozlama grubunda sabah dozlama grubuna göre daha az hastanın önceden belirlenmiş advers olay bildirdiği tespit edilmiş (sırasıyla 7268 hastaya karşı (%69.2), 7474 hasta (%70.5), p= 0.041). Tablo 2 grupların önceden belirlenmiş yan etki sıklıklarını göstermektedir.

Bu pragmatik çalışmada antihipertansif ilaçların akşam dozlamasının majör kardiyovasküler sonuçlar açısından sabah dozlamasından farklı olmadığı tespit edilmiştir. Bu sonuçlara göre hastalara düzenli antihipertansif ilaçlarını istenmeyen etkileri en aza düşürebilecek şekilde uygun bir zamanda alabileceklerinin önerilebileceği sonucuna ulaşılmıştır.

Hazırlayan: Dr.Öğretim Üyesi Sinan KAZAN,14.12.2022

(Mackenzie IS, Rogers A, Poulter NR, Williams B, Brown MJ, Webb DJ, Ford I, Rorie DA, Guthrie G, Grieve JWK, Pigazzani F, Rothwell PM, Young R, McConnachie A, Struthers AD, Lang CC, MacDonald TM; TIME Study Group.Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. Lancet. 2022 Oct 22;400(10361):1417-1425)


Adenin Fosforiboziltransferaz Eksikliği Olan Hastalarda Böbrek Nakli Sonuçları

Adenin fosforiboziltransferaz (APRT) eksikliği, otozomal resesif geçişli nadir bir pürin metabolizma bozukluğudur. Fonksiyonel APRT enzim eksikliği, ksantin oksidoredüktaz (XOR) enzimi aracılığı ile, adenin’in 2,8-dihidroksiadenin’e (DHA) dönüşümüne neden olur. DHA, idrarda fizyolojik pH’da çözünemez ve tekrarlayan radyolüsen böbrek taşı oluşumu ve kristal nefropatiye yol açar.

Erişkinlerde APRT eksikliğinin sık görülen bulgusu, bazen tekrarlayan taş öyküsü olmadan, kronik böbrek hastalığı (KBH) gelişimidir; %15-20’sinde tanı anında son-dönem böbrek yetmezliği (SDBY) vardır. Daha da ötesi, bazı olgularda böbrek nakli sonrası hastalık tekrarlaması sonrası hastalık fark edilebilmektedir.

Tedavide kullanılan XOR inhibitörleri, allopurinol veya febuksostat, DHA üretimini azaltarak kristal nefropati gelişimini önleyebilir veya durdurabilir; bunun sonucunda, böbrek fonksiyonları korunur, hatta kayıp böbrek fonksiyonu düzelebilir.

Bu çalışmanın amacı, APRT eksikliği olan hastalarda böbrek nakli sonuçları ve XOR tedavisinin greft fonksiyonlarına etkisini incelemektir.

Nadir Böbrek Taşları Konsorsuyumu’nun APRT eksikliği kayıt sisteminde olan ve böbrek nakli yapılmış olan 61 hastanın 13’ü (%21) çalışmaya alındı. Olguların 7’si ABD, ikisi Fransa, İzlanda, İtalya ve Avustralya, birer hasta ise Avusturya ve Hindistan’lı idi. 

APRT eksikliği tanısı, biallelik patojenik APRT mutasyonu veya APRT enzim fonksiyonunun tamamen yokluğu ile konuldu.

Sonuçlara baktığımızda;

17 hasta, 9 kadın.

Median tanı yaşı: 44.5 (11.9-67.9) yıl

Tanı anında 13 olguda (%76) SDBY +.

15/17 olguda tanı gecikmesi, ort 7.8 (1.1-47.9) yıl.

11 olgu böbrek nakli öncesi tanı almış. Biri KBH evre 3a, üçü KBH evre 4-5, 7 hasta hemodiyalizde.

Bu 11 olgunun tanı yöntemi: 2 olguda idrar mikroskopisinde DHA kristali görülmesi, 1 olguda taş analizi, 5 olguda biyopside kristal nefropati, 3 olguda ise indeks olgunun aile taraması ile.

6 olguda böbrek nakli sonrası tanı konulabilmiş. 5’i ilk nakilden sonra, 1 olgu ise ikinci greftin kaybı sonrası tanı almış. Bunların ikisi önceden yanlışlıkla primer hiperokzalüri tanısı almış.

Transplant öncesi 10 hasta (11 allograft) allopurinol tedavisi almakta imiş; ort 2.6 (0.1-15.6) yıldır. 8 allografta biyopsi yapılmış ve bunlardan 3’ünde DHA kristal nefropati rekürrensi saptanmış; bu olgulardan ikisinde ilaç uyumsuzluğu varmış.

8 hastada (11 allograft) allopurinol tedavisi transplant sonrası başlanmış; median 0.1 (0.1-2.9) ayda. Biyopsi yapılan 10 allograftın hepsinde DHA kristal nefropati rekürrensi saptanmış. Bunların GFH değerleri, diğer gruba göre belirgin düşük saptanmış (Tablo).

Transplant öncesi XOR inhibitör tedavisi başlanan APRT eksikliği olgularında renal allograft sonuçları iyidir. Tedavide gecikme erken greft kaybına yol açabilir.

Hazırlayan: Prof. Dr. Mustafa KOYUN,20.12.2022

(Runolfsdottir HL, Palsson R, Agustsdottir IMS, Indridason OS, Li J, Dao M, Knebelmann B, Milliner DS, Edvardsson VO. Kidney Transplant Outcomes in Patients With Adenine Phosphoribosyltransferase Deficiency.Transplantation 2020;104: 2120–2128)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV