Sayı 51, Şubat 2023

ANCA-İlişkili Vaskülit İçin AVACOPAN- Hekimler İçin Bilgi

Avacopan’ın ANCA- ilişkili vaskülit (AAV) tedavisi için 2021’de ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA), 2022 de Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından  onaylanması önemli bir terapötik ilerlemeyi temsil eder. Avacopanın onayı, daha önce 2011'de AAV için onaylanmış tek ilaç olan rituximab’dan sonra gelmiştir.  Avacopan onayı, ciddi granülamatöz polianjitis ( GPA) ve mikroskobik polianjitisin  ( MPA)  remisyon indüksiyonu tedavisinde rituximab veya siklofosfamid ile kombine tedaviyi gerektirir. Avacopan bir oral kompleman reseptör inhibitörüdür ve AAV için primer endikasyon olarak geliştirilen ilk ilaçtır. Klinik deneyim, iki faz II çalışma, bir faz III çalışma ve küçük gözlemsel serilerden oluşmaktadır. Güvenlik deneyimi, 220 hasta yılı ile sınırlıdır. Klinik araştırma sonuçlarını, bu heterojen multisistemik hastalıkların gerçek yaşamdaki yönetiminde optimal kullanıma çevirmek, AAV yönetiminde uzmanlık ve en yüksek yararı elde edecek hasta gruplarını iyi anlamayı gerektirir. Burada vaskülit ile ilgilenen hekimler için  avacopan hakkındaki temel bilgileri özetlenmiştir.

C5a, kompleman kaskadında C5’ in ayrılması ile oluşan bir anafilatoksindir. C5a, kemotaksisi ve özellikle esas fonksiyonel C5a reseptörlerini eksprese eden nötrofiller (C5AR1/CD88) başta olmak üzere inflamatuar hücrelerin aktivasyonu dahil çok sayıda proinflamatuar prosese aracılık eder.  C5a, dolaşımdaki ANCA’yı devreye sokarak nötrofilleri aktivasyon için hazırlar, aynı zamanda endotel retraksiyonu ve geçirgenliğini artırır. Böylece C5a ve C5aR1, vasküler endotelin yıkımında kilit  son süreç olan nötrofil  migrasyonuna ve aktivasyonuna öncülük ederek AAV patogenezinde hayati rol oynar.  C5a-C5aR1 aksı, AAV de potansiyel olarak önemli bir terapötik hedef olarak kabul edilmiştir ve bu da C5aR1’ nin  bir küçük molekül inhibitörü olan avacopanın değerlendirilmesine  yol açmıştır. Avacopan ilk olarak glomerüler kresent oluşumunu önleyen bir MPO-AAV C5aR1 knock in fare modelinde test edildi. İki faz 2 çalışma (CLEAR ve CLASSIC) aktif ciddi AAV’ de 3 aylık avacopan tedavisine ilişkin başlangıç güvenlik verisi sağlamıştır ve CLEAR çalışması proteinüri ve yaşam kalitesinde daha büyük iyileşme gösteren  glukokortikoidden koruyucu bir ajan olarak avacopanın erken etkinlik verilerini sağlamıştır. Bu çalışmalardaki ciddi terimi Birmingham Vaskülit Aktivite Skoru versiyon 3’ e göre en az bir major veya 3 minör kriterin varlığı olarak tanımlanmıştır.

Faz 3 çift kör ADVOCATE çalışmasında  aktif ciddi GPA veya MPA olan hastalar ya çalışmanın sonuna kadar (52. hafta) günde iki kez 30 mg avacopan veya hergün prednizon (60 mg/gün ile başlanıp 21. haftaya kadar kademeli olarak kesilecek şekilde) aldılar. Çalışma hastaları aynı zamanda idame tedavisi olmadan sadece rituximab indüksiyon tedavisi veya azatioprin idame tedavisi ile devam eden siklofosfomid indüksiyon tedavisi aldılar. Ana dışlama kriterleri eGFR 15 ml/ dk /1.73m2 nin altında olması ve invaziv ventilasyon gerektiren pulmoner kanama idi. Önemli olarak tüm hastaların çalışmaya girmeden önce  3 gr’a kadar iv metilprednizolon almasına ve çalışmanın ilk 4 haftasında açık etiketli olarak glukokortikoid almasına izin verildi. Ortalama total prednizon eşdeğer glukokortikoid dozu avacopan grubunda 1349 mg iken prednizon grubunda 3655 mg idi. ADVOCATE çalışması, avacopan ile tedavinin (başlangıçta sınırlı glukokortikoid ile birlikte) 26. haftada remisyon indüksiyonunda standart prednizon doz azaltmasına göre daha az etkili (non inferior) olmadığını (%72.3 vs %70.1; %95 ga, -%6-12.8;  p<0.001) ve 52. haftada remisyonun sürdürülmesinde daha etkili olduğunu (superior) (%65.7 vs %54.9; %95 ga, %2.6-22.3;  p=0.007) göstermiştir.

GPA ve MPA tanılı hastaların çoğunda böbrek hastalığı vardır ve hastaların önemli bir kısmı diyaliz bağımlı olarak başvururlar veya takip sürecinde son dönem böbrek yetmezliğine ilerlerler. Yüksek doz glukokortikoid maruziyeti ciddi enfeksiyonlar için major bir risk faktörüdür. Hem son dönem böbrek hastalığı (SDBH), hem ciddi enfeksiyonlar mortalite riskini artırır. Erken glukokortikoid doz minimizasyon stratejilerine rağmen ciddi glukokortikoid  maruziyeti standart tedavi olarak kalır. Enfeksiyonun yanısıra psikiatrik rahatsızlık, diabetes mellitus , osteoporoz ve adrenal yetersizlik gibi glukortikoid  toksisiteleri de major morbiditeye neden olur. Böbrek fonksiyonlarının düzelmesini sağlarken  glukokortikoid  kullanımını azaltarak  ciddi enfeksiyon riskini en aza indiren tedavilere ihtiyaç vardır.

Faz 2 CLEAR çalışmasında avacopan prednizon ile kıyaslandığına GFR ve idrar albumin/kreatinin oranında (uACR) daha fazla iyileşme ile ilişkili bulunmuştur.  Daha büyük bir çalışma olan ADVOCATE çalışması avacopan grubunda idrar albümin /kreatinin oranında daha hızlı düşüş ve bazale göre eGFR’ de daha büyük bir iyileşme şeklinde  bir renal yararı doğrulamıştır.

ADVOCATE çalışmasındaki hastaların %81'inde böbrek hastalığı mevcut olup ortalama bazal eGFR avacopan grubunda 44.6 ±2.42 ml/dk / 1.73 m2  iken prednizon grubunda 45.6 ± 2.36 ml7dk/1.73 m2 idi. Altgrup ve post-hoc analizler böbrek fonksiyonu üzerindeki değişim etkisinin en düşük bazal eGFR'ye sahip (son dönem böbrek hastalığına ilerleme riski  en yüksek) olan hastalarda en büyük olduğunu saptamıştır. eGFR 15 ml/dk/1.73 m2 altında olan hastalar ADVOCATE çalışmasında çalışma dışı bırakılmıştır. Oysa bu alt grup  en yüksek son dönem böbrek hastalığı riskine sahiptir ve teorik olarak avacopandan en fazla yararlanacak gruptur. Bu en ciddi alt grupta avacopanın spesifik olarak çalışılmasına ihtiyaç vardır.

ADVOCATE çalışmasında avacopan grubunda prednizon grubuna kıyasla glukokortikoid  toksisite index skorları daha düşüktü ve 52. haftadaki (EQ-5D-5L ve SF-36 ile ölçülen ) sağlık ilişkili yaşam kalitesindeki iyileşme daha büyüktü. Avacopan alan hastaların %13.3 'ünde ciddi enfeksiyonlar olmasına karşılık prednizon grubunda bu %15.2 idi ve ciddi fırsatçı enfeksiyonlar avacopan alan hastalarda daha azdı (avacopan grubunda %3.6  prednizon grubunda % 6.7 ).

ADVOCATE, CLASSIC VE CLEAR çalışmalarından elde edilen bileşik güvenlik verileri avacopan alan hastalarda, total advers olay oranı (1099.8 vs 1251.7 / 100 hasta yılı başı) , ciddi advers olay oranı (70.7 vs 91.5/ 100 hasta yılı başına ) ve enfeksiyon oranının (142.2 vs 166.6 / 100 hasta yılı başına ) prednizon alan hastalara göre daha düşük olduğunu göstermiştir.

Avacopan,  ADVOCATE çalışmasında maksimum 52 haftalık bir süre boyunca siklofosfamid veya rituximab ile birlikte 166 hastada; CLEAR ve CLASSIC çalışmalarında 12 hafta boyunca 73 hastada kullanılmıştır. Diğer hastalık endikasyonlarında avacopan ile yapılan çalışmalar devam etmektedir; ancak güncel güvenlik verileri sınırlıdır ve nadir yan etkileri tanımlamak için daha ileri verilere ihtiyaç vardır. ADVOCATE çalışmasında herhangi bir özel güvenlik sinyali tanımlanmamıştır ve avacopan genellikle iyi tolere edilmiştir. Anormal karaciğer fonksiyon testleri nedeniyle avacopan %5.4 hastada ara verilmiş veya kesilmiş iken bu oran prednizon grubunda % 3.7 olarak bildirilmiştir. Tüm ciddi karaciğer fonksiyon anormallikleri avacopan ve diğer potansiyel hepatoktoksik ilaçların kesilmesinden sonra düzelmiştir. Avacopan alan hastalarda karaciğer fonksiyonlarının takibi ve lökosit sayımı rutin olarak yapılmalıdır. Karaciğerde metabolize olduğu için yaşlı popülasyonda veya böbrek yetersizliği olan hastalarda doz ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Hayvan çalışmalarında üreme sistemine yönelik toksisite saptandığı için avacopan gebe kadınlarda veya doğum kontrol yöntemi kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda önerilmemektedir. Simultan CYP 3A4 inhibitörü kullanımı avacopanın biyoyayararlanımını artırabilir ve CYP 3A4 inhibitörü alan hastalar özellikle karaciğer fonksiyon testleri anormallikleri başta olmak üzere potansiyel yan etkiler açısından gözlenmelidir.

Güncel veriler 21 haftada kesilen prednizolon rejimine kıyasla avacopan ile 52 haftadan sonra daha az relaps geliştiğini ve eGFR’ de devam eden iyileşme olduğunu göstermiştir. Ancak avacopanın sabit aralıklarla rituximab ile birlikte veya günlük azatioprin  ile kullanımının remisyon idamesindeki rolü tam belirlenmemiştir. Avacopanın böbrek dışında  diğer etkilenen organ sistemlerinde de etkin olduğu görülmektedir, çünkü benzer yanıtlar solunum yolu hastalıklarında görülmektedir. Avacopan kesildikten sonraki relaps riski değerlendirilmemiştir ve 52 haftadan sonraki relaps önleyici etkinliğinin araştırılması gerekmektedir.

Ulusal Klinik Mükemmellik Enstitüsü (NICE; The National Institute of Clinical Excellence), avacopanın, standart tedavi ile avacopan kombine tedavisinin, tek başına standart tedaviye göre maliyet etkinliğini araştırmıştır ve muhtemelen piyasadaki satış fiyatı olan 5.547, 95 £/ay fiyatına göre daha düşük olan Ulusal Sağlık Servisi (NHS) ile yapılan özel bir fiyat anlaşmasına göre fiyatlandığında İngiltere Ulusal Sağlık Servisi tarafından kaliteye ayarlanmış her yaşam yılı için 20-30.000 £ olarak kabul edilen aralıkta maliyet etkin olarak bulunmuştur.

Finansal kaygılar ve uzun vadeli güvenlik verilerinin eksikliği göz önüne alındığında avacopanın ilk kullanımında dikkatli olunması, en büyük yararı elde etmesi muhtemel olan şu hasta gruplarında  kullanıma öncelik verilmesi önerilir: (1) glukokortikoid toksisitesi riski yüksek olan (yüksek enfeksiyon riski, önceden var olan diabetes mellitu, psikiyatrik bozukluk, kardiyovasküler hastalık ve/veya osteoporoz)  aktif ciddi GPA veya MPA hastaları ; (2) böbrek hastalığı ve anormal böbrek fonksiyonu ile başvuran, özellikle eGFR 15-30 ml/dk/1.73 m2 olan hastalar;  (3) yüksek doz glukokortikoidler, siklofosfamid, rituximab ve plazma değişimi tedavilerine dirençli şiddetli aktif AAV olan hastalar.

Özetleyecek olursak, avacopan AAV’li hastalarda vaskülitin kontrolü için glukokortikoidlerin azaltılması veya kaçınılmasına izin veren, yaşam kalitesinde ve  böbrek fonksiyonunda  21 haftalık 60 mg/gün prednizon azaltma rejimi ile karşılaştırıldığında daha büyük iyileşmeler sunan bir tedavi seçeneğidir. En büyük böbrek yararı bazal eGFR düşük olanlarda gözlenmiştir. Avacopan, ADVOCATE çalışmasında 12-18 yaş arası az sayıda çocukta çalışılmıştır ve halen daha fazla pediatrik veriye ihtiyaç vardır. Avacopan’ın remisyon idamesindeki rolü henüz belirlenmemiştir. Maliyetler yüksek olmasına ve daha büyük güvenlik verileri ve uzun vadeli takip çalışmaları beklenmesine rağmen avacopanın en büyük faydayı elde etmesi muhtemel hastalarda kullanımı önerilmektedir.

Hazırlayan: Uzm.Dr. Banu ERKALMA ŞENATEŞ, 05.01.2023

(McGovern D, Jones RB, Willcocks LC, Smith RM, Jayne DRW, Kronbichler A. Avacopan for ANCA-associated vasculitis - information for prescribers. Nephrol Dial Transplant. 2022 Dec 10:gfac330. doi: 10.1093/ndt/gfac330)


Bartter ve Gitelman Sendromlu Hastalarda Paratiroid Hormonu ve Fosfat Homeostazı: Uluslararası Kesitsel Çalışma

Bartter ve Gitelman sendromu kalıtsal tuz kaybettiren tübülopatiler olarak karakterize, sodyum klorürün (NaCl)  tübülün farklı segmentlerinde emilememesine bağlı sekonder hipokalemik metabolik alkaloz ile karakterize genetik hastalıklardır. Bartter ve Gitelman sendromları hipokalemi, metabolik alkaloz, hiperreninemik hiperaldosteronizm, düşük/normal kan basıncı gibi benzerlikleri paylaşırken, NaCl'nin  geri emiliminin bozuk olduğu tübüler segmentler nedeni ile farklı klinik tablolara yol açarlar. Bartter sendromu farklı (Tip I-V) subtiplerde değerlendirilir. Gitelman sendromu ise genellikle geç çocukluk döneminde veya erken yetişkinlik döneminde hipomagnezemi ve hipokalsiüri ile tipik bulgu verme özelliğindedirler.  Son yıllarda, birçok araştırmacı Bartter ve Gitelman sendromlu hastalarda anormal paratiroid hormonu (PTH) ve serum fosfat seviyeleri olduğunu gözlemlemiştir. Bartter sendromlu hastalar genellikle yüksek PTH seviyelerine sahiptirler. Bununla birlikte, Bartter hastalarında hiperparatiroidizm olup olmadığı, prevalans ve patofizyoloji belirsizdir. Ayrıca, bu veriler hem hiper hem de hipofosfatemi eğilimi olan hastalarda tanımlanmıştır ve çelişkilidir. Gitelman sendromunda ise, sadece paratiroid adenomu olan hastalarda yüksek PTH düzeyleri tanımlanmıştır.

Bu nedenle European Rare Kidney Diseases Reference Network (ERKNet) Tubulopathies Working Group ve  European Society for Paediatric Nephrology (ESPN) Working Group on Inherited Renal Disorders üyeleri tarafından retrospektif olarak Bartter ve Gitelman tanılı hastaların laboratuvar verileri toplandı. Çalışmanın dizaynı Şekil 1’ de gösterilmiştir.

Bu kesitsel çalışma, Bartter ve Gitelman sendromlu hastalarda PTH ve fosfat homeostazını analiz etmektedir. Tip I ve II Bartter'li hastaların %56'sında yüksek PTH (>7.0 pmol/L) gözlenmiştir. Tüm hastalık alt grupları değerlendirildiğinde, özellikle Bartter sendromu tip III olan hastalar, düşük serum fosfat seviyeleri ve belirgin hipofosfatemiye yatkın bulunmuştur.  (fosfat-SDS< −2).

 

Fosfat, ALP ve tmP/GFR pediatrik yaş grubunda yaş ile ilişkili olduğu için tüm hastalarda bu üç parametre için standart deviasyon skoru (SDS) hesaplanmıştır. Gruplara göre bakılan PTH, kalsiyum, fosfat ve Tmp/GFR grafiksel değerlendirmesi ise Şekil 2’ de gösterilmiştir.

Bu çalışma, şimdiye kadar tuz kaybettiren tübülopatisi olan 285 Bartter sendromu ve  304 Gitelman sendromlu  hastadan oluşan, en büyük hasta grubudur. Yüksek PTH, Bartter sendromlu hastalarda, özellikle tip I ve II'de sıklıkla görülür. Bartter ve Gitelman sendromlu önemli sayıda hastada düşük serum fosfatı rapor edilmiştir ve en çok muhtemelen birincil olarak PTH'den bağımsız renal fosfat kaçağı ile ilişkilidir. Bu çalışma, Bartter ve Gitelman sendromunda anormal PTH ve fosfat homeostazının prevalansına ilişkin benzersiz bilgiler sağlar. Bu anormalliklerin patofizyolojisini anlamak ve PTH'nin etkili olup olmadığını göstermek için ve/veya fosfat, bu tuz kaybettiren tübülopatilerde bir tedavi hedefi için ileri çalışmalar gereklidir.

 

Hazırlayan: Prof.Dr.Demet ALAYGUT, 18.01.2023

(Verploegen MFA, Vargas-Poussou R, Walsh SB, Alpay H, Amouzegar A, Ariceta G, Atmis B, Bacchetta J, Bárány P, Baron S, Bayrakci US, Belge H, Besouw M, Blanchard A, Bökenkamp A, Boyer O, Burgmaier K, Calò LA, Decramer S, Devuyst O, van Dyck M, Ferraro PM, Fila M, Francisco T, Ghiggeri GM, Gondra L, Guarino S, Hooman N, Hoorn EJ, Houillier P, Kamperis K, Kari JA, Konrad M, Levtchenko E, Lucchetti L, Lugani F, Marzuillo P, Mohidin B, Neuhaus TJ, Osman A, Papizh S, Perelló M, Rookmaaker MB, Conti VS, Santos F, Sawaf G, Serdaroglu E, Szczepanska M, Taroni F, Topaloglu R, Trepiccione F, Vidal E, Wan ER, Weber L, Yildirim ZY, Yüksel S, Zlatanova G, Bockenhauer D, Emma F, Nijenhuis T. Parathyroid hormone and phosphate homeostasis in patients with Bartter and Gitelman syndrome: an international cross-sectional study. Nephrol Dial Transplant. 2022 Nov 23;37(12):2474-2486.)


Ailesel Akdeniz Ateşine Bağlı Amiloidoz Nedeniyle Böbrek Nakli Yapılmış Hastalarda IL-1 Blokajı Tedavilerinin Etkinlik ve Güvenliği: Propensıty-Score Match Yöntemiyle Yapılmış Bir Kohort Çalışması

Ailesel akdeniz ateşi (AAA) otoinflamatuar hastalıkların başlıcalarından olup, sekonder AA tipi amiloidoza bağlı böbrek yetmezliği gelişiminde etyolojik açıdan önemli bir yere sahiptir. AAA’in başlıca tedavisi kolşisin olup; kolşisine yanıtsızlık durumu ,amiloidoz gelişimi açısından önemli bir risk faktörüdür. Günümüzde kolşisine refrakter vakalarda IL-1 blokaj tedavileri (Anakinra veya Canakinumab gibi) efektif tedavi seçeneği sunmaktadır.  AA tipi amiloidoza bağlı böbrek yetmezliği gelişip, bu nedenle nakil olmuş böbrek transplant alıcılarındabu tedavilerin güvenlik ve etkinliğine yönelik sınırlı veri mevcuttur.

Tek merkezli bu çalışmada (İstanbul Tıp Fakültesi) retrospektif olarak AAA’ ya bağlı amiloidozu olan ve bu nedenle IL-1 blokaj tedavileri kullanan böbrek nakli alıcıları, AAA veya amiloidoz öyküsü olmayan alıcılarla eşleştirilerek karşılaştırılmıştır. AAA çalışma grubundaki 36 hastaya karşı, kontrol grubu 660 hastalık havuzdan 1:1 şekilde propensity score match yöntemi ile elde edilmiştir. Hastaların takip süresi dışında bazal demografik, klinik ve laboratuvar özellikleri benzer saptanmıştır. Çalışma grubundaki 7 hastada (% 19.4) greftte AA amiloidoz nüksü mevcuttur.

Primer sonlanım noktası hasta ve greft sağ kalımı olarak belirlenmiştir. Greft kaybı, alıcılarda greft disfonksiyonuna bağlı diyaliz veya retransplantasyon öyküsü olması veya fonksiyone eden greft ile hasta ölümü olarak tanımlanmıştır. Ölüm sansürlü greft sağ kalımı da ayrıca incelenmiştir. Sekonder sağ kalımlar; biyopsi konfirme rejeksiyon, IL-1 blokajı tedavilerinin başlangıcıyla son kontrollerdeki GFR, albümin, CRP, sedimantasyon, aylık AAA atak sıklığındaki değişimler olarak belirlenmiştir. Yan etkiler olarak enfeksiyon, malignite gelişimi, lökopeni ve IL-1 blokajına bağlı injeksiyon bölgesinde gelişen reaksiyonlar değerlendirilmiştir. AAA grubundaki tüm hastalar Anakinra kullanmış olup; 9 hastada Anakinra’dan Canakinumab’a geçilmiştir.

Çalışma grubundaki hastaların 7’ sinde hasta kaybı (ölüm) görülürken, kontrol grubunda hiç hasta kaybı yaşanmamıştır (p=0.005). Hastaların 4’ ünde ölüm nedeninin enfeksiyonlar olduğu görülmüş. Totalde greft kaybı oranları arasında iki grup arasında belirgin bir fark olmasa da (% 27.1 - % 36.1, p=0.448) ölüm sansürlü greft sağ kalımı oranı IL-1 blokajı alan hasta grubunda anlamlı ölçüde düşük saptanmıştır (%11.1 - %36.1, p=0.013). Kaplan Meier analiziyle 5 yıllık greft sağ kalımı  (%94.4 - % 77.8, p= 0.014) ve ölüm sansürlü hasta sağ kalımı çalışma (% 100 - % 78.8, p=0.001)  grubunda daha yüksek bulunmuştur.  Benzer şekilde Kaplan Meier analiziyle 10 yıllık greft sağ kalımı (% 83.3 - % 63.9, p<0.001) ve ölüm sansürlü hasta sağ kalımı (% 94.4 - % 63.9, p<0.001)  çalışma grubunda daha yüksek bulunmuştur (Resim).

IL-1 blokajı alan hasta grubunda biyopsiyle kanıtlı rejeksiyon sıklığı daha az saptanmıştır ( % 8.3- % 25, p=0.058). IL-1 blokajının başlangıcından son kontrollere kadar atak sıklığı, CRP ve sedimentasyon anlamlı ölçüde azalmış olup; serum albümin ve proteinüri seviyeleri stabil kalmıştır (Tablo).

Çalışma ve kontrol gruplarının takipleri süresince enfeksiyon oranları benzer saptanmıştır (% 47.2- % 38.9, p=0.475). Çalışma grubunda pnömoni ve solunum yolu enfeksiyonları daha sık görülürken (10 vs 3); kontrol grubunda üriner sistem enfeksiyonları daha sık görülmüştür (8 vs 3). Anakinra’ya bağlı 2 hastada geçici lökopeni görülürken, 4 hastada Anakinraya bağlı lokal injeksiyon yeri reaksiyonu saptanmıştır. Her iki grupta da 1’ er hastada malignite gelişimi olduğu gözlenmiştir (Serviks kanseri ve Non-Hodgkin Lenfoma).

Greft kaybı üzerine etkili faktörler multivariate Cox regresyon analiziyle incelendiğinde; HLA mismatch oranı greft kaybı üzerine olumsuz etkiye sahipken (HR1.817, 95%CI 1.174-2.813, p=0.007); IL-1 blokaj tedavisi kullanımının greft kaybı oranlarını azalttığı görülmüştür (HR 0.039, 95% CI 0.010-0.180, p<0.001).

Çalışma grubunda mortalitenin daha fazla olmasının Anakinra’nın neden olduğu ek immünsupresyona bağlı enfeksiyon yatkınlığı yanı sıra bu hastalarda başta kardiyak olmak üzere dokulardaki amiloid birikiminin tedavilere rağmen progresyon göstermesine bağlı olabileceği düşünülmüştür. Ayrıca IL-1 blokajının rejeksiyon gelişiminin engellenmesi üzerine olumlu etkisinin olabileceği gözlenmiştir.

Retrospektif yapısı, propensity score matching’e rağmen çalışma grubunun takip süresinin daha uzun olması (hasta ve greft sağ kalımı kontrol grubunda olduğundan fazlatahmin edilmiş olabilir), FMF-dışı AA amiloidozlu hastaları ve sadece kolşisin kullanan AAA hastalarını içermemesi çalışmanın kısıtlılıkları olarak belirtilmiştir.

Sonuç olarak, literatürdeki en geniş böbrek nakilli hasta sayısını içeren bu çalışmada, Anakinra'nın böbrek nakilli hastalarda AAA tedavisinde efektif olduğu gösterilmiştir. Ancak, ölüm oranının çalışma grubunda kontrole göre daha fazla olması endişe verici ve bu konu üzerine prospektif daha büyük çalışmaların yapılması gerektiğini gösteren bir husustur.

 

 

Hazırlayan: Uzm.Dr. Ahmet Burak DİRİM, Doç.Dr Mustafa SEVİNÇ, 16.01.2023

(Mirioglu S, Dirim AB, Bektas M, Demir E, Tor YB, Ozluk Y, Kilicaslan I, Oto OA, Yalcinkaya Y, Caliskan Y, Artim-Esen B, Yazici H, Inanc M, Turkmen A, Gul A, Sever MS. Efficacy and safety of interleukin-1 blockers in kidney transplant recipients with familial Mediterranean fever: a propensity score-matched cohort study. Nephrol Dial Transplant. 2022 Dec20:gfac335. doi: 10.1093/ndt/gfac335.)


Gebelikte Glomerüler Hastalıklar: Klinik Yönetim İçin Öneriler

Böbrek hastalığı olan kadınlarda gebeliğin çeşitli yönlerine ilişkin anlayışımız son yıllarda önemli ölçüde gelişme göstermiştir. Bununla birlikte, belirli böbrek hastalıkları hakkında çok az şey bilinmektedir. Glomerüler hastalık (GH)lar sadece genç kadınlarda kronik böbrek hastalığının sık görülen bir nedeni olmakla kalmaz, aynı zamanda gebelikte, immünolojik hastalıklar, hipertansiyon, proteinüri ve böbrek dokusu hasarı gibi birçok zorluklarla beraberdir. Kidney International’da Aralık 2022’de yayınlanan bu derlemede, uluslararası bir çalışma grubu, en son bilgilere göre nefrologlara pragmatik bilgiler sağlamak amacıyla, mevcut literatürü gözden geçirmiş ve gebelikte glomerüler hastalıklar hakkında uzman görüşlerini bildirmişlerdir.

Giriş

Böbrek hastalıklarında gebeliğe yönelik klinik yaklaşımlar son birkaç dekatta değişmiştir. Daha önceleri, bu popülasyonda hamilelik, maternal komplikasyonlar ve olumsuz fetal sonuçlara ilişkin endişeler nedeniyle önerilmemekteydi. Perinatal bakımdaki ilerlemeler ve ilerlemiş KBH'lı ve diyalize giren hastalardaki gebeliğin yönetimi hakkında önemli gelişmeler olmuştur.

Bununla birlikte, böbrek taşları, önceki akut böbrek hasarı (ABH) epizodları, böbrek donörü veya remisyonda olsa bile GH dahil hamilelik öncesinde veya sırasında böbrek hastalığı, "yüksek riskli gebelikler" tanımlanmasına girmektedir.

Böbrek fonksiyonunun önemi ve gebeliğe böbrek adaptasyonu ilgili kanıtlar artarken, belirli böbrek hastalıkları hakkında çok az şey bilinmektedir. Sıklıkla genç hastaları etkileyen GH'ler bu bağlamda özellikle önemlidir. Otoimmün aracılı GH'ler birçok gebelikte hormonal değişikliklerden etkilenebilir, bunun prototipi lupus nefritidir (LN). GH'ler ayrıca hamilelik sırasında ortaya çıkabilir, başlangıçta teşhis edilebilir veya alevlenebilir ve sonraki tedaviler genellikle gerçek risk veya fetal toksisite endişesi ile sınırlıdır.

Uluslararası bir çalışma grubu, klinik belirsizlik ve tartışma alanlarını vurgularken, özellikle hastaların gebelik öncesi danışmanlığına yardımcı olacak, nefrologlar için pragmatik bilgiler sağlamak amacıyla gebelikte GH'ler hakkında mevcut literatürü ve uzman görüşünü gözden geçirmiştir.

1) Epidemiyoloji: neden bahsediyoruz?

Gebelikte GH prevalansını ve tipini tanımlayan güvenilir veriler mevcut değildir. Bunun başlıca nedeni, gebelikte GH'lere ilişkin verilerin toplanması ve raporlanmasındaki farklılıklar ve çalışma popülasyonlarındaki ve çalışma türlerindeki heterojenliktir. Ayrıca hamilelikte rutin böbrek fonksiyon testi eksikliği vardır, bu nedenle hamilelikte GH'nin saptanması sınırlıdır. Özellikle az gelişmiş ülkelerde, KBH prevalansı yüksek olmasına rağmen, hamilelikten önce veya hamilelik sırasında tespit edilen GH'lerin olduğundan az tahmin edilmesi muhtemeldir.

Genel nüfus verileri, doğurganlık çağındaki kadınların %3-6'sının KBH'ye sahip olduğunu, KBH'si olan kadınların %3 kadarının doğurganlık çağında olduğunu ve hamile kadınların %3,3 kadarının KBH laboratuvar kanıtlarına sahip olduğunu göstermektedir. Avustralya'da yapılan bir çalışmada, hamile kadınların %0,3'ünün böbrek hastalığı teşhis kodu vardı, ancak yalnızca %0,01'inde tanımlanmış bir immünolojik hastalık veya GH vardı, bu muhtemelen gebelikte GH'nin yetersiz tanımlanmasını yansıtıyor.

Erken dönem deglomerüler hastalık gebelik sonuçlarını etkileyebilir, ancak gebelikte gözden kaçabilir ve ancak ilerleyen dönemlerinde teşhis edilebilir. Geçmiş hamileliklerinden sonra herhangi bir zamanda böbrek biyopsisi olan Norveçli kadınlar üzerinde yapılan bir araştırma, erken doğum veya preeklampsi öyküsü olanların normal gebelik geçiren kadınlara kıyasla, daha yüksek oranda fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS), kresentik glomerülonefrit veya anti-nötrofilsitoplazmik antikor (ANCA) vaskülitine sahip olduğunu gösterdi. Preeklamptik hastalarda yüksek bir GH prevalansı benzer şekilde son zamanlarda Danimarka ve İtalya'da bildirilmiştir. Preeklampsi, genellikle doğum sonrası ilk birkaç yıl içinde teşhis edilen bir GH'nin ilk belirtisi olabilir veya daha sonra teşhis edilen bir GH'nin çoklu vuruş patogenezindeki bir basamağını temsil edebilir.

Gebelikte veya doğum sonrası böbrek biyopsileriyle tanı konulan GH'ler arasında en sık görülenler FSGS, IgAnefropatisi (IgAN) ve LN'dir. Diğer GH'ler nadirdir.

Renal replasman tedavisi gören gebe kadınlarda GH prevalansı hakkında çok daha fazla bilgiye sahibiz: Kronik diyaliz tedavisi gören veya böbrek nakli yapılmış kadınların %35-%56'sında primer böbrek hastalığı olarak GH vardır.

2) Gebelikte GH'lerin teşhisi ve izlenmesi için kullanılan yöntemler

GH'li hastalarda, normal gebelikte olduğu gibi, idrar yolu gebelik sırasında önemli hemodinamik adaptasyonlara uğrar. Bu değişiklikler gebeliğin ilk üç ayında renal vasküler dirençte bir düşüş, renal kan akışında bir artış ve buna eşlik eden glomerüler filtrasyon hızında bir artışı (kreatinin klirensinde %38-56 artış) içerir.

Günümüzde gebelikte böbrek fonksiyonunun tahmini için yaygın olarak kabul gören bir formül yoktur. Bazı yazarlar idrar kreatinin klirensini altın standart olarak kabul eder ve 24 saatlik idrar toplanmasının eklenmesinin, proteinürinin daha iyi değerlendirilmesine de katkı sağladığını öne sürmektedirler. Bazıları da böbrek fonksiyonunun serum kreatinin (sCr) konsantrasyonu kullanılarak değerlendirilmesini önerir.

GH'li hamile hastalarda KBH evrelemesi, mümkün olduğunca gebelik öncesi değerlere dayanmalıdır. Gebelik öncesi konsantrasyonlara kıyasla gebelik sırasında sCr'de erken bir düşüşün olmaması, böbrek fonksiyonunun kötü bir prognostik belirteci olarak öne sürülmüştür.

tGFH ölçümünde olduğu gibi, gebelikte proteinüriyi değerlendirmek için en iyi yöntem konusunda fikir birliği yoktur. Spot idrar protein kreatinin oranının (UPCR) kullanımı genellikle, eksik tahmin olasılığı, değişkenlik, uyumsuzluk ve tedavide gecikme potansiyeli nedeniyle belirli bir zaman diliminde idrar toplanmasına dayalı yöntemlere tercih edilir. UPCR, yeni proteinüri başlangıcının (UPCR >30 mg/mmol) preeklampsi ve gestasyonel hipertansiyon arasında hala ayırt edici bir parametre olduğu hipertansif gebelik hastalıklarının taranması için pratiktir. Spot UPCR veya idrar albümin kreatinin oranının (UACR) sınırlamaları iyi bilinmektedir. Son zamanlarda önerilen UPCR ve/veya UACR'yi 16-24 saatlik idrar toplayarak hesaplama seçeneği, GH'li hamile hastalarda kullanılabilir. Zorluklarına rağmen 24 saat idrar toplamaya dayanan ölçümler hala altın standart gibi gözükmektedir.

Benzer şekilde, önceden GH'si olan kadınlarda gebelik sırasında proteinüride neyin önemli bir artışı temsil ettiği belirlenmemiştir; Daha önceki araştırma kohortlarında gebelik öncesi değerlere kıyasla proteinürinin ikiye katlanması kullanılmıştır.

3) Bilinen bir glomerüler hastalığı olan hastalarda gebelik, kadın ve fetüs için risk değerlendirmesi

Gebelikle ilgili sonuçların üç ana belirleyicisi tanımlanmıştır: böbrek fonksiyon bozukluğu (en kapsamlı şekilde incelenen ve muhtemelen en önemli faktör), proteinüri ve hipertansiyon. Etkileri büyük olasılıkla böbrek hastalığının türüne göre de değişir.

Farklı GH türlerinin gebelik sonuçları üzerindeki etkileri hakkında çok az şey bilinmektedir. Bu muhtemelen esas olarak heterojen olmalarından kaynaklanmaktadır. Gebelik sonuçları, en yaygın GH'lerde, yani IgAN veya LN'de daha kapsamlı bir şekilde incelenmiştir, ancak yönetimin genel yönleri muhtemelen tüm GH türleri için geçerlidir.

Böbrek fonksiyonu hariç tutularak materno-fetal sonuçlar değerlendirildiğinde, GH'ler genellikle diğer böbrek hastalıklarına sahip hastalara kıyasla daha yüksek olumsuz gebelik olayları riski ile ilişkili görünmektedir. Bu artmış risk, GH ve KBH evre 1, hafif proteinürisi (<1 g/24 saat) veya normal kan basıncı (yani tam klinik remisyonda bir GH) olan kadınlar için bile geçerlidir. Bu hastalardaki gebelik sonuçları gerçekten de böbrek nakli olan kadınlarınkine benzer.

Tersine, böbrek fonksiyonu ile ilgili olarak, GH'si olan ve hamilelikten önce böbrek fonksiyonu normal olan kadınlarda, hamile olmayan GH'li kadınlara kıyasla, hamilelik sırasında veya sonrasında, uzun vadede bile, böbrek fonksiyon bozukluğu riskinde belirgin bir artış yoktur. Bu bulgu özellikle IgAN ve LN'li kadınlarda belgelenmiştir.

Glomerüler hastalığı ve KBH'sı olan kadınların gebeliği nasıl izlenmelidir?

GH'li hamile kadınlarda renal fonksiyon testinin sıklığı net olarak belirlenmemiştir. The Italian Study Group on Kidney and Pregnancy -İtalyan Böbrek ve Gebelik Çalışma Grubunun son tavsiyelerinden uyarlanan bir akış şeması Şekil 1'de gösterilmektedir.

Kritik bir nokta, GH kötüleşmesini preeklampsiden nasıl ayırt edeceğimizdir. Bu ayırıcı tanı, preeklampsinin heterojenliği ve GH dahil tüm böbrek hastalıklarıyla sık ilişkisi nedeniyle özellikle zordur. Preeklampsiyi bir anjiyojenik-antianjiyojenik dengesizliğe bağlayan son kanıtlar, preeklampsinin oluşumunu tahmin etmek için çeşitli biyobelirteçleri klinik kullanıma sokmuştur. Çözünür fms benzeri tirozinkinaz 1 (soluble fms-like tyrosine kinase 1 -sFlt-1) /plasental büyüme faktörü (PlGF) oranının ölçümü giderek daha fazla tavsiye ediliyor ancak maliyet etkinliği tam olarak değerlendirilmeyi beklemektedir. Sınırlı sayıda çalışma, çeşitli nedenlerle KBH olan gebe kadınlarda sFlt1/PlGF oranını değerlendirmiştir. Bu oran, önceden var olan KBH'nin tamamen kötüleşmesi durumunda genellikle normal aralıktadır, ancak preeklampsi durumunda artar. sFlt1/PlGF oranındaki bir değişikliğin yorumlanması, preeklampsi KBH üzerine eklendiğinde (süperimpoze) dikkatli yapılmalıdır. Bu durumda seviyeler genellikle orta düzeydedir, ancak bu bulgu spesifik değildir. İzole düşük PIGF konsantrasyonları ayrıca preeklampside prediktif ve tanısal faydaya sahiptir ve genel obstetrik kohortlarda maliyet etkinliği gösterilmiştir. Bununla birlikte, preeklampsiyi ayırt etme eşiği, KBH'li kadınlarda daha yüksektir.

Şiddetli bozulmuş utero-plasental doppler akışları, genellikle intrauterin büyüme geriliği ile ilişkili olan plasental tutulumu da gösterirken, böbrek hastalığının kötüleşmesi genellikle hipertansiyon yokluğunda korunmuş fetal büyüme ile ilişkilidir.

Doğumdan sonra preeklampsi ile GH arasında ayırıcı tanı koymanın belki de en basit yolu, proteinüri ve hipertansiyonun doğumdan sonraki üç aydan daha uzun süre devam etmesine dayanır. Bununla birlikte, proteinürinin olmaması bu durumu tamamen dışlamaz.

4) De novo glomerüler hastalığı olan hastalarda özellikle böbrek biyopsisi yapılmasını gerektiren tanısal sorunlar

GH'yi düşündüren böbrek fonksiyon anormallikleri ile başvuran ve GH öyküsü olmayan kadınlarda hamilelik sırasında üç farklı durumla karşılaşılabilir:

1) Korunmuş böbrek fonksiyonu ile proteinüri ve/veya hematürinin saptanması.

2) Nefrotik sendromun teşhisi.

3) Proteinüri veya nefrotik sendrom ile subakut veya akut böbrek hasarı oluşumu.

Bu üç duruma tanısal yaklaşım Şekil 2'de özetlenmiştir.

Şekil 2. Hamilelik sırasında saptanan bir glomerüler hastalığı düşündüren böbrek anormallikleri olan hastaların yönetimi

Gebelikte nefrotik sendromun, özellikle de hipoalbümineminin derecesinin net bir tanımı yoktur. Serum albümini gebeliğin başlangıcından itibaren kademeli olarak düştüğü için (esas olarak hiperhidrasyona bağlı olarak), serum albüminin gebelik yaşı için normalin alt sınırının altında ve proteinürinin> 3g/gün olduğu değiştirilmiş bir nefrotik sendrom tanımının kullanılması önerilmektedir. Şiddetli nefrotik sendrom, serum albüminin normalin alt sınırının < %50 olması ile tanımlanır.

Nefrotik sendromlu ve/veya subakut/akut böbrek hasarı olan bir hastanın değerlendirilmesi, altta yatan böbrek hastalığını tahmin etmeyi ve böylece hastanın öyküsüne, klinik durumuna (sistemik bozuklukları düşündüren ekstrarenal belirtilerin varlığı) ve biyolojik testlere (esas olarak otoantikorlar ve kompleman testleri) dayalı olarak olası tedaviye başlamayı amaçlar. Tanı şüpheli kalırsa böbrek biyopsisi düşünülebilir (Şekil 2).

Gebelikte böbrek biyopsisi ne zaman yapılmalıdır?

Böbrek biyopsisi genellikle gebelikte ilerleyici böbrek fonksiyon bozukluğu ve/veya şiddetli proteinürinin gebelik sonuçlarını etkileyebileceği ve tedavi için tanının kesinleştirilmesi gerektiğinde düşünülür (Tablo 1ve Şekil 2).

Eski serilerde artmış kanama riski bildirilirken, son veriler deneyimli ellerde işlemin güvenli olabileceğini düşündürmektedir. Klinik pratikte, de novo veya muhtemelen GH tanısının nadir olması, alternatif tanı seçeneklerinin mevcudiyeti ve aynı zamanda geç sevk nedeniyle gebelikte böbrek biyopsisi nadiren gereklidir.

5) Bilinen ve de novo formlar da dahil olmak üzere gebelikte spesifik glomerüler hastalıkların yönetimi

Bu yönetim iki farklı durumu ifade eder:

1) GH tanısı gebelikten önce konulur (Şekil 3). Bu durumda, gebelik öncesi multidisipliner danışmanlık ve gebelik planlaması şiddetle tavsiye edilir. Multidisipliner danışmanlık, hem nefrolojik hem de obstetrik bakış açılarından (Tablo 2 ve 3) anne ve bebek için gebelikle ilgili riskler (GH ve KBH'nin nüksetmesi/kötüleşmesi, diyaliz ihtiyacı, gebeliğin hipertansif bozuklukları riski) hakkında kişiselleştirilmiş bilgiler sağlamalıdır. Hamilelik planlaması, tedavinin optimizasyonuna, özellikle hamilelikte kontrendike olan ilaçların kesilmesine olanak sağlar.

 

2) GH tanısı gebelik sırasında konur (Şekil 4).

Yönetim, tanı böbrek biyopsisi ile desteklenmiyorsa, tanıya ilişkin belirsizlikleri dikkate almalıdır. Gebelik sırasında şiddetli proteinüri-nefrotik sendromun yönetiminin genel yönleri Şekil 2'de gösterilmektedir.

  1. A) Minimal değişiklik hastalığı (MDH) ve FSGS
  2. a) MDH veya FSGS öyküsü olan hastada gebelik

Gebe olmayan hastalarda relaps riski, remisyon süresi ile azalır ve 6 yıllık relapssız takipten sonra da çok düşüktür.

Verilerin sınırlı olmasına rağmen, bazı eski serilerde ve yeni vaka raporlarında gebelik sırasında MDH'nin nüksettiği bildirilmiştir. Kortikosteroid bağımlı MDH'li ve idame immünsupresif tedavi alan hastalarda (gebe olmayan hastalarda olduğu gibi) relaps riski muhtemelen daha yüksektir. Sınırlı kanıtlara göre, relapslar genellikle kortikosteroidler tarafından kontrol edilir ve gebelik sonuçları genellikle olumludur. MDH/FSGS için en iyi kortikosteroid tedavisi programı tam olarak belirlenmemiştir ve muhtemelen vaka bazında belirlenmelidir. Hem bolus steroidler (metilprednizolon 0,5-1 g İV, genellikle 3 doz) hem de oral steroidler (0,5-1 mg/kg/gün) kullanılmıştır. Özellikle risk faktörleri olan kadınlarda (fazla kilolu, önceden var olan veya gestasyonel diyabet, hipertansiyon vb.) bolusu takiben aralıklı günlük (veya alternatif günler) oral doz rejimi düşünülebilir.

Kalsinörin inhibitörleri alternatif bir ilaçtır, ancak ilaç düzeylerinin sık sık izlenmesini ve gestasyonel diyabet taraması yapılmasını gerektirir.

Daha güncel verilerde, yüksek nüks oranlarına sahip seçilmiş MDH vakalarında, idame rituximab tedavisi ile olumlu sonuçlar bildirilmektedir.

FSGS'nin spektrumu geniştir ve hafif proteinüri varlığında olumsuz gebelik sonuçlarının riskleri muhtemelen orta düzeydeyken, kalıcı ağır proteinüri/nefrotik sendrom ve/veya KBH ile birlikte kortikosteroid dirençli FSGS'li gebelikler maternal ve fetal komplikasyonlar açısından daha yüksek risk altındadır. Geniş bir takip serisi yoktur ve hastalığın heterojenitesi düşünüldüğünde, vaka bazında bir strateji önerilmektedir.

Bilinmeyen bir glomerüler geçirgenlik faktörünün MDH veya FSGS'li anneden yenidoğana plasentadan geçerek geçici nefrotik sendroma yol açtığı bildirilmiştir, ancak emzirme kontrendike değildir.

  1. b) Gebelikte tanı konulan MDH veya FSGS

Hamilelik sırasında de novo MDH veya FSGS oluşumu nadir bir olaydır. Gerçek insidansı belirlenmemiştir. MDH/FSGS tanısı, genellikle böbrek biyopsisi olmadığında esas olarak proteinürinin selektivitesine, ani başlangıcına ve en uygun vakalarda kortikosteroidlere hızlı yanıta dayalıdır. Terapötik seçenekler, hamilelik sırasında nüksler için kullanılanlara benzer. Rituximab, kortikosteroid ve kalsinörin inhibitörlerine dirençli MDH/FSGS'li hastalarda bir kurtarma tedavisi olarak verilebilir.

FSGS lezyonları, preeklampsi öyküsü olan kadınların böbrek biyopsilerinde en sık bulunan lezyonlar arasında yer aldığından gebelikte FSGS tanısı zor olabilir. Kollapsing lezyonlar muhtemelen çok daha az sıklıkta görülür. İlginç bir şekilde, bazı raporlarda, gebelikte teşhis edilen FSGS, şiddetli, kollapsing lezyonların varlığında bile tedaviye iyi yanıt verebilir ve bu gözlemler, gebelikte FSGS tedavisine yönelik proaktif bir tutumu savunur.

  1. B) Membranöz nefropati (MN)

Birkaç patojenik otoantikorun tanımlanması, hamilelik sırasında da dahil olmak üzere MN'nin tanısını ve yönetimini kökten değiştirmiştir. Son zamanlarda bildirilen MN'li gebe hastalarda anti-PLA2R antikorları vardır. Diğer otoantikor spesifitesi bu hastalarda çok nadirdir, anti-trombospondin Tip-1 Domain-Containing 7A (THSD7A) antikorları ile tek bir vaka bildirilmiştir.

  1. a) MN öyküsü olan kadınlarda gebelik

Pekin'den yakın zamanda yayınlanan bir yayın dışında, MN'li kadınlarda gebelikle ilgili mevcut literatür son derece eskidir. 1970'lerde ve 1980'lerde meydana gelen gebelikleri içeren iki seride, gebeliğin erken döneminde hipertansif veya nefrotik olan hastalarda(veya her ikisi), başlıca birinci trimesterde spontan düşüklere bağlı olarak çok kötü maternal ve fetal sonuçlar (%24-35 fetal kayıp, prematürite oranı %30-43) bildirildi. Konsepsiyonda kreatinin klerensi 48 ml/dk'nın altında olan tek bir hastada renal fonksiyon kötüleşti.

25 kadında 27 gebelikten oluşan en son Çin serisinde, fetal kayıp (%11), erken doğum (%26) ve şiddetli preeklampsi (%15) dahil olmak üzere 10 olumsuz maternal-fetal olay meydana geldi. Özellikle 20. gebelik haftasından önceki ağır proteinüri, şiddetli hipoalbuminemi, anti-PLA2R antikorlarının varlığı ve gebelikte remisyonun olmaması, olumsuz maternal-fetal sonuçlar için risk faktörleriydi.

Hasta, immünolojik aktif bir hastalığı olan proteinürik hasta ise (yüksek titreli anti-PLA2R antikorlarının varlığı), immünsupresif tedavi ile remisyon sağlanmalıdır. Bir anti-CD20 antikoru kullanılıyorsa, fetal toksisiteyi bildiren veriler zayıf ve seyrek olmasına rağmen, son infüzyondan sonra 6-12 ay gebelikten kaçınılması gerektiği tavsiye edilmektedir (üretici firma tavsiyesi).

Nefrotik sendromda planlanmamış bir gebelik olması durumunda, kapsamlı bilgi verildikten sonra hasta gebeliğini sürdürmek istiyorsa, sıkı takip önerilmelidir. Kalsinörin inhibitörleri, immünsupresif etkileri ve gebelikle ilişkili glomerüler hiperfiltrasyon bağlamında oldukça hızlı anti-proteinürik etkileri nedeniyle birinci basamak tedavi olarak önerilmektedir. Gebelik dışında gözlenen gecikmiş bir klinik yanıtla karakterize edilen siklofosfamid ve antiCD20 antikorları, kalsinörin inhibitörlerine yanıt vermeyen hastalarda kurtarıcı tedavilerdir. İzleme, annede anti-PLA2R antikorlarının tekrarlanan değerlendirmesini içermelidir. Spesifik kılavuzların yokluğunda, otoantikorların seviyesini dikkate alarak tedavinin klinik duruma göre ayarlanması önerilmektedir.

  1. b) Gebelikte tanı konulan MN

Hamilelik sırasında teşhis edilen birkaç de novo PLA2R ile ilişkili MN vakası yayınlanmıştır ve teşhis genellikle otoantikorların pozitifliğine dayanır. Bununla birlikte, böbrek biyopsisi yapılırsa, parafine gömülmüş biyopsinin farklı spesifik antikorlarla immün boyaması, nedensel antijenin tanımlanmasına izin verebilir. Serolojinin sonuçlarından bağımsız olarak, tedavi önerileri nefrotik sendromun ciddiyetine göre belirlenir. MN ve şiddetli nefrotik sendromlu hastalarda tedavi seçenekleri Şekil 2 ve 4'te gösterilmektedir.

PLA2R antikorlarının anneden fetüse transplasental transferi bildirilmiştir. Bununla birlikte, otoantikorların konsantrasyonu kordon kanında çok daha düşüktü ve yenidoğanlarda doğumda ve sonraki vizitlerde proteinüri yoktu. PLA2R antikorlarının anne sütüne geçtiği, emzirme kesildiğinde çocukta antikor düzeylerinin düştüğü de rapor edilmiştir.

Anti-nötral endopeptidaz (NEP) antikorlarının neden olduğu neonatal MN'de, anneler NEP hedef antijeninden yoksun oldukları için bir GH geliştirmezler. Yenidoğanlarda MN geçicidir, çünkü maternal antikorlar kısa ömürlüdür, ancak birkaç yenidoğan, antikor titresini azaltmak için plazma değişimi gerektirebilecek ABH ile ciddi MN geliştirmiştir.

  1. C) Gebelikte primer immünglobulin ilişkili membranoproliferatif glomerülonefrit (Ig-MPGN) ve C3 Glomerülopati (C3G)

Gebelikte MPGN ile ilgili verilerin çoğunluğu Ig-MPGN ve C3G olarak ayrım yapılmadan önceye aittir.

  1. Ig-MPGN ve C3G tanısı olan kadınlarda gebelik

Böbrek fonksiyonlarında geçici veya geri dönüşümsüz bozulma sırasıyla %10-30 ve %2-10 arasında görülmüştür, fetal veya perinatal kayıp %10-30, prematür doğum %10-30 oranında saptanmıştır. Nispeten eski çalışmalarda bildirilen kötü prognoz, bu hastalardaki böbrek hastalığının ciddiyetini ve nefrotik sendromun yüksek sıklığını yansıtabilir. Gebeliğin kompleman aktivasyonu ve dolayısıyla C3G ve Ig-MPGN'nin klinik ve patolojik aktivitesinin şiddetlenmesindeki rolünü destekleyen yayınlanmış hiçbir veri yoktur.

Gebelik C3G ve Ig-MPGN’li hastalarda dikkatli bir şekilde planlanmalı ve ılımlı formunda veya hasta remisyonda iken gebelik planlanmalıdır. Gebelikte klinik ve laboratuvar olarak böbrek fonksiyonlarında kötüleşme olursa tedavi seçenekleri oral kortikosteroidler, metil prednizolon pulse tedavisi, azatioprin ve kalsinörin inhibitörlerini kapsar (Şekil 4). Vaka bazında kronik/fibrotik lezyonlar veya akut/inflamatuar değişiklikleri değerlendirmek için böbrek biyopsisi yapılabilir. Kresentrik, hızlı ilerleyen GN olan hasatalarda eculizumab bir seçenektir.

  1. Gebelikte Ig-MPGN ve C3G tanısı alanlar

Nadiren gebelikte tanı alırlar. Tedavi seçenekleri böbrek biyobsisi bulgularına göre ve daha önce tanısı olanlarla aynıdır (Şekil 2-4).

  1. D) IgA nefropatisi
  2. a) IgAN tanısı olan kadınlarda gebelik

IgAN dünyada en sık görülen glomerülonefritdir ve 2.-3. Dekadlarda insidansı yüksektir. Bu gebeliği IgAN'li birçok kadın için bir endişe kaynağı haline getirir, ancak aynı zamanda gebelik sonuçlarıyla ilgili önemli miktarda verinin birikmesine neden olmuştur. İsviçre’den yeni bir kohortta biyopsi tanılı, IgAN olan 208 kadında 327 gebeliği, eşleştirilmiş referans popülasyondaki 1060 gebelik ve hastaların kardeşlerindeki gebeliklerle karşılaştırmışlar. IgAN; erken doğum, preeklampsi, gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı ve sezeryan doğum riskiyle ilişkidir. İntrauterin (%0,6) veya yenidoğan (vaka yok) ölümü ve 5 dakikalık düşük Apgar skoru (%1,5) için mutlak riskler düşüktü ve referans popülasyondan farklı değildi. Kardeş karşılaştırmaları, sezaryenle doğum dışında, erken doğum, preeklampsi ve gebelik yaşına göre düşük doğum ağırlığı risklerinin IgAN’li kadınlarda arttığını gösterdi. Ancak bu çalışma, böbrek biyopsisi, böbrek fonksiyonu veya proteinüri ile ilgili verileri içermemektedir ve bu nedenle gebelikler, IgAN hastalığı aktivitesi veya şiddeti temelinde sınıflandırılamamıştır.

           Yeni yayınlanmış 2 sistematik derleme ve metaanalizde, IgAN’li kadınlarda böbrek ve gebelik sonuçları değerlendirilmiştir. Wang ve arkadaşlarının çalışmasında 9 kohort ve vaka-kontrol çalışmaları dahil edilmiştir. Kontrol grubu yaş ve böbrek fonksiyonları açısından eşleştirilmiş kadınlardı. Piccoli ve arkadaşları hem vaka serilerini hem de vakaları dahil etmiştir. Bu kohortlar, farklı prezentasyonları, hastalık ciddiyeti ve tedavi stratejileri olan IgAN'li Asyalı ve Asyalı olmayan hastaları içermektedir. Farklı çalışma tasarımı, herhangi bir ayrıntılı karşılaştırmayı engeller, ancak hastalar başlangıçtaki böbrek fonksiyonlarına göre sınıflandırıldığında büyük olasılıkla sonuçlarda bir fark yoktur. Metanalizlerin sonucunda IgAN; böbrek fonksiyonları korunmuş olan hastalarda bir risk oluşturmazken gebelik öncesi böbrek fonksiyon bozukluğu, kan basıncı kontrolünün derecesi ve proteinüriye göre risk artışı olmaktaydı. Diğer glomerüler ve sistemik hastalıklara göre risk daha düşüktü. IgAN nadiren gebelik sırasında hematüri ataklarına neden olabilir. Bazı gebelerde denova nefrotik sendrom veya hızlı ilerleyen glomerülonefrit gelişebilir ve daha yoğun bir tedavi gerektirir. Tedavi seçenekleri Şekil 2 ve 4’de gösterilmiştir.

  1. b) IgAN tanısı gebelikte alanlar

Genellikle tanı postpartum konulmaktadır. Gebelikte ciddi nefrotik sendromla ve hızlı ilerleyen glomerülonefritle prezentasyon olasıdır.

  1. E) Lupus Nefriti (LN)

Gebelik lupus hastaları için bir stres testi olarak kabul edilir; sadece KBH varlığı ve ciddiyeti, antifosfolipid sendromu varlığı ile ilişkili değil aynı zamanda gebelik lupusu alevlenmesine neden olabilir. Lupus hastalarında gebelik yüksek risklidir.

  1. Lupus nefriti tanısı gebelikten önce olanlar

Gebe için en önemli risk hastalık alevlenmesidir. Gebelik öncesi remisyon süresi ne kadar uzunsa alevlenme riski azalır ve gebelik ilişkili sonuçlar daha iyi olmaktadır. 2010 yılında yapılan geniş bir metaanalizde 2751 gebenin verileri değerlendirilmiştir: maternal komplikasyonlar; lupus alevlenmesi (%26), hipertansiyon (%16), nefrit (%16), preeklampsi (%8), eklampsi (%0,8) ve fetal komplikasyonlar; spontan düşük (%16), ölü doğum (%3,6), neonatal ölüm (%2,5) ve intrauterin büyüme geriliği (%13) saptanmıştır. Başarılı gebelik oranları %77 ve preterm doğum hızı %39’dur. Bu analiz ve diğerlerinde komplikasyonlar ve kötü gebelik sonuçları aktif lupus ve özellikle LN ile ilişkilidir. Lupus antikoagülan varlığı ve böbrek hasarı, olumsuz gebelik sonuçlarına neden olur.

            Gebelik sonuçları kontrol altındaki lupus ve remisyondaki LN hastalarında daha iyidir. Konsepsiyon sırasında persistan lupus aktivitesi olanlarda LN alevlenmesi riski yüksekken, konsepsiyon öncesi en az 1 yıldır remisyonda olanlarda düşüktür. Şekil 3 ve 4’de tedavi anlatılmıştır. Hidroksiklorokin kullanımının riske göre fayda oranı yüksektir ve bu ilaç gebelikte tavsiye edilir. Steroidler, azatioprin, kalsinörin inhibitörleri de kullanılabilir. Ciddi ve dirençli vakalarda rituksimab uygulanabilir. Belimumab, voclosporin ve anifrolumab konusunda deneyim olmadığı için önerilmez. LN olan tüm hastalara da düşük doz aspirin güçlü bir şekilde önerilmektedir. Antifosfolipid sendromu varlığında aspirin heparine eklenmelidir. Anti-Ro/SSA varlığında fetal atriyoventriküler blok erken tanısı için fetal kalp ritmi izlemi genellikle önerilmektedir .Bununla birlikte, rutin tarama zor olduğu için sadece konjenital kalp bloğu öyküsü olan hastalar için yapılabilir.

  1. Gebelikte Lupus Nefriti tanısı alanlar

Gebelikten sonra LN tanısı; klinik duruma, ekstrarenal bulgulara, pozitif otoantikorlara, düşük kompleman düzeylerine ve nadiren böbrek biyopisine göre konulur.  Böbrek fonksiyonlarında azalmayla birlikte proliferatif LN acil tedavi gerektirmektedir ve organları tehdit eden bir durumda gebeliğin sonlandırılması tartışılmalıdır. Tedavinin amacı, mümkün olduğu kadar uzun süre gebeliğin devamı ve fetal büyümeye izin verecek şekilde LN'yi kontrol altına almaya çalışmaktır. Tedavi seçenekleri Şekil 4'te gösterilmiştir.

  1. F) Gebelikte vaskülit

Gebelik ile ilişkili veriler, böbrek vaskülitinin 2 ana formu olan antinötrofil sitoplazmik antikor vasküliti (AAV) ve IgA vasküliti ile ilişkilidir.

a)Vaskülit tanısı gebelikten önce olanlar

           AAV olanlarda gebelikte relaps riskini tahmin etmek zordur ve klinik spektrum çoğu vakada hafif alevlenmelerden (rinit, deri lezyonları ve artrit) çoğunlukla vaka raporlarında belgelenen ciddi komplikasyonlara (alveoler hemoraji, kresentik glomerülonefrit veya trombotik mikroanjiyopati) kadar değişir. 11 granülamatöz polianjitis ve 2 mikroskobik polianjitis tanılı kadında gelişen 15 gebelikte, konsepsiyondan önce en az 6 aydır remisyonda olanlarda olumlu sonuçlar gözlenmiştir. Planlı gebeliklerde tedavi azatioprin ve prednizolon kombinasyonuna veya ek olarak siklosporine değiştirilir. 2 hastada relaps gelişmiştir; vakalardan birinde kresentrik glomerülonefrit gelişmiş, IVIG ve palazmaferez ile başarılı bir şekilde tedavi edilmiştir, diğerinde ise rinit ve subglottik stenoz gelişmiştir. Anti-miyeloperoksidaz-anti-nötrofil sitoplazma antikorunun transplasental transferi neonatal alveoler kanama ile bir yenidoğanda tarif edilmiştir. Gebelikte IgA vasküliti alevlenmesi nadiren bildirilmiştir; genellikle purpura ve artralji görülmüştür, böbrek sonuçları iyidir. 247 IgA vaskülitli gebede vaskülit alevlenmemiştir ancak %17,4 ünde başarısız gebelik ve %8,3’ünde erken doğum olmuştur. IgA vasküliti olan kadınlarda spontan abortus ve erken doğum riski yaklaşık 2 kat fazla ve gestasyonel hipertansiyon riski 4,7 kat fazladır.

  1. b) Gebelikte vaskülit tanısı alanlar

Bir sistematik derlemede gebelikte denova AAV gelişen 27 vaka bildirilmiştir, çoğunluğu 2. trimesterde tanı almıştır. %89’u steroidle tedavi edilmiştir, %37 hastaya siklofosfamid verilmiştir ve az bir kısmında da IVIG, plazma değişimi ve azatioprin kullanılmıştır. %29 hastada preeklampsi, %7 hastada maternal ölüm görülmüştür. %23 hastada gebelik sonlandırılmıştır ve sadece 1 tane intrauterin ölüm bildirilmiştir. Yazarlar gebelikte de novo AAV'nin komplike olmayan gebeliklerle sonuçlanabileceği sonucuna varmışlardır; ancak ciddi maternal risk mevcuttur. İkinci bir derlemede 110 AAV’li hastanın 69 tanesi gebelik öncesi, 32 tanesi gebelikte ve 9 tanesi gebelik sonrası tanı almıştır. 28 preterm gebelik, 15 abortus, 3 ölü doğum olmuştur. Vaskülit alevlenmesi nedeniyle 3 maternal ölüm bildirilmiştir. Yazarlar gebelik öncesi ve sonrasında tanı alanlar arasında anlamlı bir farklılık bildirmemiştir.

  1. G) Postenfeksiyöz glomerülonefrit

              Neredeyse tüm glomerülonefritler gebelikte bildirilmiştir. Gebeliğin immünolojik durumu ve glomerüler hiperfiltrasyon özelliği klinik, biyolojik ve patolojik tabloyu değiştirebilir. Gebelikte teşhis edilen glomerüler hastalıkların nadir formları arasında, akut, postenfeksiyöz glomerülonefritnadiren rapor edilmiştir ve bazı vakalarda, birlikte preeklampsi olmasa bile, yoğun proteinüri ile karakterizedir.

GEBELİKTE GLOMERÜLER HASTALIKLARIN GENEL YÖNETİMİ

Tablo 6’da diyet önerileri verilmiştir.

Sonuç

GH’li gebelerin takibi hem nefrologlar hemde kadın doğum uzmanları açısından zorlu bir süreçtir. Obstetrik bakımındaki ilerlemeler prognozu iyileştirmiş ve GH’si olan kadınların gebeliğe bakışını değiştirmiştir. Hastaların ortak seçimlere dahil edilmesi, yüksek riskli bir durumun zorluklarıyla mümkün olan en iyi şekilde mücadeleyi sağlar. Bu hastalardaki gebelik sonuçları hakkındaki bilgilerimizi kesinleştirmek için prospektif çalışmalara hala ihtiyaç vardır.

Hazırlayan: Prof. Dr. Zeki AYDIN, Doç. Dr. Ayça İNCİ, 18.12.2022

(Fakhouri F, Schwotzer N, Cabiddu G, Barratt J, Legardeur H, Garovic V, et al. Glomerular diseases in pregnancy: pragmatic recommendations for clinical management. Kidney Int. 2022 Dec 5:S0085-2538(22)01015-8. doi: 10.1016/j.kint.2022.10.029)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV