Diyaliz hastalarında hipertansiyon oldukça yaygın olup tüm nedenlere bağlı ölüm riskinde artışın bağımsız bir belirleyicisidir. Diyaliz hastalarında ACE-I ve ARB’lerin kardiyoprotektif etkilerini değerlendiren metanalizler istatiksel olarak yetersiz verileri içermiş ve tartışmalıdır. Bu çalışma diyaliz hastalarında ACE-I veya ARB kullanımını plasebo kullanılan ya da ilaç kullanılmayan hastalarla kıyaslayan son dönemde yapılmış randomize kontrollü çalışmalarının (RKÇ) bir meta-analizidir. Primer sonlanım noktası tüm kardiyovasküler (KV) nedenlere bağlı fatal ve non-fatal olay oranı olarak belirlenmiştir.

Bu meta analizde toplam 1582 diyaliz hastasının değerlendirildiği 2’si Avrupa, 3’ü Japonya’dan olmak üzere toplam 5 RKÇ yer almaktadır. Analizde hatayı azaltmak için bu 5 farklı RKÇ 2 farklı yazar tarafından değerlendirilmiş ortak yargıya varılamayan çalışmalar içinde 2 ayrı yazarın daha görüşü alınmıştır. Bu çalışmalarda ACE-I veya ARB kullanımının KV olay riskinde önemli bir azalma yapmadığı görüldü (RR:0.79 %95 CI 0.57-1.11). KV mortalite ya da tüm nedenlere bağlı mortalite açısından bakıldığında da: ACE-I ve ARB kullanımı ile mortalitede önemli bir azalma sağlanamadı (Sırasıyla RR:0.82 %95 CI 0.59-1.14 ve RR:0.86 %95 CI 0.64-1.15) (Şekil).

Değerlendirilen RKÇ’lerde kan basıncı ölçümleri diyaliz sırasında yapılmıştır. Diyaliz hastalarında KV mortalitenin önemli bir belirleyicisi olan interdiyalitik kan basıncı ölçümlerine yer verilmemiştir. Ayrıca ACE-I ve ARB ile KV olayları değerlendiren bu çalışmalar; kan basıncı seyrine, ilacın doz modifikasyonlarına ya da hipertansiyonun direkt etkisine odaklanmamıştır. Tüm bu nedenlerle sonuçların çok dikkatli yorumlanması gerekir. Bu sonuçlar üzerine 200 tane hipertansif (HT) hemodiyaliz hastasında, Atenolol ve Lisinoprilin sol ventrikül hipertrofisi üzerine etkinliğini değerlendiren çalışmaya (HDPAL) vurgu yapılmıştır. Bu çalışmada 1.yıl sonunda atenolol LV hipertrofisini geriletmekte lisinoprilden üstün iken her 2 ilacın LV kitle indeksi üzerine etkisi benzerdi. Çalışma inme, MI ve kalp yetmezliği nedeni ile hospitalizasyonun lisinopril gurunda anlamlı yüksek olması nedeni ile de erken sonlandırıldı. Diyaliz hastasında HT gelişiminin volüm ya da renin bağımlı mekanizmalar üzerine olduğu düşünülse de, atenolol lehine olan bu sonuçlar HT gelişiminin kompleks bir mekanizma olduğunu ve gelişimine sempatik disregülasyonun katkısı bulunduğunu destekler niteliktedir.

Sonuç olarak; ACE-I ve ARB’nin hemodiyaliz hastalarında kardiyovasküler sonuçlar açısından diğer antihipertansif ilaç grubuna üstünlüğü gösterilememiştir. Ancak bu ilaçların düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetmezliği ya da myokard enfarktüsü sonrası süreçteki hemodiyaliz hastalarında KV sonuçları nasıl etkileyeceği bilinmemektedir. Bu metanalizi yorumlamam gerekirse hemodiyaliz aşamasında tıpkı statin tedavisi gibi ACE-I ve ARB’lerin de KV korumadaki etkinliğinin azaldığını söyleyebilirim.

(Georgianos PI, Tziatzios G, Roumeliotis S, Vaios V, Sgouropoulou V, Tsalikakis DG, Liakopoulos V, Agarwal R.Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin receptor blockers on cardiovascular outcomes in dialysis patients: a systematic review and meta-analysis. Nephrol Dial Transplant. 2023 Jan 23;38(1):203-211)

Şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2'ye (SARS CoV-2) bağlı hastalığa karşı 2020 yılının başlarından itibaren aşılama için ciddi çabalar sarf edilmiştir. SARS-CoV-2 virüsüne karşı çeşitli aşıların kullanımı için acil onaylar alınmıştır ve nüfusa dayalı aşılama kampanyaları yürütülmüştür.

İsrail'de BNT162b2 kullanımı sonrası akut böbrek hasarı (AKI) riskinin azaldığını gösterilmiştir. Buna karşılık, SARS-CoV-2 aşılama programlarının dünya genelinde yaygın olarak kullanıma sunulmasından sonra farklı glomerüler hastalıkların yeniden ortaya çıktığı veya nüks ettiğine dair yayınlanan vaka raporlarının sayısı giderek artmaktadır. Bu vaka raporları arasında vaskülit, antinötrofil sitoplazmik antikorlar ile ilişkili nefrit, kresentik glomerülonefrit, membranöz nefropati, anti-glomerüler bazal membran nefriti, IgA vasküliti, minimal değişiklik hastalığı, IgG4 ile ilişkili nefrit ve lupus nefriti yer almaktadır. Ayrıca, ABD aşı olumsuz olay raporlama sisteminde (VAERS), SARS-CoV-2 mRNA aşıları sonrası ürolojik yan etkileri olan hastaların %14'ünde, hematüri ortaya çıktığı bildirilmiştir. Yayınlanan vakalar arasında, BNT162b2'nin en sık glomerüler hastalıklara neden olan aşı olduğu bildirilmiştir. Hong Kong Sağlık Bakanlığı, SARS-CoV-2 aşılamasının ardından spontan nefropati vakalarının olduğunu rapor etmiştir. Bu nedenle, Cheng ve arkadaşları farmakovijilans programı [COVID-19 Aşıları Olumsuz Olaylara Yanıt ve Değerlendirme (CARE)]’nı kullanarak SARS-CoV-2 aşılarının glomerüler hastalık, proteinüri ve hematüri gibi yan etkilerini değerlendirmek ve karşılaştırma yapmak için retrospektif çalışmayı yürütmeyi amaçlamıştır.

Cheng ve arkadaşları Hong-Kong’ta SARS-CoV-2 aşılama kayıt sistemi kullanılarak modifiye kontrollü vaka serisini analiz etmeyi amaçladılar. 23 Şubat 2021 ile 31 Mart 2022 tarihleri arasında BNT162b2 ya da CoronaVac aşısı olan ve bu tarihler arasında 3 kez aşı olan hastaları her aşılama sonrası değerlendirdiler. Heterojen aşı olanlar, 18 yaş altında olanlar, 23 Şubat 2021 öncesi glomerüler hastalık-proteinüri-hematürisi olanlar, 31 Mart 2022 öncesi COVID-19 enfeksiyonu geçirenleri çalışma dışı bıraktılar. Dışlama kriterleri sonrası 3.465.434 kişiyi çalışmaya dahil ettiler. Bunlardan 1.635.257 ve 1.289.081 kişi sırasıyla BNT162b2 ve CoronaVac'ın ilk dozunu aldı. 1.557.974 (%95,3) kişi BNT162b2’nin 2. dozunu ve 1.133.547 (%87,9) kişi ise CoronaVac'ın 2. dozunu aldı. 751.538 (%46.0) kişi BNT162b2’nin 3. dozunu alırken, 509.577 (%39.5) kişi ise CoronaVac’ın 3. dozunu aldı. 23 Şubat 2021 ile 31 Mart 2022 arasında 4062 hastaya glomerüler hastalık, proteinüri veya hematüri teşhisi kondu. Bu hastaların 2873'ü gözlem süresi boyunca aşılandı. Aşılama sonrası ortaya çıkan bu komplikasyonlar ve karşılaştırmalı analizleri Tablo’da gösterildi. Aşılamadan 1-41 gün sonra bileşik olayların insidansı, uygulanan 100.000 BNT162b2 dozu başına 3,7 (%95 GA 3,1–4,4) ve uygulanan CoronaVac 100,000 dozu başına 6,5 (%95 GA 5,7–7,5) olarak belirtildi. Bileşik olay riskinde önemli bir artış elde edilmemiştir [İlk doz (BNT162b2: IRR = 0,76, %95 CI 0,56–1,03; CoronaVac: IRR = 0,92, %95 CI 0,72–1,19), ikinci doz (BNT162b2: IRR = 0,92, %95 CI 0,72–1,17; CoronaVac: IRR = 0,88, %95 CI 0,68–1,14), üçüncü doz (BNT162b2: IRR = 0,39, %95 CI 0,15–1,03; CoronaVac: IRR = 1,18, %95 CI 0,53–2,63)].

Sonuç olarak; Mevcut çalışma, BNT162b2 veya CoronaVac aşılamasından sonra de- novo veya tekrarlayan glomerüler hastalık, proteinüri veya hematüri riskinde herhangi bir artış tespit edilmemiştir. Bu bulgular ile, SARS-CoV-2 aşılamasını takiben ortaya çıkabilecek glomerüler hastalıklar, proteinüri ve hematüri riskinin COVID-19 enfeksiyonunu takiben ortaya çıkacak glomerüler hastalıklar, proteinüri ve hematüri ihtimallerden daha düşüktür.

Tablo: Vaka serilerinin subgrup analizi

(Franco Wing Tak Cheng, Carlos King Ho Wong, Simon Xiwen Qin, Celine Sze Ling Chui, Francisco Tsz Tsun Lai, Xue Li, Eric Yuk Fai Wan, Esther W. Chan, Chi Ho Au, Xuxiao Ye, Sydney Chi Wai Tang and Ian Chi Kei Wong. Risk of glomerular diseases, proteinuria and hematuria following mRNA (BNT162b2) and inactivated (CoronaVac) SARS-CoV-2 vaccines. Nephrology Dialysis Transplantation (2023) 38: 129–137)

Renal replasman tedavisinin (RRT) modalitesinin seçimi onlarca yıldır tartışılmaktadır. Akut Böbrek Hasarı (ABH) için KDIGO Klinik Uygulama Kılavuzları, aralıklı hemodiyaliz ve sürekli renal replasman tedavisini (SRRT) tamamlayıcı tedaviler olarak kabul etse de, tercihen hemodinamik olarak stabil olmayan hastalarda SRRT kullanılması tavsiyesinde bulunur, ancak uygulayıcılar ve araştırmacılar arasında aralıklı hemodiyalizin böbrek fonksiyonlarındaki bozulma ile ilişkili olduğunu iddia eden gözlemsel verilere dayanarak, ABH olan kritik hastaları desteklemek için kullanılması gereken tek modalitenin SRRT olması gerektiği konusunda tartışma vardır. CJASN'nin bu sayısında, aralıklı hemodiyaliz kullanımının lehindeki ve aleyhindeki savunucuların ellerinden gelenin en iyisini yapmalarına olanak tanıyan sanal bir tartışma sağlanmış. Sonunda, argümanları, daha fazla veri gerekliliği ve ABH gelişmiş olan kritik hastalarda RRT verilmesine yönelik pragmatik ve hasta odaklı bir yaklaşımla birleştirilmiş.

SRRT’nin ilk tanımından bu yana kırk yılı aşkın bir süre geçti. Başlangıçta sürekli arteriyovenöz hemofiltrasyon (SAVH) olarak geliştirilen, arteryel ve venöz dolaşım arasında kan akımının ekstrakorporeal bir devrede dolaştığı, pompa veya basınç monitörleri olmaksızın transmembran basınç tarafından sağlanan bir ultrafiltrasyonun olduğu basit bir teknolojik tedavi olarak geliştirildi. Bu tedavinin ortaya çıkmasından önce, akut diyaliz seçenekleri aralıklı hemodiyaliz veya akut periton diyalizi ile sınırlıydı ve aralıklı hemodiyaliz tedavisinin hemodinamik açıdan stabil olmayan hastalarda uygulanması genellikle zordu. Bu nedenle, bu yeni modalite, geleneksel hemodiyalizi tolere edemeyecek kadar hemodinamik olarak stabil olmadığı düşünülen hastalara tedavi sağlanmasına izin verdi.

Takip eden yıllarda, hem aralıklı hemodiyaliz hem de SRRT önemli dönüşümler geçirdi. Biyouyumsuz selülozik hemodiyaliz membranlar yerine, çok daha az biyoreaktif sentetik membranların kullanımı standart hale getirilmiştir; diyalizat için standart tampon olarak asetatın yerini bikarbonat almıştır; diyalizatın biyolojik saflığı önemli ölçüde artmıştır; ve ultrafiltrasyon artık diyalizörün ultrafiltrasyon katsayısına ve transmembran basıncındaki ayarlamalara dayalı olarak tahmin edilmek yerine doğrudan kontrol ediliyor. Sonuç olarak, hemodinamik olarak stabil olmayan hastalara geleneksel hemodiyaliz sağlama yeteneği gelişmiştir. Aynı zamanda, sürekli tedaviler başlangıçtaki teknolojik olarak basit arteriyo-venöz devrelerden, ayrı kan pompalarını, hava dedektörleri ve basınç monitörlerinin hepsini bir araya toplayan ilkel venö-venöz devrelerden nihayetinde günümüzün gelişmiş mikroişlemci güdümlü entegre sistemlerine evrildi. Buna paralel olarak, sürekli tedavi için sıvılar, SRRT'nin ilk yıllarında kullanılan suprafizyolojik dekstroz konsantrasyonları ile kullanıma hazır çeşitli IV sıvıları veya peritoneal diyalizat karışımlarından, ticari olarak üretilmiş amaca uygun bikarbonat tamponlu sıvıların mevcut yelpazesine değişmiştir. Ayrıca, ekipmanın kan ve diyalizat akış hızlarının yavaşlatıldığı ve tedavi sürelerinin 8-16 saate uzatılarak aralıklı terapi için kullanıldığı veya günlük 10-12 saatlik tedavi için artırılmış ultrafiltrasyon ve/veya diyalizat akım oranlarıyla sürekli tedaviler için teknolojinin kullanıldığı hibrit terapiler de geliştirilmiştir, bunların tümü genel olarak uzatılmış aralıklı böbrek replasman tedavisi başlığı altında yer alır.

Bu kırk yıl boyunca, kritik hastaların yönetimi de çarpıcı bir dönüşüm geçirdi; hastalığın keskinliğindeki artışa rağmen diğer organlar için daha gelişmiş mekanik ventilasyon, ventriküler destek cihazları ve ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) gibi gelişmiş destek sistemlerinin sonucunda hastalar için sonuçlarda iyileşme sağlandı.

Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, RRT sağlamak için daha fazla seçeneğin varlığı, eğer varsa, hangisinin en iyi modalite olduğu konusunda kaçınılmaz tartışmalara yol açmıştır. On yıl önce yazılan KDIGO ABH Klinik Uygulama Kılavuzları, aralıklı ve SRRT’nin, tüm hastalar için ideal olan tek bir modalite (geleneksel aralıklı, uzamış aralıklı veya sürekli) olmayıp tamamlayıcı tedaviler olarak kullanılması gerektiğini önerdi. Bununla birlikte kılavuzlar, sürekli tedavinin akut beyin hasarı veya kafa içi artışın diğer nedenlerinin olduğu hastalarda ve hemodinamik stabil olmayan hastalarda tercihen kullanılmasını önermeye devam etmektedir ve hemodinamik stabilite sağlandıktan sonra standart aralıklı hemodiyalize geçmenin makul olduğuna dikkat çekmektedir.

O halde, modalite seçimi bir ya / ya da sorusu değilse neden bir tartışma var? KDIGO kılavuzları bir orta yol bulsa ve bu önerilerin genellikle sınırlı verilere veya uzman görüşüne dayandığını açıkça belirtse de, YBÜ ortamında yalnızca sürekli tedaviyi kullanmayı sözlü olarak savunanlar da var. Bu, RRT’nin zamanlaması ve yoğunluğuna odaklanan birkaç randomize klinik çalışmanın tasarımıyla örneklendirilebilir. Avustralya ve Yeni Zelanda Yoğun Bakım Derneği Klinik Araştırmalar Grubu tarafından yürütülen Normale Kıyasla Arttırılmış Derecede Replasman Tedavisinin Randomize Değerlendirildiği Çalışma (RENAL) ABH'da RRT’nin yoğunluğunu değerlendiren en büyük klinik çalışmadır. Araştırmacılar, çalışmanın gerekçesini ortaya koyarken, hemodinamik duruma dayalı RRT modalitesi arasında geçiş yapmasına izin veren Akut Renal Yetmezlik Çalışma Ağı (Trail’s name:ATN) Çalışmasının tasarımını, aralıklı hemodiyaliz kullanımının yasaklanması ve RRT’yi sürekli hemodiyafiltrasyonla sınırlamasından dolayı eleştirdiler. RENAL çalışması araştırmacıları, başlangıçta aralıklı hemodiyaliz ile tedavi edilen tüm hastaların hemodinamik olarak stabil ATN çalışması hastaları olmasına rağmen ki bu çalışma  esasen bir cross-study karşılaştırması olup, aralıklı hemodiyalizin ilk kullanımı ile bozulmuş böbrek fonksiyonunun iyileşmesi arasında bir ilişki olduğunu iddia eder, böbrek fonksiyonundaki iyileşmenin ilk böbrek replasman tedavisi yöntemine dayalı olarak karşılaştırıldığı son zamanlarda yayınlanan iki çalışma üzerinden bu eleştiriyi sürdürdüler. Benzer şekilde ABH'de RRT’nin zamanlaması ile ilgili çalışmalar, farklı RRT modalitelerinin kullanımına göre değişiklik göstermiştir. SRRT kullanıp kullanmadıkları konusunda farklılık gösteren ELAIN ve AKIKI çalışmalarının yayınlanmasından sonraki bazı yorumlarda, AKIKI çalışması, RRT alan hastaların yaklaşık yarısında aralıklı hemodiyaliz kullanımı nedeniyle eleştirildi. Bu nedenle, uygulayıcılardan ve araştırmacılardan oluşan bir klinik kadronun YBÜ ortamında yalnızca SRRT kullanılması gerektiğine güçlü bir şekilde inandıkları açıktır.

Devam eden bu tartışmayı göz önünde bulundurarak, Yoğun Bakım Nefrolojisi üzerine devam eden serimizin bir parçası olarak, tedavi modalitesi üzerine sanal bir tartışma sunuyoruz. Sürekli tedavilerin özel olarak kullanılmasını savunanlar Sean Bagshaw, Javier Neyra, Ashita Tolwani ve Ron Wald iken Khalil Chaibi, Didier Dreyfuss ve Stéphane Gaudry ise yoğun bakım ortamında aralıklı hemodiyaliz kullanımını savunmaktalar.

SRRT lehine öne sürülen temel argüman, aralıklı hemodiyalizden daha fazla esneklik ve hassasiyetle uygulanabilmesidir. Esasen, kaplumbağa ve tavşan masalındaki kaplumbağanın zaferinden alıntı yaparak - SRRT'nin sürekli doğası, hemodinamik stresi en aza indirirken, solüt ve metabolik atığın yavaş ama istikrarlı bir şekilde temizlenmesine, fazla volümün kademeli olarak uzaklaştırılmasına, elektrolit ve asit-baz bozukluğunun kademeli olarak düzeltilmesine izin verir. Spesifik durumlar (örn., yavaş, sürekli tedavi yaklaşımının tercih edildiği intrakraniyal hipertansiyonlu fulminan karaciğer yetmezliği veya beyin hasarı olan hastalar) haricinde karşıt argüman, aralıklı ve sürekli tedavilerin hastaların daha erken mobilize edilmesine izin verirken eşdeğer klinik sonuçlar sağlamasıdır ve her gün birden fazla hastayı tedavi etmek için tek bir diyaliz makinesinin kullanılmasına da izin vererek potansiyel olarak daha fazla operasyonel verimlilik sağlar. Even Bagshaw ve meslektaşları bile bazı ortamlarda tavşanın hızının arzu edilir olduğunu kabul ediyor; örneğin, metformin ile ilişkili laktik asidoz veya diğer ilaç intoksikasyonları ile komplike hale gelen ABH'nın tedavisinde aralıklı hemodiyaliz sırasında klerensin hızlı olması nedeniyle tercih edilir.

Her iki taraf da, güncel verilerin bir modalite veya diğeriyle ilişkili bir sağkalım yararı olduğunu önermediği konusunda hemfikirdir. Sürekli tedavinin, aralıklı hemodiyalize kıyasla böbrek fonksiyonunun daha iyi iyileşmesi ile ilişkili olup olmadığı konusunda hemfikir değillerdir. Randomize klinik çalışmalardan elde edilen veriler, RRT’nin yöntemi ne olursa olsun böbrek fonksiyonunda benzer sağkalım ve iyileşme olduğunu göstermektedir, ancak Bagshaw ve meslektaşları, çalışma tasarımında algılanan kusurlara dayanarak bu verileri dikkate almamaktadır. Genellenebilirlikle ilgili eleştirilerinin çoğu, her iki yazar grubu tarafından yürütülen tedavinin zamanlaması da dahil olmak üzere tüm klinik çalışmalar için geçerlidir. Modalitenin tüm randomize çalışmalarında kayıtlı toplam hasta sayısının nispeten sınırlı olduğu yönündeki eleştirileri, bu çalışmaların odak noktasının pratikte dengenin olduğu gerçek hasta popülasyonu olması gerektiği argümanı gibi uygundur. Çalışmaların bazılarında kullanılan hemodinamik instabilitesi olan hastalara hemodiyaliz sağlanmasına yönelik hemodinamik stresi en aza indirmek için yapılan protokollerin, aralıklı hemodiyaliz uygulamasını değiştirdiğini bilmek de önemlidir. Bu nedenle, yalnızca aralıklı hemodiyaliz ve sürekli tedavilerin eşdeğer sonuçlar sağladığını belirtmek, ABD’inde yatan hastaların çoğunda kısa, hızlı hemodiyaliz tedavileriyle benzer sonuçların elde edilemeyebileceği kabul edilmediği takdirde yanıltıcıdır. Benzer sonuçlara ulaşmak için tedavi süresinin 3 - 4 saatten 5 - 5½ saate uzatılması gerekecektir.

Bagshaw ve meslektaşları, aralıklı hemodiyalizin, sürekli tedavilerle karşılaştırıldığında böbrek fonksiyonlarında bozulma ile ilişkili olduğunu iddia etmek için gözlemsel serilerden elde edilen verilere odaklandılar. Bu serilerde, sürekli tedavilerle karşılaştırıldığında aralıklı hemodiyaliz ile tedavi edilen hastalar arasındaki klinik özellikler önemli ölçüde farklıydı ve aralıklı hemodiyaliz daha iyi sağkalım oranları ile ilişkilendirilirken, ancak hayatta kalan hastalar arasında daha düşük diyalizden bağımsız kalma oranları ile ilişkilendirildi. Bununla birlikte, Gaudry ve Dreyfuss tarafından işaret edildiği gibi, istatistiksel düzeltmeden sonra bile, bu gözlemsel verilerden kalanlar kafa karıştırıcı olabilir. İki taraf aynı zamanda maliyetler konusunda da anlaşamıyor çünkü bunlar büyük ölçüde temel varsayımlara, hastane bakım sağlama modellerinin özelliklerine ve sonuçlara ilişkin varsayımlara bağlı. Ne yazık ki, maliyet hususları, özellikle kaynakların kısıtlı olduğu ortamlarda genellikle çok önemlidir ve tedavilerin kullanılabilirliğini belirlemede diğer faktörlere baskınlık gösterebilir.

Sonuç olarak, bu tartışmanın her iki tarafı da hedefimizin ABH hastalarına mümkün olan en iyi bakımı sağlamak olması gerektiği ve bakım yaklaşımlarımızın optimal değerlendiren ek çalışmaların gerekli olacağı konusunda hemfikirdir. Ancak, bu tür çalışmaları tasarlamak ve yürütmek zor olacaktır. Uygun çalışma popülasyonu nedir? Klinik karar dengesi nasıl kurulacak? Aralıklı hemodiyaliz için hemodinamik olarak çok stabil olmayan veya sürekli tedavinin gerçekçi olarak düşünülemeyeceği bazı hastalar var mı? Tedaviye başlama zamanlaması, modalitenin sonuçlar üzerindeki etkisini değiştirir mi? Kritik sonuçlar nelerdir?

Bagshaw ve arkadaşlarının belirttiği gibi, “… bu tartışmayı “lehte ya da aleyhte” ve “ya hep ya hiç” şeklinde konumlandırmak fazlasıyla basite indirgemek olur…”. Bu tartışmadaki her iki taraf da, her bir hasta için, ABH’ya en iyi nasıl destek sağlanacağını sormamız gerektiği konusunda kesinlikle hemfikir olacaktır. Hangi modalitenin kullanılacağına ilişkin karar verme sürecine hem hasta hem de sağlık sistemi değerlendirmelerini dahil ederek, RRT'nin ne zaman başlatılması gerektiğine ve ne zaman başlanacağına odaklanmalıyız. Terapinin zamanlaması ve yoğunluğu ile ilgili klinik çalışmalardan öğrendiğimiz gibi, daha az dogmaya ve daha fazla pragmatizme ihtiyacımız var.

(Chaïbi K, Dreyfuss D, Gaudry S.Debate: Intermittent Hemodialysis versus Continuous Kidney Replacement Therapy in the Critically Ill Patient: The Choice Should Be Evidence Based.Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Feb 1.)

Son yıllarda özellikle kadınlarda ve ergenlerde nefrolitiyazis (NL) ve nefrokalsinozis (NK) görülme sıklığında artış tesbit edilmiştir. NL/NK'li hastalarının, KBY gelişme riski taşımasının yanısıra, tedavi masrafları da ekonomik yük teşkil etmektedir. NL/NK'nin etiyolojisi  hem çevresel hem de genetik bileşenlerden oluşmaktadır. İkiz çalışmalarında,  NL’ de genetik katkının %56 oranında etkin olduğu ve kızların  erkeklerden daha fazla risk taşıdığı tesbit edilmiş. Önceki çalışmalarda NL ve NK’de yüksek verimli multipleks PCR kullanılarak %16,8-20,8 oranlarında nedensel gen varyantları tespit edilmiştir. Ekzon panelleri ve tüm ekzon sekanslama teknikleri sayesinde yüksek verimli ekzon sekanslama yapılabilmekte ve böylece çocuklarda böbrek hastalığının monogenetik nedenlerini teşhis etmek daha kolay hale gelebilmiştir. Bu çalışmalarda %29,4 oranında  tüm monogenik hastalıklarla ilişkili 30 genin ekzom dizilimi saptanmıştır. Böbrek hastalığının genetik nedenlerinin tanımlanması önemli prognostik bilgiler sağlamanın yanı sıra tedavi yönetiminde de önemlidir. Sunulan bu çok merkezli ABD orjinli kohort çalışma, Invitae Nefrolitiyazis Paneli'nin tanıdaki verimi, demografik ve klinik özellikler ile ilişkisini değerlendirmeyi amaçlamıştır. Invitae Nefrolitiyazis Paneli tam genetik sekans analizi ve  delesyon/duplikasyon analizi kullanılarak  bilinen 40'a kadar geni değerlendirme imkanı sağlamaktadır. Amerika Birleşik Devletleri’nde 7 pediatrik nefroloji ve üroloji merkezinde takip edilen NK ve/veya NL tanılı çocuk ve ergenleri dosya bilgileri geriye dönük olarak incelendi. Hastalar NL ile  NK’li hasta grupları olarak 2 gruba ayrıldı. Ancak NK grubunda taşı olan hastalar da mevcuttu. Bu hastalarda sekans analizi klinik olarak önemli her genin kodlayıcı ekzonları ve ekzonun iki tarafındaki  ve 10 -20 baz çiftine kadar bitişik intronik sekanslar incelendi. Analize dahil edilen 113 çocuktan 83'ü (%73) izole NL ve kalan 30 hasta da  (%27) NK grubunda idi. NK’ li grubun ortanca yaşı NL’ li gruba göre anlamlı düşük bulundu. Yine NK’ li grupta, hiperkalsemi oranı  (p = 0.01), düşük serum bikarbonatlı oranı (p = 0.02), hipofosfatemi oranı, (p = 0.008) ve KBH'lıların oranı daha yüksek bulundu (p = 0.02).

Genetik testler toplamda hastaların %32'sinde olmak üzere, NL grubunda %29 ve NK grubunda %40 oranında pozitif çıktı. Genetik tanısı olanların %36'sı kesindi  (%19 dominant olarak heterozigot patojenik varyantlar ile kalıtsal genler veya homozigot patojenik varyantlar resesif kalıtılan genlerde; %17'si heterozigot resesif bir gende patojenik varyant taşıyıcı durum), 17 % muhtemeldi ve %47 olasıydı. NL grubunda en yaygın genetik tanılar PH tip 3 (HOGA1 geni) ve ardından sistinüri tip A (SLC3A1 geni) idi (Şekil 1'de gösterilmiştir). NK’li grupta ise, en yaygın tanılar SLC34A3 taşıyıcısı (yüksek risk taşlar, hiperkalsiüri, hipofosfatemi için) ve ardından PH tip 1 (AGXT geni) idi .

Kalsiyum oksalat taşı olan katılımcıların %53'ü hiperoksalüri ile ilişkili genetik tanılara sahip olduğu saptandı. Buna karşın hiperoksalüri ile ilişkili genetik tanıları olan katılımcıların %50'sinde kalsiyum okzalat  taşı öyküsü (PH tip 1 ile %0, PH tip 3’te %75  ve HOGA1 taşıyıcılarının %50'sinde) ve %37,5'sinde hiperokzalüri öyküsü mevcuttu (PH tip 1'de %0, PH tip 3'de %50 ve HOGA1 taşıyıcılarının %50'sinde).  %37,5 inde ise hiçbiri yoktu (PH1'de %100, PH3'te %25 ve HOGA1 taşıyıcılarında %0). Sistin taşı olan tüm katılımcılar da genetik olarak sistinüri A veya B tanısına sahip idi. Hem sistinüri A hem de B olan tüm katılımcılarda sistin taşı öyküsü mevcuttu. Hiperkalsiürisi ve kalsiyum içeren taşı olan hastalarda, sırasıyla %34 ve %13 oranında  hiperkalsiüri ilişkili genetik tanı saptandı. Buna karşın hiperkalsiüri ile ilişkili genetik tanılı hastaların  %85'inde hiperkalsiüri ve %20'sinde kalsiyum içeren taş mevcuttu. Regresyon analizlerinde düşük serum bikarbonatına sahip olanların daha yüksek olasılıkla genetik tanıya sahip olduğu tesbit edildi (iki değişkenli OR 5.9, %95 CI 1.1-32.0,p = 0.04; çok değişkenli  OR 8.7, %95 CI 1.4-54.7,p = 0.02).

Sonuç olarak, bu çalışma NK ve NL’li çocuk hastaların yaklaşık üçte birinde, kesin, olası veya muhtemel genetik varyantlarla genetik testlerin faydasını göstermiştir.  Sadece düşük serum bikarbonatı genetik hastalığın önemli bir belirleyicisi olarak tesbit edildi. Bu çalışma,  genetik testlerin , NL ve NK’li çocuklarda kişiselleştirilmiş  tıbbi yaklaşım seçeneğine hizmet edebileceğini göstermektedir.

(Gefen AM, Sethna CB, Cil O, Perwad F, Schoettler M, Michael M, Angelo JR, Safdar A, Amlie-Wolf L, Hunley TE, Ellison JS, Feig D, Zaritsky J. Genetic testing in children with nephrolithiasis and nephrocalcinosis. Pediatr Nephrol. 2023 Jan 23. doi: 10.1007/s00467-023-05879-0. Epub ahead of print. PMID: 36688940.)

Akut böbrek hasarı (ABH)’ya bağlı tıbbi tedaviye dirençli komplikasyonları (“acil endikasyonlar”) olan hastalarda renal replasman tedavileri (RRT)'nin düşünülmesi gerektiği konusunda genel bir fikir birliği vardır. RRT’ye karar verirken "göreceli endikasyonlar" daha yaygındır ancak daha az kesinlik ile tanımlanır.

RRT, modern yoğun bakımda organ desteğinin ayrılmaz bir bileşenidir. Sürekli, aralıklı ve hibrit teknikler ve ayrıca akut periton diyalizi dahil olmak üzere farklı modaliteleri kapsar. Genel olarak, RRT ciddi ABH ve derin metabolik asidoz, üremi, ciddi elektrolit ve metabolik düzensizlikler ve/veya sıvı birikimi gibi komplikasyonları olan hastalarda düşünülür. Tanım olarak “replasman-yerine koyma” tedavisi olarak kullanılsa da, RRT yalnızca fazla sıvının, sınırlı sayıda endojen ve ekzojen atık ürünlerin ve elektrolitlerin uzaklaştırılmasını kolaylaştırır ve baz tamponun yenilenmesini sağlar. RRT, böbreklerin diğer intrinsik işlevlerinin yerini almaz (amino asitlerin yeniden emilmesi, eritropoietin üretimi, D vitamini aktivasyonu, renin-anjiyotensin sisteminin düzenlenmesi ve metabolik işlevler vb.). Bu nedenle RRT yerine “böbrek desteği” terimi daha doğru bir kavram olabilir. Ayrıca, RRT ile sağlanan klirensin seçici olmaması nedeniyle, RRT sırasında önemli mikro besinler ve ilaçlar kandan uzaklaştırılabilir.

Endikasyonlar

Böbrek destek tedavisinin amacını ve hedeflerini belirlemek, RRT'ye başlamaya karar verirken önemli bir husustur. RRT'ye başlamanın kesin endikasyonları onlarca yıldır tartışılmaktadır. ABH’ya bağlı tıbbi müdahalelere dirençli komplikasyonları (acil endikasyonlar) olan hastalarda RRT'nin göz önünde bulundurulması konusunda genel bir fikir birliği vardır. Böylece böbrek dışı organ fonksiyonlarındaki bozulmalar önlenir veya hafifletilir ve dolayısıyla ölüm engellenir (Tablo 1). Bununla birlikte, klinik uygulamada metabolik asidoz, hiperkalemi veya şiddetli pulmoner ödem için kesin kriterler ve eşik değerler büyük farklılıklar gösterir.

Klinik pratikte "göreceli endikasyonlar" daha sık kullanılır ancak daha az kesinlik ile tanımlanır (Tablo 1). Serum kreatinin ve idrar çıkışı rutin olarak ABH şiddetinin belirteçleri olarak kullanılsa da, böbrek fonksiyonunu göstermede yetersizdirler ve RRT'ye acil ihtiyaç duyacak hastaları RRT almadan böbrek fonksiyonları düzelecek olan hastalardan güvenilir bir şekilde ayırt etmez. ABH’ya aracılık eden hasar ve toksisite ilişkili öncül moleküllerin bilinmemesi bu durumu daha da karmaşık hale getirmektedir. Aslında, hastaların RRT’den yarar görmesini sağlayacağını tam olarak belirleyecek bir parametre yoktur. Bu nedenle, hasta-vaka karmaşıklığı ve yoğun bakım ünitesi (YBÜ) şartları nedeniyle göreceli endikasyonların yorumlanması klinisyenler arasında farklılık göstererek heterojen klinik uygulamaya neden olmaktadır. Sıvı yüklenmesi, RRT için kabul edilmiş sık görülen bir endikasyondur, ancak literatürde sıvı yüklenmesi yeterince tanımlanmamıştır. Bazı çalışmalarda vücut ağırlığındaki %5 veya %10'luk artışın sıvı yüklenmesi için kriter olarak kullanılması önerilmiştir. Artan kümülatif sıvı dengesi sıvı birikimini gösterebilir ancak mutlak aşırı sıvı yüklenmesine eşit değildir. Ayrıca, benzer kreatinin değerleri veya sıvı birikim dereceleri olan farklı hastalar, akut ve kronik komorbiditeler ve eşzamanlı tedavilerdeki farklılıklar nedeniyle farklı RRT endikasyonlarına sahip olabilir. Örneğin, ekstrakorporeal membran oksijenasyonu (ECMO) veya ekstrakorporeal karbondioksit uzaklaştırma (ECCO₂R) ile tedavi edilen hastalarda RRT'nin uygulanması ile ilgili net kılavuzlar yoktur. Ancak, ECMO veya ECCO₂R gereken hastalar, sıvı birikimine karşı çok duyarlıdır ve benzer metabolik parametrelere sahip olan ancak ECMO/ECCO₂R almayan hastalarla karşılaştırıldığında, RRT'ye başlamak için daha düşük bir eşiğe sahip olabilirler.

ABH nedenli metabolik asidozu düzeltme amacı, RRT'ye başlamak için bilinen bir nedendir. Bazı toksik alkollerin alımıyla ilişkili olanlar dışındaki diğer metabolik asidoz tiplerinde RRT endikasyonu daha az nettir. Bir çalışmada, RRT sırasındaki laktat klirensini endojen böbrek klirensi ile karşılaştırılmış. Medyan filtre laktat klirensinin 24,2 ml/dk olduğu ve 1379 ml/dk'lık medyan endojen laktat klirensi ile karşılaştırıldığında RRT ile laktat uzaklaştırılmasının ihmal edilebilir derecede (<%3) olduğu görülmüş. Bu nedenle, RRT sırasında laktat konsantrasyonundaki azalma aslında hastaların hemodinamik durumundaki bir iyileşmeyi ve laktik asidoza aracılık eden faktörlerin düzeltilmesini yansıtır. Benzer şekilde, RRT sırasında ketonlar ortadan kaldırılsa da şiddetli ketoasidozun asıl tedavisi altta yatan durumun yönetiminden oluşur.

Şiddetli hiperkaleminin acil yönetiminde RRT başlanması için kesin bir potasyum eşiği ve ölüm riskini etkileyecek faktörler belirsizdir. Tıbbi tedaviye dirençli 6,5 mmol/L düzeyindeki serum potasyum konsantrasyonları ve kardiyak toksisiteye işaret eden elektrokardiyogram belirtileri (serum potasyum düzeyinden bağımsız olarak) RRT'nin başlatılması için uyarıcıdır ancak güçlü kanıtlar halen eksiktir.

Benzer şekilde, karaciğer yetmezliği olan hastalarda serebral ödemli hiperamonyemi ölüme katkıda bulunan önemli bir nedendir. Ancak amonyağın uzaklaştırılması amacıyla RRT'nin uygulanması için kesin bir fikir birliği veya kılavuz yoktur. Son olarak, RRT'yi düşünme kararı, diğer organ destek tedavileri ve hastanın tercihleri ve genel bakım hedefleri dahil olmak üzere önemli böbrek dışı faktörlerle birlikte verilmelidir (Şekil 1).

               Şekil 1. Yoğun bakımda RRT başlanmasını etkileyen faktörler

Renal Replasman Tedavi İhtiyacını Tahmin Etme Stratejileri

RRT alması muhtemel hastaları belirleyecek araçları saptamak amacıyla araştırmalar devam ediyor. Böbreklerin, üzerlerindeki metabolik ve sıvı yükünü karşılayacak ihtiyaç kapasitesi (demand capacity) ortadan kalktığında RRT'nin endike olduğunu öne süren alternatif görüşler vardır. Bu "ihtiyaç kapasitesi" kavramı, kritik hastalığın dinamik doğasını ve farklı organ işlevleri ile tedaviler arasındaki etkileşimleri de kapsar. Akut hastalığın ciddiyeti ve hastanın böbrek kapasitesi temelinde bireyselleştirilmiş bir yaklaşım kullanmanın önemini vurgular. Bununla birlikte, “böbrek ihtiyacı (kidney demand) ve kapasitesini” belirlemeye yönelik kesin yöntemler ve karar vermeyi etkileyen spesifik bileşenler halen araştırılmaktadır.

Tübüler hücre fonksiyonunu değerlendirmek için standardize edilmiş furosemid stres testi, hastanın RRT'ye ihtiyaç duyma olasılığı da dahil olmak üzere ABH ilerlemesi riskini tahmin etmek için pratik bir yatak başı aracı olarak önerilmiştir. Furosemid stres testi, furosemidin proksimal kıvrımlı tübülde insan organik anyon taşıyıcıları 1 ve 3 aracılığıyla;  aktif sekresyon sonucu tübüler lümene erişmesi gerçeğine dayanmaktadır. Furosemid, tübüler lümene girdikten sonra, Henle'nin kalın çıkan kolu boyunca lüminal aktif klorür taşınmasını inhibe eder. Furosemid stres testinde, tek doz intravenöz furosemid (daha önce loop diüretik kullanmamış hastalar için 1,0 mg/kg ve daha önce loop diüretik maruziyeti olanlar için 1,5 mg/kg) verilir ve hipovolemi riskini en aza indirmek için 6 saat boyunca idrar çıkışı izotonik solüsyon ile yerine konur. Hastalara herhangi bir furosemid yüklemesi yapmadan önce hipovolemik olmadıklarından emin olunmalıdır ayrıca yeterli hacimde olduğu düşünülen kişilerde hacim replasmanı zorunlu değildir. Furosemid uygulamasından 2 saat sonra 200 ml'lik bir idrar çıkışı, korunmuş renal tübüler fonksiyonun bir göstergesi olarak kabul edilir. Çok merkezli bir pilot çalışma, furosemid stres testinin RRT için yüksek risk taşıyan ABH'lı hastaları taramak için kullanılabileceğini doğrulamıştır. Bu çalışmada, pozitif furosemid stres testi olan hastaların sadece %14'ü RRT alırken, bir RRT başlama stratejisine randomize edilen yanıt vermeyenlerin %78'i RRT aldı veya öldü (P<0.001).

Çok sayıda yeni biyobelirteç RRT gereksinimi ile ilişkili bulunmuştur, ancak mevcut kanıtların kalitesi, bunların RRT'nin başlatılmasına veya durdurulmasına karar verilirken kullanılmasını desteklememektedir. Yayınlanmış makalelerde farklı kesme (cut-off) değerlerinin kullanılması, standart analiz yöntemlerinin olmaması ve hastaların akut ve kronik komorbidite durumlarının karışık olması bu verileri değerlendirmede önemli sınırlamalar olarak sayılabilir. 15.000'den fazla hastayı içeren 41 çalışmanın meta-analizinde, RRT tahmini için idrar ve kan nötrofil jelatinazla ilişkili lipokalin (NGAL) için ROC eğrisi altındaki alan 0,72 (%95 güven aralığı [%95 GA]) , 0,64 - 0,80) ve 0,76 (%95 GA, 0,71 - 0,80) saptandı, buna karşı serum kreatinin ve sistatin C için sırasıyla 0,76 (%95 GA, 0,73 - 0,80) ve 0,77 (%95 GA, 0,73 - 0,81) bulundu. İdrar biyobelirteçleri; IL-18 ve sistatin C ve hücre döngüsünü durdurma belirteçleri; metalloproteinaz-2 doku inhibitörü ve insülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein 7'nin ([TIMP-2]x[IGFBP7]), ROC değerleri sırasıyla 0,67, 0,72 ve 0,86 saptandı. Biyobelirteç tabanlı tahminlerde; çalışmalarda kullanılan değişken cut-off değerleri, tek ölçümlere dayanan veriler ve altta yatan komorbiditeler ve klinik koşullar tarafından kliniğin komplike hal alması yorumlamayı zorlaştırır. Yakın zamanlarda, persistan ABH ilişkili yeni biyobelirteçler tanımlanmıştır. Bunların, RRT endikasyonunun ve zamanlamasının belirlenmesindeki rollerine ilişkin veriler beklenmektedir.

ABH'da Böbrek Replasman Tedavisine Ne Zaman Başlanmalı: Tartışmanın Özü

RRT'ye başlama için en uygun zamana dair tartışmanın özü, RRT için acil endikasyonları olmayan ciddi ABH'lı bireylerde RRT'ye başlayıp başlanmaması ve başlanacaksa ne zaman başlanması gerektiği etrafında dönmektedir (Tablo 1). Farklı bir deyişle; RRT'nin preemptif olarak başlatılmasının yalnızca azalmış GFR ve/veya oligoanüri olarak ortaya çıkan ve/veya herhangi bir komplikasyon olmaksızın ciddi ABH'sı olan hastaların yönetiminde bir rolü var mı? Preemptif RRT; hacim fazlalığının proaktif olarak modüle edilmesi, asit-baz homeostazının sürdürülmesi ve ABH ortamında biriken olası toksik (ancak henüz tanımlanamayan ve dolayısıyla ölçülemeyen) moleküllerin uzaklaştırılmasını sağlayarak algısal olarak çekici görünebilir. Öte yandan, derecelendirilmiş bir RRT geciktirme stratejisi; yakın gözetim ve ABH ile ilişkili daha ciddi ve tıbbi olarak dirençli komplikasyonlar ortaya çıktığında RRT'nin bir seçenek olarak uygulanmasını gerektirecektir. Bu yaklaşım, böbrekteki iyileşmeyi gözlemlemek için bir fırsat penceresi içerir. RRT’yi geciktirme ve bazı durumlarda RRT'ye başlama ihtiyacının tamamen ortadan kalkması, potansiyel olarak kaynakları korurken hastaların RRT ilişkili risklere maruz kalmasını azaltacaktır.

ABH'da Böbrek Replasman Tedavisine Başlama Stratejilerini Karşılaştıran Klinik Çalışmalar

2016'dan önce, ABH’da RRT başlamasını araştıran klinik araştırmalar, hasta açısından önemli klinik sonuçları değerlendirmek için çok küçüktüler. Gözlemsel çalışmalar, RRT'nin daha erken başlatılmasını destekleme eğilimindeydi, ancak endikasyon yanlılığıyla karıştırılması muhtemeldi. Yakın zamanda yayınlanan çok sayıda çalışmanın özetleri Tablo 2’de sunulmuştur.

Kalan Sorular ve Daha Fazla Araştırma İhtiyacı

Persistan ABH varlığında güvenli RRT erteleme süresine ilişkin belirsizlik devam etmektedir. Bir "bekle ve gör" yaklaşımı şüphesiz RRT'ye maruz kalmayı azaltacaktır ve aynı zamanda potansiyel olarak uzun vadeli diyaliz bağımlılığı yükünün azalmasına ve muhtemelen daha düşük sağlık kaynakları kullanımına neden olabilir. Bununla birlikte, gecikmiş bir yaklaşım aynı zamanda üremi, asidoz ve sıvı yüklenmesi gibi ABH'nın sonuçlarına maruz kalma süresini uzatacaktır.

RRT'ye duyulan ihtiyaç, bundan kaçınılmasıyla ilgili klinik yargı ve risk sınıflaması gibi kavramlar furosemid stres testi, kalıcı böbrek hasarı belirteçleri, GFR'nin sürekli ölçümünü sağlayan teknolojiler, yapay zeka ve dijital sağlıktaki ilerlemeler ile desteklenebilir. Kombinasyon halinde, bu araçlar, RRT'den kaçınılamayan ilerleyici ABH'lı hastaların erken tanımlanmasının yanı sıra, RRT'ye ihtiyaç duymadan böbrek fonksiyonlarını geri kazanma olasılığı yüksek olan hastaların belirlenmesini sağlayabilir. Bu araçların klinik uygulamaya entegrasyonu gelecekteki araştırmaların konusu olacaktır.

Son olarak, ABH’lı kritik hastaları tedavi eden klinisyenler, RRT'ye başlamanın bazı hastalarda marjinal faydalar sağlayabileceği olasılığını göz önünde bulundurmalıdır. RRT'nin yararları veya hastanın istekleri konusunda belirsizlik olması durumunda, RRT'ye devam etmek veya durdurmak için üzerinde anlaşmaya varılan kriterler ile sınırlı süreli bir RRT denemesi üzerinde anlaşmak potansiyel bir seçenektir.

Yakın zamanda tamamlanan klinik çalışmalardan elde edilen kanıtlar dengesi, ABH ile ilişkili acil bir durumun yokluğunda RRT'nin hemen başlatılmasının klinik sonuçlarda anlamlı bir iyileşmeye yol açmadığını göstermektedir (Şekil 2). Ayrıca bu yaklaşım önemli riskler taşımaktadır. ABH çözülmediğinde RRT başlatma eşiklerini bildirmek için daha iyi verilere ihtiyaç vardır. ABH toksisitesine aracılık eden moleküllerin daha iyi anlaşılması ve yeni biyobelirteçlerin doğrulanması, RRT'nin daha kesin bir şekilde uygulanmasını sağlayabilir.

(Ostermann M, Bagshaw SM, Lumlertgul N, Wald R.Indications for and Timing of Initiation of KRT.Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Jan 1;18(1):113-120)

Hipertansiyon; kardiyovasküler hastalık, inme, sakatlık ve ölüm için dünya çapında yaygın olan bir risk faktörüdür. Amerika Birleşik Devletleri'nde hipertansiyonu olan kişilerin yaklaşık %10'unda bir tanesi diüretik tedavi olmak üzere en az üç farklı sınıf antihipertansif ilacın aynı anda kullanılmasına rağmen kan basıncının yüksek seyretmesi olarak tanımlanan ‘’tedaviye dirençli hipertansiyon’’ vardır. Tedaviye dirençli hipertansiyonu olan kişilerde de kardiyovasküler ve renal olaylarda artış mevcuttur. Güncel klavuzlarda, bu hastaların tedavisine dördüncü ilaç olarak mineralokortikoid reseptör antagonisti eklenmesi önerilse de, amaçlanan hedef kan basıncı (130/80 ve aşağı değerler) hastaların sadece %50-60’ında sağlanmaktadır. Kan Kortizol hormonu sentezleyen 11 β hidroksilaz enzimine %93 benzerliği bulunması sebebiyle kortizol düzeylerine olumsuz etki potansiyeli olan baxdrostat ilacı aldosteron sentaz enzim inhibitörüdür. Konvansiyonel tedaviye baxdrostat eklenmesi ile tedaviye direnç oranlarının azaltılması hedeflenmektedir. Mevcut çalışmada tedaviye dirençli hipertansiyonu olan hastalarda baxdrostat'ın etkinliği ve güvenliği araştırılmıştır.

Çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü, farklı doz uyarlamalı bir tasarıma sahip çalışma, biri diüretik olan en az üç antihipertansif kullanmasına rağmen kan basıncı en az 130/80 mm saptanan 248 hasta ile tamamlandı. Hastalar baxdrostatın 0.5 mg, 1 mg veya 2 mg dozlarını alan ve plasebo alanlar olmak üzere toplam 4 gruba atandı. Baxdrostat dozları, daha önceki çalışmada ölçülen aldosteron seviyelerindeki düşüşler baz alınarak belirlenmişti. Gruplar arasındaki dengelere tesiri olabilecek faktörlerin etkisini önlemek için, gruplardaki hastalar başlangıçtaki sistolik kan basınçlarına (<145 mm Hg veya ≥145 mm Hg) ve başlangıçtaki tahmini GFR'lerine ( <60 ml/dk/1,73m²' veya ≥60 ml/dk/1,73m²) göre randomize edildi. Mineralokortikoid antagonisti alanlar 4 haftalık bir ilaçsız dönem sonrası dahil edilirken; kan basıncı 180/110 mmHg üzeri ölçülen, kontrolsüz diyabet hastalığı olan ve eGFR 45 ml/dk/1.73m² altında olan hastalar çalışma dışı bırakıldı.

Etkinlik açısından birincil sonlanım noktası, plasebo grubu ile karşılaştırıldığında her bir baxdrostat grubunda başlangıçtan 12 haftalık tedavi periyodunun sonuna kadar ölçülen ortalama sistolik kan basıncındaki değişiklikti. İkincil sonlanım noktası, başlangıca göre 12 haftalık tedavi periyodunun sonunda kan basıncı 130/80 mm Hg'nin altında olan hastaların yüzdesindeki değişiklik ve diyastolik kan basıncındaki değişiklikler olarak belirlendi.

İlaç kullanım oranları gruplar arasında benzerdi. Tüm hastalar diüretik tedavi, hastaların %91 ila 96'sı anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri ve %64 ila 70'i kalsiyum kanal blokeri alıyordu. Çalışmanın 12. haftasında baxdrostatın 2 mg, 1 mg ve 0.5 mg dozları sırasıyla; -20.3±2.1 mm Hg, -17.5±2.0 mm Hg ve -12.1±1.9 mm Hg'lik sistolik kan basıncında doza bağlı değişikliklerle ilişkilendirildi.

Plasebo grubunda saptanan sistolik kan basıncındaki -9,4 mm Hg'lik değişiklikle karşılaştırıldığında sadece 2 mg ve 1 mg baxdrostat gruplarında önemli ölçüde daha büyük düşüşler gözlendi. Plasebo ile karşılaştırılmasında 2 mg ve 1 mg baxdrostat gruplarının  sırasıyla -11,0 mm Hg (%95 güven aralığı [GA], -16,4 ila -5,5; P<0,001) ve  -8,1 mm Hg (%95 GA, -13,5 ila -2,8; P = 0,003) olarak kan basıncında azalma değerleri anlamlıydı. 2 mg'lık dozda baxdrostat, diyastolik kan basıncını 14,3±1,31 mm Hg düşürdü. Baxdrostat 2 mg  grubu ile plasebo grubu arasındaki diyastolik kan basıncındaki değişiklik farkı -5,2 mm Hg (%95 GA, -8,7 ila -1,6) saptandı.

Güvenlik sonlanım noktaları, olumsuz olayları, laboratuvar testlerini, elektrokardiyografi ve fizik muayene sonuçlarını içermekteydi. Özellikle ilgilenilen yan etkiler hiperkalemi, hiponatremi ve tedavi gerektiren hipotansiyon olarak belirlendi. Potasyum seviyeleri 6.0 ve

6.4 mmol/L arasında olan hastalarda, baxdrostat veya plasebo kesilerek mümkün olan en kısa sürede hastalar yeniden değerlendirildi ve çalışmaya tekrar alındı. Plazma baxdrostat düzeyi, serum kortizol ve  aldosteron, idrar aldosteron ve plazma renin aktiviteleri değerlendirildi. Baxdrostat doza bağımlı olarak serum aldosteron seviyelerinde sürekli bir düşüşe yol açtı. 24 saatlik üriner aldosteron seviyeleri, baxdrostat'ın üç doz seviyesinin hepsinde azaldı. Başlangıçtan çalışmanın sonuna kadar plazma renin aktivitesindeki ortalama değişikliği, plasebo grubuna kıyasla 2 mg baxdrostat grubunda daha yüksekti. Araştırma süresince baxdrostat gruplarının hiçbirinde serum kortizol düzeylerinde azalma olmadı.    

Tedavi süresi boyunca 120 hastada (%44) toplam 232 advers olay meydana geldi. plasebo grubunda (%41) veya 0.5 mg grubunda (%35) bulunanlara göre 1 mg grubunda (%52) ve 2 mg grubunda (%48) bulunan hastalarda daha yüksek oranda advers olaylar gözlendi.

Gruplarda hastaların %5 veya daha fazla oranında meydana gelen yan etkiler, idrar yolu enfeksiyonları, hiperkalemi, baş ağrısı ve yorgunluk idi. Ölüm meydana gelmedi. On hastada toplam 18 ciddi yan etki meydana geldi; altısı ürosepsisli tek bir hastada meydana geldi. Araştırmacılar, ciddi yan etkilerin hiçbirinin baxdrostat veya plasebo ile ilişkili olduğunu düşünmediler. Adrenokortikal yetmezlik vakası yoktu. Baxdrostat ile ilişkili potasyum seviyesinde 6.0 mmol/L veya daha fazla artışlar 2 hastada meydana geldi, ancak bu artışlar ilacın kesilmesinden ve yeniden başlanmasından sonra tekrarlamadı. Hiperkalemi ile eGFR arasında korelasyon saptanmadı.

Kan basıncındaki azalma, kortizol seviyesinde bir azalma olmadan, plazma aldosteron seviyesinde bir azalma ve plazma renin aktivitesinde kompanzatuvar bir artış ile ilişkilendirilmiştir. Baxdrostat genellikle kabul edilebilir bir yan etki profiline sahip olup, grupların hiçbirisinde hastalar hiperkalemi nedenli olarak çalışma dışı bırakılmadı.

Araştırma, aldosteron sentaz inhibisyonunun yararlarını ve risklerini 12 haftadan sonra test etmek veya aldosteron sentaz inhibisyonunu alternatif antihipertansif ajanlarla karşılaştırmak için tasarlanmadığından bu noktalar çalışmanın eksik taraflarıdır. Ayrıca eGFR'si 45 ml/dk/1.73m² üzerinde olan hastaların çalışmaya dahil edilmesi, hiperkalemi olasılığını azalttığı için 12 haftadan daha uzun süreli çalışmalar, hiperkalemi ve diğer yan etkilerin insidanslarının konvansiyonel kullanılan ilaçlarla bildirilenlerden farklı olup olmadığını belirleyebilir.

Araştırmada baxdrostat ile aldosteron sentaz inhibisyonu, tedaviye dirençli hipertansiyonu olan hastalarda sistolik ve diyastolik kan basıncında önemli düşüşlere yol açtı.

(Freeman MW, Halvorsen YD, Marshall W, Pater M, Isaacsohn J, Pearce C, Murphy B, Alp N, Srivastava A, Bhatt DL, Brown MJ; BrigHTN Investigators. Phase 2 Trial of Baxdrostat for Treatment-Resistant Hypertension. N Engl J Med. 2023 Feb 2;388(5):395-405.)