Granülomatöz polianjit (GPA) ve Mikroskopik polianjit (MPA) relapsın sık olduğu ANCA-ilişkili vaskülitlerdendir. Relaps için bilinen risk faktörleri var ancak mevcut bilgilerimizde relapsı tahmin edecek bir skorlama sistemi yoktur. BMJ-Rheumatic and Musculoskeletal Diseases Dergisi’nde bu ay yayımlanan makalede (https://rmdopen.bmj.com/content/rmdopen/9/1/e002953.full.pdf) yazarlar bu açığı ortadan kaldırmayı hedeflemiş. Skorlama sistemlerinin klinisyenlere faydası gelecekle ilgili öngörüde bulunmalarına yardım etmesidir. Böylece özellikle idame immünsupresif tedavinin planını çizmekte yol gösterici olabilir.

Çalışmada beş tane randomize kontrollü çalışmanın toplam 427 hastadan oluşan verileri kullanılmış. Tek değişkenli ve çok değişkenli analizler kullanılarak skor hesaplanmış. Remisyon tanımı; >3 ay sürede BVAS=0, steroid ihtiyacı olmayan hastalar olarak belirlenmiş. Relaps; >3 ay remisyondan sonra en az bir vaskülit bulgusunun görülmesi veya tekrarlaması olarak belirlenmiş. 427 hastanın verileri ile oluşturulan skor, Fransız Vaskülit Çalışma Grubu veri tabanı kullanılarak oluşturulan validasyon kohortu ile değerlendirilmiş (n=209).

 

Çalışmalar;

1-CHUSPAN I: 61 hasta dahil edilmiş, hepsi MPA. Ortalama 97,8±40,3 ay takip süresi olan çalışmada indüksiyon rejimi olarak GC, idame tedavi olarak GC kullanılmış.

2-CHUSPAN I:40 hasta dahil edilmiş, hepsi MPA. Ortalama 99,9±77,9 ay takip süresi. İndüksiyonda GC+siklofosfamid (6-12 ay), idamede GC kullanılmış.

3-CHUSPAN II: 25 hasta dahil edilmiş, hepsi MPA. Takip süresi ortalama 23,1±4,8 ay. İndüksiyonda GC+plazamferez vs GC+AZA kullanılmış.

4-CORTAGE: 83 hasta çalışmaya dahil edilmiş, 47’si MPA. Takip süresi ortalama 31,0±16,5 ay. İndüksiyonda GC+siklofosfamid (6-12 ay), idamede GC kullanılmış.

5-MAINRITSAN 1: 92 hasta dahil edilmiş, 21/71 olmak üzere.  Takip süresi ortalama 65,4±9,2 ay. İndüksiyonda GC+RTX veya GC+siklofosfamid, idamede GC+RTX veya GC+AZA kullanılmış.

6-WEGENT: 126 hasta dahil edilmiş, 30/96 olmak üzere. Takip süresi ortalama 121,4±114,3 ay.

 

Skor hesaplanırken aday kriter olarak; yaş, tanı, ANCA durumu, ateş, miyalji, artralji, kulak-burun-boğaz tutulumu, pulmoner tutulum, astım, alveolar kanama, pulmoner nodül, böbrek tutulumu, >2gr/gün proteinüri, hematüri, deri lezyonları, nörolojik tutulum, periferik sinir tutulumu, kraniyal tutulum, kardiak tutulum, perikardit, kardiomiyopati, GİS tutulumu, GİS kanamaSI, oftalmik şikayetler, serum kreatinin, eGFR, beş faktör skoru olarak belirlenmiş.

 

Sonuçlar;

• 203 GPA, 224 MPA olmak üzere 427 hasta değerlendirilmiş. Ortalama takip süresi 80,6±51,3 ay. Yaş ortalaması 62,0±14,7.
• 207 (%48,5) hastada en az bir kez relaps tespit edilmiş. 92 hasta ölmüş.
• 307 (%71) hastada böbrek tutulumu var. Tanı anında ortalama GFR 56,6±35,0 ml/dk. >2gr/gün proteinüri olan hasta sayısı 254 (%60). 365 (%85) hastada ANCA (+).
• İndüksiyonda Rtx ve plazmaferez kullanılan hasta yok. İdame tedavide 184 (%43) hasta AZA, 66 (%15) hasta Mtx, 46 (%11) hasta RTX ile takip edilmiş.
• Skoru valide etmek için kullanılan kohortun yaş ortalaması 38,1±19,9, toplam 209 (102 GPA, 105 MPA) hasta değerlendirilmiş.
• Çok değişkenli analizlerde relaps için bağımsız risk faktörü olarak PR3-ANCA (HR=1,81 (%95 GA 1,28-2,57); p<0,001), yaş ≤75 (HR=1,89 (%95 GA 1,15-3,13); p=0,012) ve eGFR (CKD-EPI) ≥30mL/min/1.73m² (HR=1,67 (%95 GA 1,18-2,33); p=0,004) bulunmuş. Burada şunu belirtmek isterim yaş için kümülatif risk, eGFR için karşıt risk belirtilmeden risk belirlenmiş.

 

Skorlama (FRS) her bir risk için 1 puan olacak şekilde 0-3 arasında hesaplanmış. Tüm risklerin kümülatif riskinin AUC hesaplandığında FRS skoru ile uyumlu gelmesi üzerine bu skorlama ile devam edilmiş. FRS’nin Validasyon kohortu ile yapılan değerlendirmesinde kümülatif risklerin çalışma kohortu ile uyumlu olduğu görülmüş (Tablo 1).

MPA ve GPA ayrı risk sınıflaması da yine validasyon kohortunda hesaplanmış (Tablo 2).

Sonuç olarak;

• EUVAS’ta yaşlı hastaların dahil edilmemesi risk faktörü için yaşın öneminin atlanmasına sebep olmuştu. Yaş ≤75 olmasının relaps riski için risk faktörü olması yaşlılarda overtreatment yapılmaması ve böylece enfeksiyonlara bağlı ilk yılda yüksek ölüm oranlarının azaltılması sağlanabilir.
• Aynı FRS için GPA ve MPA farklı relapsı riski hesaplanmış. Bu hastalıkların farklı gidişatı olabileceği hakkında fikir veriyor.
• RTX idamede alan hastaların verileri subgrup analizi yapılamadığından skorlamaya alınmamış. Bu nedenle FRS için RTX yorumu yapılamaz. Bu çalışmanın eksik tarafı.
• Bu skoru tanı anında kullanmak gerekir.

Hazırlayan: Doç.Dr.Didem TURGUT, 10.04.2023

(Samson M, Devilliers H, Thietart S, Charles P, Pagnoux C, Cohen P, Karras A, Mouthon L, Terrier B, Puéchal X, Guillevin L. Score to assess the probability of relapse in granulomatosis with polyangiitis and microscopic polyangiitis. RMD Open. 2023 Mar;9(1):e002953.)

Böbrek transplantasyonu son dönem böbrek hastalığında en etkin tedavi olarak kabul edilmektedir. Son araştırmalar, bağırsak mikrobiyotasının böbrek nakli sonuçlarında önemli bir rol oynadığını göstermiştir. Bağırsak disbiyozisi olarak bilinen bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğindeki dengesizliğin, alıcı bağışıklık sistemi ve alıcı inflamatuar sitokinlerinin modifikasyonu üzerinde büyük bir etkiye sahip olduğu gösterilmiştir. Bağırsak disbiyozisi, diyet ve ilaçlardaki çeşitlilikten etkilenmekte olup Winichakoon ve ark. bu derlemede bağırsak mikrobiyotasının böbrek nakli sonuçları etkisine ilişkin verileri özetleyerek tartışmışlardır.

Bağırsak mikrobiyotası, gastrointestinal sistemde milimetre başına 10¹¹–10¹² kadar mikroorganizma yoğunluğuna sahip bakteri topluluklarıdır. Dokuz baskın bakteri arasında (Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria, Verrucomicrobia, Cyanobacteria, Spirochaetes ve VadinBE97), Firmicutes ve Bacteroidetes, popülasyonun %90'ını oluşturan bağırsak mikrobiyotasının en yaygın grubudur. Transplantasyon alanında, bağırsak mikrobiyotasının rolü sınırlı sayıda çalışma ile gösterilmiştir. Bu çalışmalar, transplantasyondan sonra mikrobiyal çeşitlilikte bir azalmanın, nakil sonucuyla ilişkili olabileceğini göstermiştir. Akciğer, karaciğer ve kemik iliği nakillerinin aksine, böbrek nakli bağırsak mukozası veya bu alandan drenaj ile doğrudan ilişkili değildir. Anatomik bağlantı olmamasına rağmen, insan bağırsağı mikrobiyotasındaki değişiklikleri böbrek naklinin sonuçlarıyla ilişkilendiren sınırlı sayıda çalışmada nedensellik bağı kurmak yerine sadece korelasyon gösterilmiştir.

1-Transplantasyonda medikal tedavi ile bağırsak mikrobiyota profilleri: invivo çalışma kanıtları

Solid organ transplantasyonu (SOT)’ nda immünsupresif ilaç (İS)’lardan potansiyel olarak kaynaklanan enfeksiyöz komplikasyonları önlemede profilaksi için antimikrobiyal ajanlar kullanılmaktadır.  İmmün modifiye edicilerin optimal dozu ile antimikrobiyal ajanların uygun kullanımı arasındaki dengenin sağlanması, organ naklinde başarı için anahtar faktördür. Mikrobiyota, Myd88 veya TLR9 yollar (Şekil 1) üzerinden belirli sinyal yolakları yoluyla konakçı bağışıklık yanıtını değiştirebilir. Çalışmaların bulguları, bağırsak mikrobiyotasının, T-yardımcı 17 hücreleri (Th17), düzenleyici-T hücreleri (Treg) ve doğal öldürücü (NK) hücreleri dahil olmak üzere birçok T-hücresi olgunlaşmasını, farklılaşmasını ve ekspresyonunu etkilediğini göstermiştir. Disbiyozis, esas olarak, inflamasyonu ve alıcının bağışıklık yanıtının etkisini kontrol etmek için kullanılan bağışıklık bastırıcı ve antimikrobiyal ajanların uygulanmasından kaynaklanır. Bağırsak disbiyozisi, bağırsak mukozal bariyerinin bozulmasına yol açarak patojenik bakterilerin dolaşıma geçişinde artışa yol açıp ciddi enfeksiyöz komplikasyonlara neden olabilir. 2017'de Tourret ve ark. normal farelerde, prednizolon gibi yüksek dozlarda İS ilaçların, bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğini değiştirdiğini göstermiştir. Zhang ve ark. en popüler İS ilaçlardan biri olan yüksek doz takrolimusun, artan beta çeşitliliği ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu bildirdi. Deri allogreft transplantasyonu ile yapılan deneylerde, düşük doz takrolimus ve fekal mikrobiyota transplantasyonu (FMT) kombinasyonu, tek başına takrolimus veya FMT ile karşılaştırıldığında, allogreft sağkalım süresini açıkça uzatmıştır. Wu tarafından 2020'de yapılan bir araştırma, böbrek nakli öncesi durumla karşılaştırıldığında, İS veya antimikrobiyal ilaç kullanmayan böbrek nakli sonrası farelerde bağırsak mikrobiyota çeşitlilik profilinde değişiklikler olduğunu göstermiştir. İlginç bir şekilde, bu çalışma transplantasyonun bağırsak disbiyozisini indüklediğini öne sürdü. Yazarlar, renal transplantasyonu (RT) sonrası bir fare grubunda bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğinin azaldığını, Bacteroidetes ve Firmicutes'un ise baskın filum olduğunu gösterdiler. Bağırsak epitel bariyerinin bozulması, bağırsak patojenlerinin aşırı çoğalmasına neden olarak bakteriyel translokasyona ve lipopolisakkarit (LPS) gibi bileşenlerin dolaşım sistemine sızması ile;

1)  Bağırsak epitel hücrelerinden IL-1, IL-6 ve IL-18'in salgılanması,

2)  Dendritik hücre (DC) yanıtı

3) Proinflamatuar yanıtla makrofajlar tarafından efektör CD4+ T hücreleri, Thl ve Th17 tetiklenir. Düzenleyici T hücrelerinin tükenmesi ve efektör T hücrelerinin artan regülasyonu, adaptif bağışıklığı artırabilir. Otoreaktif ve alloreaktif T-hücrelerinin aktivasyonu organ reddi ile sonuçlanabilir. Ayrıca, sistemik dolaşımda trimetilamin N-oksit (TMAO), p kresil sülfat (PCS) ve indol sülfat (IS)'ye metabolize olan fenoller ve indoller gibi disbiyozis kaynaklı üremik toksinlerin kolon ve karaciğere sızması sonuçları kötüleştirebilir. PCS'nin birikmesi, renal tübüler hücrelerde oksidatif stresle inflamatuar sitokinlerin ve profibrotik faktörlerin üretimine yol açarak hücresel hasara neden olur. Son olarak IS, renal proksimal tübüler hücrelerin bazolateral membranı üzerindeki reseptörler aracılığıyla inflamasyonu ve nefrotoksisiteyi de indükler. Herhangi bir İS veya antimikrobiyal ilaç olmadan, bu fenomen, alıcının vücudunun alloimmün yanıtı ve cerrahi prosedürden kaynaklanan doku-reperfüzyon hasarı ile ilişkili olabilir. Aynı çalışmada, yazarlar, yüksek lifli bir diyetle beslenen böbrek alıcı farelerin, daha yüksek düzeyde kısa zincirli yağ asitleri (SCFA) üretimine sahip olduğunu gösterdi. Yüksek lifli bir diyetle beslenen farelerde inflamasyonda bir azalma ve greft hayatta kalma süresinin uzaması gözlemlendi. Bu bulgular, SCFA'ların transplantasyonun sonuçlarındaki kritik rolünü gösterdi. 

2-Böbrek nakli sonrası hastalarda bağırsak mikrobiyota profilleri

Renal transplantasyonundan sonra, bağırsak mirobiyotasında α-çeşitliliğinin tükenip ve β-çeşitliliğinin arttığı ortaya çıkmıştır. Fricke ve ark. böbrek transplantasyonundan sonra artan sayıda Firmicutes, Bacteroidetes, Proteobacteria ve Actinobacteria olduğunu buldular. Sağlıklı bireyler, kronik böbrek hastaları ve RT sonrası alıcılar arasındaki karşılaştırmalarda, RT sonrası gruplar en düşük mikrobiyal zenginleşme düzeyine sahipti. Swarte ve ark., antibiyotiklerin ve İS ajanların uygulanmasına bağlı olarak bütirat üreten bakterilerin tükenmesinin, RT sonrası diyare ile ilişkili olabileceğini bulmuştur. Böbrek naklinden sonra patojenik bağırsak bakterilerinin kolonizasyonunda artış olduğunu, bunun da idrar yolu enfeksiyonu ve diyare gibi daha yüksek bulaşıcı komplikasyon risklerine yol açtığını göstermiştir.

Ne yazık ki bütün bu çalışmalara rağmen, böbrek naklinden sonra insan bağırsağı mikrobiyota çeşitliliğindeki değişikliklerin ardındaki etiyoloji, nakillerde çok sayıda karmaşık prosedür kullanıldığından tam olarak tespit edilememiştir. Doku reperfüzyon hasarı, alloimmün yanıt, İS ajanlar veya antimikrobiyaller, bağırsak mikrobiyota profillerindeki değişiklikler için potansiyel nedensel adaylardır.

3-Böbrek nakli sonrası mikrobiyal metabolitlerin profilleri: klinik çalışma kanıtlarıPoesen ve ark. p-kresil sülfat (PCS), p-kresil glukuronid (PCG), indoksil sülfat (IS), TMAO ve fenilasetilglutamin (PAG) serum seviyeleri dahil olmak üzere mikrobiyal-insan ko-metabolitlerinin RT sonrası alıcılarda, kronik böbrek hastalarına göre önemli ölçüde daha düşüktü. Carron ve ark. RT sonrası alıcılarda, transplantasyonun hemen ardından ve bir yıl sonra bağırsak bakteriyel translokasyon derecesini takip ettiklerinde; dolaşımdaki lipopolisakkaritleri (LPS) ve bunların aktivitelerini; inflamatuar belirteçlerle birlikte ölçerek, bağırsak bakteriyel translokasyonunun ve transplantasyon sonrası inflamasyonun ciddiyeti, transplantasyondan hemen sonra en yüksek seviyelerdeydi. Bu seviyeler zamanla azaldı, ancak nakil ameliyatından bir yıl sonra normal seviyelere dönmedi. Bazı çalışmalar diyetin ve sinbiyotik kullanımının, organ nakli modellerinde bağırsak disbiyozisinin ele alınmasında umut verici çözümler olabileceğini göstermiştir. Lactobacillus, Bifidobacterium ve Streptococcus'un bir kombinasyonu olan sinbiyotiklerin bir Akdeniz diyeti ile greft disfonksiyonuna neden olan bağırsak anaeroblarından toksik bir ürün olan plazma p-Kresolün azalmasına yol açtı. Guida tarafından yapılan bir çalışmada sinbiyotik kullanımı ile bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğinin değiştirilmesi, greft sağkalım prognozunu iyileştirdi. Hem mikrobiyolojik hem de moleküler tetkikler transplantasyondan sonra mikrobiyom ve metabolit seviyelerinde bir düşüş bulunduğunu göstermiştir.

4-Böbrek nakil sonuçları ve bağırsak mikrobiyotası      

Bağırsak disbiyozisi, greft sağkalımı veya reddindeki sonuçlar üzerinde önemli etkisi olabilecek İS ajanların dozaj ayarlamasından etkilenebilir ve etkileyebilir. Takrolimus, everolimus veya mikofenolat mofetil gibi İS ajanlar söz konusu olduğunda, Lee ve ark. transplantasyondan sonraki bir ay boyunca RT sonrası alıcılardan alınan dışkı örneklerine, Faecalibacterium prausnitzii'deki bir artışın takrolimusun artan dozları ile ilişkili olduğu ortaya çıktı. Bu sonuçlar, gelecekte İS ilaçları ayarlamak için bir gösterge olarak kullanılabilir.       Bağırsak mikrobiyotasındaki değişiklikler, özellikle patojenik bakterilerin zenginliği, nakil sonrası enfeksiyon komplikasyon risklerini artırdı. Magruder ve ark., bağırsaktaki Enterobacterales popülasyonu ile böbrek transplantasyonundan sonra bakteriüri veya idrar yolu enfeksiyonu dahil olmak üzere üropatojenlerin zenginliği ile Fekalibakteriyum veya Romboutsia'nın nispi bolluğu arasında anlamlı bir ilişki olduğunu doğruladı. Şaşırtıcı bir şekilde, Lee tarafından RT sonrası alıcılarda ishal hakkında yapılan bir araştırma, bağırsak patojeni kolonizasyonunda bir artış değil, bağırsak kommensal çeşitliliğinin azalmış bolluğu arasında bir ilişki olduğunu bildirmiştir. Swarte; antimikrobiyal ajanlara ek olarak İS etkisinin bir sonucu olarak bütirat üreten mikrobiyotanın azalması ile nakil sonrası ishal arasında bir ilişki olduğunu göstermiştir. RT sonrası alıcıların %30’u İS ajanlar tarafından insülin direncinin artmasıyla transplantasyondan sonra yeni başlangıçlı diyabet (NODAT) olabilir. Lecronier tarafından yapılan bir araştırma, bağırsak mikrobiyotası ile RT sonrası diyabetik durumlar arasında bir ilişki buldu. Transplantasyon öncesi NODAT olacak hastalardan dışkıda önemli ölçüde daha yüksek sayıda Laktobasil tespit edildi. Transplantasyondan sonra, hem diyabetik hem de NODAT gruplarında Laktobasil zenginliği bulundu. Bu bulgular, transplantasyon öncesi ve sonrası bağırsak mikrobiyotasındaki bir değişikliğin, önceki glisemik anormallik veya daha sonra NODAT gelişimi olsun, RT sonrası hastalarda diyabetik durumla bağımsız olarak ilişkili olduğunu gösterdi. Bu çalışma dışkı Laktobasil sıklığının, NODAT riskini değerlendirmek için öngörücü bir belirteç olarak kullanılabileceğini göstermiştir.

Fricke ve ark.'nın greft fonksiyonu üzerine yaptığı bir çalışmadan., Firmikütlerde ve Aktinobakteri kolonizasyonunda artışla greft disfonksiyonu ilişkilendirildi. Lee tarafından RT sonrası 26 alıcıda yapılan bir başka çalışmada, hem bağırsak enterokoklarının genişlemiş kolonizasyonundan kaynaklanan enfeksiyöz komplikasyonlar artarken,  Bacteroidetes ile greft reddi riski arttı. Lee ve ark. 168 RT sonrası alıcıda yapılan bir başka çalışma da, bütirat üreten bakterilerin tükenmesinin, solunum yolu virüslerinden kaynaklanan enfeksiyon riskini artırarak greft reddine yol açabileceğini buldu. Guirong tarafından yapılan bir araştırmada; SCFA üreten bakteri sayısının azalması nedeniyle dolaşımdaki SCFA'nın tükenmesinin böbrek transplantasyonunda prognozun nasıl etkilediği açıklandı. Bu çalışmalara göre bağırsaktaki bazı bakteri türlerinin nispi bolluğundaki değişiklikler, özellikle greft reddi ve nakil sonrası enfeksiyon gibi olumsuz sonuçların belirleyicileri olarak kullanılabilir.

Şekil 1. Renal transplantasyonun sonucu ile barsak disbiyozu arasındaki ilişki

5-Sonuç: Transplantasyon sonrası terapötik yaklaşımlar, İS ilaçların ve profilaktik antibiyotiklerin uygulanması, özellikle transplantasyondan sonraki ilk ayda bağırsak mikrobiyotasının çeşitliliğinde değişikliklere neden olur. Bağırsak mikrobiyotasının bu modifikasyonu, greft sonuçlarını etkileyerek greft reddine, enfeksiyona, fibrozise ve ilaç metabolizmasında değişikliklere yol açabilir. Prebiyotikler, probiyotikler ve diyet modifikasyonu, bağırsak disbiyozisi durumuna olası çözümler olmuştur. Bu konudaki çalışmaların çoğu hayvan modellerinde yapılmıştır, bu nedenle daha ileri klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. İnsan vücudunda sadece bakteri türleri değil, virüsler ve mantarlar dahil diğer
organizmalar da bulunur. Bu floraların kapsamlı bir şekilde araştırılması yeni bilgilerin keşfedilmesine yol açabilir. Hayvan çalışmalarından farklı olarak insanda çalışmada en büyük zorluk, böbrek transplantasyonunda bağırsak disbiyozunun immün yanıttan, İS ilaç veya antimikrobiyal ajanlardan gelip gelmediğini netleştirmek için insan deneklerde bir çalışmanın nasıl tasarlanacağıdır. Çünkü İS ajanların ve anti-mikrobiyal ajanların uygulanması transplantasyon kılavuzlarında standart bakım olarak kabul edildiğinden, klinik çalışmalarda bu hayati rejimlerin ihmal edilmesi zararlı ve etik değildir.

 

 

Hazırlayan: Prof.Dr.Ebru GÖK OĞUZ, 09.04.2023

(Winichakoon P, Chaiwarith R, Chattipakorn N, Chattipakorn SC. Impact of gut microbiota on kidney transplantation. Transplant Rev (Orlando). 2022 Jan;36(1):100668. doi: 10.1016/j.trre.2021.100668.)

Hemodiyalizin önemli komplikasyonlarından biri olan intradiyalitik hipotansiyonun miyokard ve beyin hasarı ile ilişkili olduğu bulunmuştur.  Yapılan küçük ölçekli bazı randomize klinik çalışmalarda soğuk hemodiyalizin (HD), intradiyalitik hipotansiyonu (İDH) önlediği gösterilmiştir. Bu yöntemin, geniş çaplı HD hasta popülasyonunda intradiyalitik hipotansiyonu ve mortaliteyi azaltıp azaltmadığı bilinmemektedir.

Çalışma grubu, İspanya ve Portekiz olmak üzere iki Avrupa ülkesinde faaliyet gösteren Fresenius NephroCare diyaliz merkezlerinde tedavi gören hastalardan oluşmuştur. Bu çalışmaya, Ocak 2018'den Aralık 2021'e kadar en az 30 gün hemodiyaliz (HD) tedavisi alan hastalar dâhil edilmiştir. Çalışmadan önceki ay boyunca, yani önceki 12 hemodiyaliz seansı sırasında sabit bir diyalizat sıcaklığı sağlanmıştır. İDH, HD seansı sırasında en düşük kan basıncı <90 mmHg olarak tanımlanmıştır. Diyaliz öncesi sıvı fazlalığı, biyoimpedans analizi (Body Composition Monitor, Fresenius Medical Care) uygulanarak belirlenmiştir.

8579 diyaliz hastası başlangıçta çalışma için taranmıştır.475 hasta çalışmadan önceki 12 hemodiyaliz seansında sabit diyalizat sıcaklığı sağlanamadığı için çalışma dışı bırakılmış, toplam 8075 hasta çalışmaya dâhil edilmiştir.

Medyan 13,6 aylık takipte (IQR: 5,2-26,1 ay), 8071 hastada toplam 1.688.243 diyaliz seansı analiz edilmiştir.

Başlangıçta, yani çalışmadan önceki 12 diyaliz seansında, diyalizat sıcaklığı 42 vakada (%0,5) 35°C, 2145 vakada (%26,6) 35,5°C, 5145 vakada (%63,7) 36°C idi. 714 vakada (%8,8) 36,5 °C ve geri kalan 25 vakada (%0,3) 37 °C olarak ölçülmüştür. Takip süresi boyunca toplam 111.079 diyaliz seansı yapılan 6964 hastada (%86) diyalizat sıcaklığı değişmezken, 1107 hastada (%14) diyalizat sıcaklığı değişmiştir.

Tekrarlayan hipotansiyon atakları (yani diyaliz seanslarının >%50'sinde en az 1 epizot) ile soğuk diyalizat sıcaklığı (<36°C, vaka karışımı) arasındaki ilişkiyi araştıran bir analizde, soğuk diyalizat sıcaklığı, tekrarlayan hipotansiyon ataklarının sıklığını %32 azaltmıştır (OR: 0.68, %95 GA: 0.56-0.82, P<0.001). Zaman içinde hipotansiyon ataklarının insidans oranı kişi başına 16.8 olay/yıl (%95 GA: 16.7-16.9) olarak tespit edilmiştir. Düzeltilmemiş bir hasta seviyesi genelleştirilmiş tahmin denklemi  (GEE) modelinde, diyalizat sıcaklığındaki 0,5°C'lik bir azalma, zaman içinde hipotansiyon ataklarını odds oranında %2,4 azalma ile ilişkilendirmiştir [odds oranı (0,5 °C azalma]: 0,98, %95 GA: 0,96- 0.99, P=0.013] (Tablo 1).

Takip süresi boyunca (medyan 13,6 ay, IQR: 5,2-26,1 ay), 1155 hasta ölmüştür (insidans oranı: 100 kişi-yıl başına 10,4 ölüm, %95 GA: 9,8-11,0).

Hasta seviyesindeki analizlerde, diyalizat sıcaklığının tüm nedenlere bağlı mortalite insidans oranıyla ilişkisi tespit edilememiştir [HR (0,5°C azalma): 1,07, %95:0,97-1,19, P=0,16].

Soğuk HD, hemodiyaliz popülasyonunda daha düşük İDH ile ilişkili bulunmuş ancak tüm nedenlere bağlı ölümlerle ilişkisi tespit edilmemiştir.

Düşük diyaliz sıcaklığının etkisini test eden en büyük çalışmada, soğuk diyaliz intradiyalitik hipotansiyon sıklığını yarı yarıya azaltmıştır ve bu tedavi yan etki olmaksızın tolere edilmiştir. Modern diyaliz monitörleri izotermal ve soğuk HD'ye izin verir, ancak bu tedaviler genellikle yalnızca ağır vakalarda uygulanmaktadır. Genel olarak çoğu diyaliz merkezinde, İDH'nin önlenmesi için yerleşik bir politika yoktur ve bu teknikler genellikle gerekenden daha az uygulanmaktadır. Ayrıca yapılan bir meta-analizde toplam hasta sayısı 215 olup içerdiği çalışmaların çoğunlukla düşük hasta sayısına sahip olması ve takip süresinin kısa olması nedeniyle bu konuda yeterli bilgi mevcut değildi. Mevcut çalışma çok merkezli ve uzun takip süresi ile intradiyalitik hipotansiyonun önlenmesine yönelik soğuk diyalizin etkisini daha iyi yansıtabilecek potansiyelde bir çalışmadır.

İspanya ve Portekiz'deki kliniklerin yaklaşık %23'ünde, bu kohort çalışmasının zaman çerçevesi boyunca, klinik çalışmalarda İDH'nin önlenmesi için etkinliği belirlenmiş olan ≤35,5 ⁰C sıcaklık sistematik olarak uygulanmıştır. Bu çalışma, geniş bir diyaliz popülasyonunda ve tekrarlayan İDH'si olan seçilmiş hastalarda İDH'nin önlenmesi için soğuk HD'nin sistematik uygulamasının etkisini gözlemeye olanak sağlamıştır. Gerçekten de, İDH epizotlarının düzeltilmemiş odds oranı, diyalizat sıcaklığındaki her 0,5 °C'lik düşüş için %2,4'lük bir risk düşüşü gösterirken, karşılık gelen vaka-karışım ayarlı analizlerde ise önemli ölçüde daha büyük bir etki, yani her 0,5 °C'lik düşüş için %32,6'lık bir risk düşüşü göstermiştir.

Mevcut çalışmada soğuk HD'nin vaka karışımına göre ayarlanmış analizlerde bu tedavinin mortalite üzerinde olumlu bir etkisi tespit edilememiştir.

Bu bulgu, McIntyre grubu tarafından yapılan dönüm noktası niteliğindeki çalışmada soğuk diyalizin miyokardiyal sersemletme üzerindeki yararlı etkisine aykırıdır. Bununla birlikte, diyaliz sırasında tekrarlanan, geri dönüşlü küçük iskemik olayların majör kardiyovasküler sonuçlara etkisi karmaşıktır. Bununla birlikte ABD'de yapılan geniş çaplı bir çalışma, diyaliz sırasında kan basıncı mortalite ilişkisinin U şeklinde olduğunu ve riskin 90 mmHg'nin altında ve 140mHg'nin üzerinde arttığını göstermiştir. Bu nedenle soğuk hemodiyalize bağlı hipotansiyonun azaltılmasının mortalite üzerindeki etkilerini açıklamaya yönelik uzun süreli çalışmalara ihtiyaç olduğu aşikardır.

Tablo 1. Hipotansiyon ataklarının genelleştirilmiş tahmin denklemi (GEE).

Vakaya göre ayarlanmış diyaliz sıcaklığının ve vakaya göre ayarlanmış tesis yüzdesinin 36°C'nin altında bir diyalizat sıcaklığı reçete edilen hastaların hesaplanmasında diyaliz öncesi sıvı yerine diyaliz sonrası aşırı sıvı yükünün dahil edilmesi neredeyse aynı sonuçları sağlamıştır.

*Vaka karışımını ayarlamak için uygulanan değişkenler: yaş, cinsiyet, komorbiditeler, (yani AIDS varlığı/yokluğu, serebrovasküler hastalık, kronik pulmoner hastalık, konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, diyabet, demans, hemipleji, metastatik solid tümör, hafif/orta karaciğer hastalığı, peptik ülser hastalığı, periferik vasküler hastalık, metastazsız tümör, atriyal fibrilasyon, kronik romatizmal kalp hastalığı, hipertansif hastalık, iskemik kalp hastalığı, diğer kalp hastalığı biçimleri, pulmoner kalp hastalığı ve diğer tanımlanmamış dolaşım sistemi bozuklukları), diyaliz süreci, diyaliz öncesi vücut kitle indeksi, diyaliz öncesi sistolik ve diyastolik kan basınçları, diyaliz öncesi kalp atış hızı, diyaliz öncesi aşırı sıvı yüklenmesi, fraksiyonel üre klirensi (Kt/V), tedavi etkililik süresi, hemoglobin, albümin, kalsiyum, fosfat ve anti-hipertansif tedavi, yani ACE inhibitörleri ve/veya anjiyotensin antagonistleri, alfa ve/veya beta blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, diüretik kullanımı, periferik vazodilatörler ve diğer anti-hipertansif ilaçlardır.

 

Hazırlayan: Doç.Dr. Eray EROĞLU,10.4.2023

(Zoccali C, Tripepi G, Neri L, Savoia M, Baro' Salvador ME, Ponce P, Hymes J, Maddux F, Mallamaci F, Stuard S. Effectiveness of Cold Hemodialysis (HD) for the Prevention of HD Hypotension and Mortality in the General HD Population. Nephrol Dial Transplant. 2023 Jan 17:gfad003. doi: 10.1093/ndt/gfad003.)

Apolipoprotein (APOL1) varyantları (G1 veya G2) olan insanlarda proteinürik kronik böbrek hastalığı (KBH) riski daha yüksektir ve KBH’sı olanlarda bu iki APOL1 varyantı, olmayan kişilerle karşılaştırıldığında son dönem böbrek hastalığına gidiş süreci hızlanmıştır. Apolipoproteini L1 (APOL1) kodlayan gende toksik fonksiyona yol açan varyantların varlığı (anormal fonksiyonel varyant) hızlı ilerleyen progresif, proteinürik nefropati gelişimi için daha büyük riske yol açar. Bu anormal fonksiyonel varyantlar APOL1 kanal işlevini etkileyerek doğrudan podositlere zarar verir. Ortaya çıkan hücresel hasar ilerleyici glomerüler disfonksiyona ve proteinüriye böylece fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) ve hipertansif böbrek hastalığını içeren çeşitli histolojik ve klinik bulguların ortaya çıkmasına sebep olur.

FSGS ve bahsedilen APOL1 varyantı olan hastalar diğer FSGS formlarında olduğu gibi tipik olarak diüretikler, renin anjiyotensin-aldosteron sistemi inhibitörleri ve gereğinde olası bir immünolojik bozukluğu düzeltmek için glukokortikoidler veya diğer ajanlarla birlikte tedavi edilir. Ne yazık ki, bu tedaviler önemli ölçüde yan etkilerinin yanında sınırlı etkinliğe sahiptir. Hastalığa özgü etkin tedavi seçeneklerinin eksikliği göz önüne alındığında, altta yatan genetik bilinmesine rağmen, bahsedilen APOL1 varyantı (G1 veya G2) olan proteinürik KBH’lı kişilerde hedefe yönelik tedaviler ilgi çekip araştırılmıştır.

Bu bağlamda potasyum kanalları, çok sayıda terapötik endikasyon için hedef olarak tanımlanmıştır. Talyum iyonunun K kanalından kolaylıkla geçişi daha önceki çalışmalarda gözlendiğinden, voltaj kapılı potasyum kanallarının aktivitesini ölçmek için talyum akım teknolojisi kullanılmıştır. Yapılan İn vitro ve in vivo deneylerde Inaxaplin’in, talyum iyon akısı (potasyum iyon transportu göstergesi) üzerindeki etkinliği değerlendirilmiştir. İnsan embriyonik böbrek (HEK293) hücre kültürlerinde normal ve anormal fonksiyonel APOL1 varyantları üretilerek Inaxaplin’in iyon akımı üzerindeki etkinliği ölçülmüştür. Kanal fonksiyonunu konsantrasyona bağımlı bir şekilde bloke ettiği ve APOL1 aracılı talyum iyon akışını neredeyse elimine ettiği tespit edilmiştir. APOL1 aracılı böbrek hastalığı olan transgenik fare modellerinde Inaxaplin’in doğrudan APOL1 proteinine bağlanıp proteinüriyi, kanal işlevini inhibe ederek azalttığı saptanmıştır. Yine APOL1 G2-homozigot transgenik farede modelinde interferon gama enjeksiyonunun ağır proteinüriye sebep olduğu ve Inaxaplin’in günde üç kez 3mg/kg, üç gün boyunca profilaktik uygulanmasının idrar albumin-kreatinin oranını anlamlı olarak azalttığı görülmüştür.

 

Proteinürik ve anormal varyantlara sahip APOL1'li KBH lılarda glomerüler hasarın patojenik mekanizmasının temelinde bu anormal fonksiyonel APOL1 varyantlarının olduğu varsayılırsa, APOL1 kanal fonksiyonunun inhibisyonu ile podosit hasarının ve proteinürinin önemli ölçüde azalacağı yönündeki hipotez Faz 2a katılımcıları içeren bir klinik çalışmada araştırıldı. Bu bağlamda, biyopsi ile şiddetli ve hızlı ilerleyen FSGS tanısı alan KBH hastalarında oral ve seçici APOL1 kanalı inhibitörü olan Inaxaplin (VX-147)’in proteinüri üzerine etkisi araştırılmıştır.

Eylül 2020-Ağustos 2021 tarihleri arasında, Fransa, Birleşik Krallık ve Amerika Birleşik Devletleri’nde 12 merkezi içeren klinik çalışmada biyopsi ile kanıtlanmış Fokal Segmental Glomerüloskleroz ve iki APOL1 varyantı (G1 ve G1, G2 ve G2 veya G1 ve G2) olan proteinürili (nefrotik veya subnefrotik aralıklı) hastalar değerlendirilmiş. Çalışmaya dahil edilme kriterleri; 18 -65 yaş arası olmak, 50 kg üzeri olmak, vücut kitle indeksinin 18.0-40,0 kg/m² arasında ve eGFR ≥27ml/dk/m².  APOL1 genotiplemesi ve G1 ve G2 varyantları tam kandan PCR ile değerlendirilmiş. Nefrotik aralıklı proteinüri üriner protein-kreatinin oranının 2.7 – 10 gr aralığında olması, subnefrotik aralıklı proteinüri ise 0.7- 2,7 gr aralığı olarak belirlenmiş. Katılımcılar Inaxaplin tedavisi öncesi en az 28 gün boyunca standart ilaçlarının (sistemik glukokortikoidler (≤10 mg /gün veya eşdeğeri bir dozda prednizon) ve immünosüpresan (takrolimus, siklosporin veya mikofenolat mofetil) ve renin-anjiotensin-aldosteron inhibitörleri) kullanımına devam etmişler.

 

Proteinüri derecesine (nefrotik veya subnefrotik aralık) göre iki grup, 13 hafta (2 hafta süreyle günde bir kez 15 mg, ardından 11 hafta süreyle günde bir kez 45 mg) boyunca Inaxaplin tedavisi almış ve 28 günde bir hastalar değerlendirilmiş.  Birincil sonlanım noktası başlangıç ile 13. hafta arasındaki idrar protein/kreatinin oranındaki değişiklik yüzdesi, ikincil sonlanım noktası ise güvenlik ve farmakokinetiği içeriyor. Güvenlik analizi ile laboratuvar değerleri, standart 12 derivasyonlu elektrokardiyogram, vital bulgular, advers olaylar ve klinik olaylarla değerlendirilmiş.

Onüçüncü haftada ortalama idrar protein-kreatinin oranında %47,6'lık bir değişiklik saptanmış. Tedaviye yanıt hızlı olup ve doğrusal olarak artma eğilimindeydi ve tedavinin 15. gününde görülen proteinürideki belirgin düşüş 13. haftaya kadar devam ediyordu (Şekil ).  Proteinürideki azalma hem nefrotik hem de subnefrotik aralıktaki her iki grupta da izlendi (ortalama değişiklik idrar protein-kreatinin oranı, -%47,7 ve -%47,5) ve standart aldıkları tedavi ilaçları ile ilişkili değildi. Inaxaplin tedavisine uyumdan bağımsız olarak 16 katılımcının tamamını içeren bir analizde, 13. haftada üriner protein-kreatinin oranındaki ortalama değişiklik -%44 olarak saptandı, sadece bir hastada tedaviye uyumu %100 olmasına rağmen proteinürisinde azalma olmamış.

En az bir doz Inaxaplin alan 16 katılımcının 15'inde (%94) en az bir advers olay görülmüş. Tüm advers olaylar hafif veya orta şiddette; yan etkilere rağmen tedaviyi bırakan olmammış. Baş ağrısı, sırt ağrısı ve mide bulantısı 2'den fazla katılımcıda meydana gelmiş. Üç katılımcıda araştırmacı tarafından muhtemelen Inaxaplin ile ilişkili olduğu değerlendiren advers olaylar gözlenmiş (2 katılımcıda baş ağrısı ve 1 katılımcı baş ağrısı, karın şişkinliği, dispepsi ve sırt ağrısı). Bir katılımcıda iki ciddi yan etki derin damar trombozu ve uterus leiomyomu saptanmış ancak araştırmacı tarafından Inaxaplin ile ilgili olduğu düşünülmemiş. Katılımcılar çalışma boyunca benzer seviyelerde tahmini GFR ve kan basıncına sahipti. Çalışmanın güvenliğinin değerlendirildiği klinik veya laboratuvar bulguları, hemoglobin seviyesi, karaciğer enzimi dahil toplam bilirubin, düzeyleri lipid konsantrasyonları, elektrokardiyogramlar veya vital bulgularda anlamlı bir değişiklik gözlenmemiş.

Çalışmanın kısıtlılıkarı kısa süreli olması ve az sayıda katılımcıyı içermesi, plasebo kontrollü olmaması. Ayrıca nefrotik düzeyde proteinürisi olan sadece üç katılımcı dahil edilmiş olmasına rağmen, bu katılımcılardaki sonuçlar, daha az şiddetli proteinürisi olan katılımcılarda gözlemlenen sonuçlarla tutarlıydı.

Yaklaşık 30.000 hastadan alınan önceki çalışmaların verilerine dayanarak, proteinüri veya albüminüride %40'tan fazla bir azalma klinik olarak anlamlı kabul edilir ve bu hastalarda albüminüride %30'luk bir azalma, tahmini GFR 15 ml/dk/ 1,73 m² altına inmesi veya serum kreatinin seviyesinin iki katına çıkması  (eGFR değerinde %57 azalma) gibi son dönem böbrek hastalığına ilerleme riskinde %27'lik bir azalmaya yol açar. Bu nedenle Inaxaplin gibi hedefe yönelik tedavi ile proteinüri üzerine daha uzun bir tedavi süresinin, son dönem böbrek hastalığını önleyebileceği veya ilerlemesini yavaşlatabileceği yönünde hipotezler öngörülebilir.

Sonuç olarak; bu faz 2a çalışmasında, birincil sonlanım, APOL1 fonksiyonu hedef alan ajanın (Inaxaplin), anormal fonksiyonel varyant APOL1 protein aracılı ilerleyici böbrek hastalığı ilişkili glomerüler hasarın bir belirteci olan proteinüriyi azalttığı görüldü.

Hazırlayan: Uzm. Dr. Nazife Nur Özer ŞENSOY,19.04.2023

(Egbuna O, Zimmerman B, Manos G, Fortier A, Chirieac MC, Dakin LA, Friedman DJ, Bramham K, Campbell K, Knebelmann B, Barisoni L, Falk RJ, Gipson DS, Lipkowitz MS, Ojo A, Bunnage ME, Pollak MR, Altshuler D, Chertow GM; VX19-147-101 Study Group. Inaxaplin for Proteinuric Kidney Disease in Persons with Two APOL1 Variants. N Engl J Med. 2023 Mar 16;388(11):969-97)

Sağlıklı insanlarda, arteriyel kan basıncı (KB) sirkadiyen bir ritim sergiler ve bu ritim 24 saatlik ayaktan kan basıncı izleme (ABPM) cihazı ile iyi bir şekilde gösterilebilir. Optimal koşullarda, gece uyku sırasında kan basınç ı% 10 ila % 20 azalır. Bu paterne sahip bireyler dipper olarak sınıflandırılır (Resim 1A). Ancak bir vakanın KB sirkadiyen ritminin 24 saatlik ABPM temelinde tek seferde değerlendirilmesi pek mümkün gözükmemektedir. Bu durumun nedeni: ardışık yapılan ABPM’lerde vakaların %25’inde dipping durumun değişkenlik sergilemesi ve tetkikin tekrarlanabilirlik eksikliğidir. Uyku sırasında KB'deki gece düşüşü köreldiğinde veya kaybolduğunda (yani, gündüz KB seviyesinin <%10'u), buna nondipping denir ve bu bireyler nondippers olarak sınıflandırılır (Resim 1B). Uyku sırasında KB’nin uyanıklık sırasındaki seviyelerin üzerine çıkmasına ise revers dipping ya da riser (yükselen) denmektedir (Resim 1C). Nondipper ve riser KB paterni olan hastalar, dipper hastalara göre daha ciddi hedef organ hasarına ve daha kötü reno-kardiyovasküler sonuçlara sahiptir. KB’deki gece düşüşünün abartılı olması durumuna (yani, gündüz KB seviyesinin >%20'si), extreme dipping denir (Resim 1D). Extreme dipper vakaların dipper vakalara göre daha kötü bir kardiyovasküler prognoza sahip olup olmadığı hala tartışılmaktadır. Buna göre, nondipping KB profilinin patofizyolojisinin çözülmesi, bu hastaların yönetiminin iyileştirilmesine yardımcı olabilir.

Nondipping İle İlgili Durumlar

Esansiyel HT olan hastaların içerisinde nondipperlerin oranı %25 olarak tahmin edilmektedir. Sekonder HT olan hastalarda, esansiyel HT olanlara göre daha sık bir nondipping KB profili ile karşılaşılmaktadır. Nondipping durum ve eşlik eden ciddi HT, çoğunlukla feokromositomalı hastalar için geçerli olsa da, renal veya renovasküler HT olan hastalar, primer aldosteronizm, Cushing sendromu ve hipertiroidizm gibi endokrin HT nedenleri için de geçerlidir. Zenci ırk, beyaz ırka nazaran daha yüksek nondipper oranı ile ilişkilendirilmiştir. Genetik faktörler de sirkadiyen KB varyasyonları üzerinde etkilidir. Örneğin, ailesel disotonomi, nondipping'e yol açabilecek nadir bir genetik durumdur. Esansiyel HT olan 204 hastayı içeren yeni bir genom çapında ilişkilendirme çalışmasında, BCL11B yakınındaki rs4905794 ile gece KB düşüşü arasında bir ilişki gösterilmiştir. Tek doz olarak sabah uygulanan kısa etkili antihipertansif ilaç tedavisi de, gündüz KB'de geceden daha büyük bir düşüşe neden olarak diürnal KB modelini değiştirebilmektedir.

Diurnal Kan Basıncı Profilinin Patofizyolojisi

Sirkadiyen KB varyasyonu, çoğunlukla hemodinamik parametrelerin varyasyonuna bağlıdır ve 3 ana faktör içerir: sirkadiyen ritim, otonom sinir sistemi (OSS), su ve sodyum regülasyonu. Bununla birlikte, nondipping KB paternine yol açan mekanizmalar ve birbirileri arasındaki birçok etkileşim, işleri çok daha karmaşık hale getirebilmektedir. Nondipping KB paterninde yer alan ana etkileşimler Resim 2'de gösterilmektedir.

Hemodinamik Parametreler

Nondipping KB paterni, kalp debisinde gece daha az bir düşüşe veya sistemik vasküler dirençte abartılı bir artışa bağlı olabilir. Kalp debisi ve sistemik vasküler dirençteki sirkadiyen değişiklikler, gün içindeki fiziksel aktivite ve postural değişiklikler de dahil olmak üzere uyku-aktivite döngüsünden etkilenmektedir. Çünkü OSS aktivitesi tipik olarak gece boyunca azalır.

Resim 2. Nondipping kan basıncı profiline yol açan ana mekanizmalar arasındaki karmaşık etkileşimlerin ana hatları

Sirkadyen Ritim

Fizyolojik sirkadiyen ritim, hipotalamusun suprakiazmatik nükleusunda bulunan merkezi bir saat tarafından kontrol edilmektedir. Bu nükleus, OSS, hipofiz ve epifiz bezleri aracılığıyla hareket eder. Suprakiazmatik nükleus, özellikle epifiz bezi tarafından ritmik melatonin üretimini düzenlemektedir. Ana sirkadiyen hormon olan melatonin, insan ve hayvanların damarlarında bulunan reseptörlere sahiptir ve bu nedenle kan akışını doğrudan kontrol edebilir. Ayrıca gece boyunca melatonin salgılanması artmaktadır. HT’li hastalardan oluşan kohortta yapılan bir çalışma, diyastolik KB için nondipper’lerde gece/gündüz melatonin konsantrasyonu oranının dipper’lere göre daha düşük olduğunu göstermiştir. Birkaç çalışma, yatmadan önce melatonin uygulamasının gece KB profili üzerindeki etkisini araştırmıştır. Tip 2 diyabetli bir HT hastası kohortunu içeren daha yakın tarihli bir çalışma, 8 haftalık melatonin tedavisinin, nondipper hastaların >%30'unda dipping KB profilini (sistolik KB, diyastolik KB ve ortalama arter basıncı için) geri kazandırdığını göstermiştir. Fiziksel aktivite, KB sirkadiyen varyasyonlarının en belirgin nedenidir. Çok yoğun bir günü olan bir kişide, gündüz artan KB ile gece azalan KB arasındaki fark daha büyük olacağından, dipper haline gelebilir. Bu da gençlerin neden yaşlılardan daha sık dipper olduğunu açıklayabilir. Benzer şekilde, uyanıklık ve uyku dönemleri de KB’yi önemli ölçüde etkiler.  KB düşüşü, hızlı olmayan göz hareketi uykusu sırasında (Non-REM), parasempatik baskınlık nedeniyle meydana gelir. En derin uyku evreleri, en düşük KB seviyeleriyle ilişkilendirilirken, daha az derin uyku evreleri, daha yüksek KB seviyeleri ile ilişkilidir. Bu nedenle, uyku kalitesi veya miktarındaki herhangi bir bozulma, gece KB kötüleştirerek nondipping paternin gelişmesine yol açabilir. Ek olarak uyku bozukluklarına ve uyku sırasındaki hipoksi epizotlarına yanıt olarak artmış sempatik aktiviteye neden olan patolojik bir durum olan obstrüktif uyku apne sendromu (OSAS) da sıklıkla nondipper veya riser KB profili ile ilişkilidir.

Otonom Sinir Sistemi

Santral sempatik kontrolün normal KB sirkadiyen değişiklikleri için gerekli olduğu gerçeği bilinmelidir. Servikal omurilik yaralanmalarına bağlı kuadriplejili hastalarda KB sirkadiyen varyasyonlarının kaybı ile karşılaşılırken, torakal omurilik yaralanmalarına bağlı paraplejili hastalarda KB sirkadiyen ritminin korunması bu gerçeği desteklemektedir. Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) düzenlenmesine de kısmen OSS’nin aktivasyonu aracılık etmektedir. Bu nedenle, otonomik disfonksiyonun, nondipping KB profili ve nokturnal HT ile güçlü bir şekilde ilişkili olması şaşırtıcı değildir.

Tablo 2, otonom sinir sistemi işlev bozukluğuna yol açan patolojilerin örneklerini göstermektedir. Disotonomisi olan hastalarda (yani, çoklu sistem atrofisi, pür otonomik yetmezlik veya parkinson hastalığı), ayakta dururken KB’de önemli bir düşüş meydana gelmektedir. Yatarken ise KB’de bir artış izlenir. Bu vakalar riser paterne yol açan etkileyici postüral KB değişiklikleri göstermektedir. Yetersiz ön yük rezervi, yetersiz arteriyel direnç ve anormal kardiyak performansın bu koşullarda gözlenen ortostatik hipotansiyona katkıda bulunduğu öne sürülmüştür. Supin HT ise, kısmen hastaların gün boyunca ayakta dururken bacaklarda biriken kanın yatar pozisyonda iken tüm vücutta mobilizasyonuna bağlı olabilir. Bu da kalp debisinde (atım hacmini artırarak) artma ve ardından yükselen sırtüstü KB olarak yansımaktadır. OSAS, feokromositoma, renovasküler HT ve primer hiperparatiroidizm (hiperkalsemi yoluyla), nondipping KB profiline yol açan OSS işlev bozukluğunu içeren diğer patoloji örnekleridir. Kardiyak transplant alıcılarında, muhtemelen nakledilen organın denervasyon durumuna bağlı olarak nondipping  daha sık gözlenmektedir. Son olarak, yaz aylarında ortam sıcaklığı yüksek olduğundan, norepinefrin sekresyonundaki düşüşün, gündüz vazodilatasyon yaratıp daha düşük gündüz KB seviyelerine yol açarak nondipping KB paternine neden olduğu tespit edilmiştir.  OSS’nin modülasyonu yoluyla gece KB azaltmak için bazı terapötik stratejiler önerilmiştir. Yapılan bir çalışma akşamları alfa-bloker (doksazosin) uygulandığında, gece KB’de önemli bir iyileşme olduğunu göstermiştir. Dirençli HT tedavisinde önerilen renal denervasyonun da gece KB’de önemli bir azalmaya neden olduğu gösterilmiştir. Barorefleks aktivasyonu gibi OSS’yi modüle etmek için birkaç yeni strateji halen araştırılmaktadır. Disotonomi ve supine HT olan hastalarda, yatak başı yükseltilerek uyuma tavsiye edilmektedir. Bu vakalarda kısa etkili antihipertansif ilaçların yatmadan önce kullanılması da düşünülebilir.

Su ve Sodyum Regülasyonu

Nondipping KB profilinde tuz fazlalığı ve artmış volüm yükü önemli bir yer tutmaktadır. Tuza duyarlı HT hastalarında sıklıkla nondipper patern gözlenir. Bilindiği üzere su ve sodyum homeostazı kısmen RAAS tarafından düzenlenmektedir. RAAS, OSS ile olan bağlantıları aracılığıyla KB’nin sirkadiyen ritminde önemli bir rol teşkil eder. Ek olarak uyku sırasında düşen KB’yi tolere etmek için renin salgılanması artış göstermektedir. Yapılan çalışmalarda 24 saatlik plazma renin aktivite değişikliklerinin uyku süreçleriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir.  Basınç-natriürezi, sodyum dengesinin korunmasında yer alan ana fizyolojik mekanizmalardan biridir. KB düştüğü için sodyum atılımı normalde geceleri en düşüktür. Sodyum retansiyonu olan hastalarda KB artar ve gece boyunca uzun süreli sodyum atılımına yol açar, bu da nondipping KB profiliyle sonuçlanabilir. Tuza duyarlı HT hastalarında nondipping paterni açıklamak için önerilen mekanizmalardan birisi de, sempatik aktivasyona neden olan bozulmuş barorefleks fonksiyonudur. Bu durum normotansif hastaların kısa süreli yüksek tuzlu diyete maruz kalmaları sonrası, karotis baroreseptör refleks fonksiyonlarında azalma gözlenmesi ile açıklanmaktadır. Ek olarak nondippers’lerde nitrik oksit salınımında bir azalma bulunmuştur, bu da endotele bağlı vazodilatasyon yanıtında körelmeye yol açmaktadır. Nondipping KB profiliyle ilişkili çok sayıda patolojik durum kısmen su ve sodyum tutulmasıyla ilişkilidir: bu durum hiperkortizolizm, primer aldosteronizm, hiperparatiroidizm, akromegali, otonomik yetmezlik, renovasküler hipertansiyon ve KBH için özellikle geçerlidir. Afrikalı-Amerikalılarda nondipping KB paternine daha sık rastlanması, bahsi geçen popülasyonda daha yüksek tuz duyarlılığı ile ilişkilendirilmiştir. Mevsimsel varyasyonlar ise, kış aylarında ortam sıcaklığındaki azalmaya bağlı olarak terleme ve parathormon salgılanmasındaki düşüşle ilişkilendirilmiştir. Bu durum daha yüksek su ve sodyum tutulmasına sebep olarak gündüz artan KB’ye sebep olabilir.

Dipping Kan Basıncında Bağırsak Mikrobiyotasından Kaynaklanan Disbiyozis ve Metabolitlerin Rolü

Disbiyozis olarak da adlandırılan bağırsak mikrobiyotasının bileşimindeki değişiklikler, çeşitli endojen ve ekzojen faktörlerden kaynaklanır. Bağırsak mikrobiyotası, çok sayıda preklinik ve klinik modelde diyabet, inflamatuar bağırsak hastalığı, obezite, karaciğer hastalıkları, kronik böbrek hastalığı (KBH) ve HT gibi çeşitli patolojilerin patofizyolojisinde yer almıştır. Ratlarda yakın zamanda yapılan bir çalışmada fekal bakteriyel taksonlar (örn., g_Sutterella) ile dipping KB arasında bir korelasyon olduğu bulunmuştur. Kısa zincirli yağ asitleri gibi bağırsak mikrobiyotasından türetilen metabolitlerin (ayrıca postbiyotikler olarak da adlandırılır) KB homeostazı da dahil olmak üzere çeşitli patolojilerdeki etkisi giderek daha fazla tanınmaktadır. Nondipper ve dipper hastalarda yapılan son iki çalışma, dışkı metabolomuna dayalı olarak her iki grup arasında iyi bir ayrım olduğunu göstermiştir. Nondipper dışkılarında hem erkeklerde hem de kadınlarda dipper’lara kıyasla 3 ana kısa zincirli yağ asidi (yani asetat, propiyonat ve bütirat) daha yüksek saptanmıştır.

Resim 3. Sirkadiyen kan basıncı ritminde bağırsak mikrobiyotası ve kısa zincirli yağ asitlerinin varsayımsal rolü

Terapötik Yönetim

Ortostatik hipotansiyon ile ilişkili supin HT gibi özel durumlar dışında, 24 saatlik süre boyunca KB’yi kontrol etmek için uzun etkili antihipertansif ilaçlar tercih edilmelidir. KB’nin sirkadiyen varyasyonunu eski haline getirebilecek ve nondipper’larda körelmiş gece KB düşüşünü düzeltebilecek bir ilacın, sabah yerine tercihen yatmadan önce uygulanmasına kronoterapi denmektedir. Bununla birlikte kronoterapi, metodolojik sorunlar ve yayınlanmış sonuç çalışmaları hakkındaki şüpheler nedeniyle Avrupa Hipertansiyon Derneği kılavuzları tarafından desteklenmemektedir. Gene de melatonin tedavisi (yukarıda görüldüğü gibi) ve mineralokortikoid reseptör antagonisti spironolakton (dirençli HT’de etkilidir) için kronoterapi akla yatkın durmaktadır. SGLT2 (sodyum-glukoz kotransporter-2) inhibitörlerinin ise gece KB seviyeleri üzerindeki etkisin hala net değildir.

Sonuç

Nondipping KB paterni, bünyesinde yüksek kardiyovasküler ve renal risk barındırmaktadır. Bu nedenle varlığı, tek bir ABPM yerine çoklu 24 saatlik KB kaydı ile dikkatlice kontrol edilmelidir. Non-dipping patern, sekonder HT’de sıklıkla mevcuttur ve yer alan mekanizmaların analizi, esansiyel HT’de gözlenen sirkadiyen KB varyasyonlarının daha iyi anlaşılmasına yol açabilir. Yukarıda açıklanan tüm mekanizmalar büyük olasılıkla esansiyel HT’si olan, özellikle de aşırı tuz yükü olan nondipperlerde az ya da çok rol oynamaktadır. Dipping KB paterni anlayışımızı geliştirmek, KB profilini eski haline getirmek için en iyi stratejileri belirlemek ve bununla ilişkili olumsuz prognostik faktörleri önlemek için daha ileri araştırmalar gerekmektedir.

 

Hazırlayan: Dr.Öğretim Üyesi Onur TUNCA, 18.04.2023

(Huart J, Persu A, Lengelé JP, Krzesinski JM, Jouret F, Stergiou GS. Pathophysiology of the Nondipping Blood Pressure Pattern. Hypertension. 2023 Apr;80(4):719-729)