SGLT2 inhibitörleri (SGLT2i) eGFR ≥ 20 ml/dak/1.73m2 olan diyabetik KBH hastalarında ilk basamak tedavi olarak önerilmesine, randomize kontrollü çalışmalarda kardiyak ve renal koruma üzerine etkileri gösterilmiş olmasına rağmen rutin klinik pratikte kullanımları ülkemizde de dünyada da halen çok düşük oranlardadır. ABD’de yeni yapılan çalışmalarda KBH olan diyabetik hastalarda sadece %6 oranında kullanıldığı görülmüştür. Bu hastalar renal progresyon ve kardiyovasküler hastalıklar için yüksek riskli grupta oldukları için bu oranlar endişe vericidir. Bu ilaçların klinik pratikte düşük oranlarda tercih edilmesi; diyabetik ketoasidoz (DKA), kırıklar, amputasyonlar ve ürogenital enfeksiyonlar dahil olmak üzere potansiyel yan etkilerle ilgli endişelerden kaynaklanabilir. CJASN’nin bu ayki sayısında yayınlanan burada bahsedeceğimiz çalışma; bu konuyla ilgili yapılmış, gerçek yaşam verilerinin kullanıldığı ve SGLT2i’lerin KBH olan Tip 2 diyabetik hastalarda güvenlik profilinin değerlendirildiği ilk geniş kapsamlı çalışmadır. 3 büyük ABD sağlık sigortası veritabanı kullanılmış ve 18 yaş üstünde olup Nisan 2013 tarihinden itibaren SGLT2i veya GLP1-RA başlanan hastaların bilgilerine ulaşılmıştır. (SGLT2i; empagliflozin (%51), dapagliflozin(%14), canagliflozin (%35) ve ertugliflozin, GLP1-RA; liraglutide (%33), dulaglutide (%40), semaglutide(%13),exenatide, albiglutide ve lixisenatide). SGLT2i ile GLP1-RA karşılaştırılmış çünkü benzer şekilde renal ve kardiyovasküler olayları azalttığı gösterilmiş ilaçlardır. Toplam 96.128 Evre3-5 KBH olan Tip 2 Diyabetik hastaya ulaşılmıştır. 32.192 hastaya SGLT2i, 63.936 hastaya GLP1-RA başlanmıştır. 1-1 propensity score eşleşmesinden sonra 28.847 SGLT2i ve 28.847 GLP1-RA kullanan hasta değerlendirmeye alınmıştır. Güvenlik sonuçlarında; DKA, non-vertebral kırıklar, alt ekstremite amputasyonları, genital enfeksiyonlar, hipovolemi, ciddi hipoglisemi, ABH, ciddi üriner sistem enfeksiyonları değerlendirilmiştir. Sonuçlara bakıldığında (Resim 1) SGLT2i kullananlarda GLP1-RA göre alt ekstremite amputasyonları, non-vertebral fraktürler ve genital enfeksiyonlar daha fazla saptanmıştır. DKA, hipovolemi, hipoglisemi, ciddi üriner enfeksiyon benzer oranda saptanırken ABH riski SGLT2i kullananlarda daha düşük saptanmıştır.
Sonuçları genel olarak değerlendirdiğimizde; alt ekstremite amputasyonlarındaki artış CANVAS çalışmasına benzerdir. EMPA-KIDNEY çalışmasında da alt ekstremite amputasyon riskinde artış saptanmıştır. DAPA-CKD ve CREDENCE çalışmalarında amputasyon riski saptanmamıştır. Bu çalışmadaki hasta popülasyonu DAPA-CKD ve CREDENCE çalışmalarına göre 10 yaş daha yaşlı ve kardiyovasküler hastalık prevalansı daha yüksektir. Non-vertebral fraktür riski de CANVAS çalışması ile benzer çıkmıştır. CREDENCE veya EMPA-KIDNEY’de artmış risk saptanmamıştır. DAPA-CKD’de fraktür riski istatistiksel olarak anlamlı değildir ancak relatif risk artışı bu çalışma ile benzerdir. Genital enfeksiyon riskindeki artış diğer çalışmalarla benzer oranda saptanmıştır. DKA riskinde bir artış saptanmaması insülinopenik hasta oranlarının düşük olmasına bağlanmıştır, hastaların sadece %26’sı insülin kullanmaktaymış. DKA oranı yüksek çıkan CREDENCE çalışmasında ise hastaların %66’sı insülin kullanmaktaydı.
Sonuç olarak, SGLT2i kullanımıyla gelişen; genital enfeksiyon, non-vertabral kırık ve amputasyon riskindeki bu artışların, SGLT2i’lerinin bu popülasyonda kullanımıyla oluşacak faydalar ışığında değerlendirilmesi gerekmektedir. Özellikle ciddi üriner sistem enfeksiyon riskinde artış olmaması transplant hastalarımız içinde rahatlıkla kullanımızı sağlayacak bir kanıt olabilir. Sadece diyabet ilacı olarak değil kardiyovasküler riski ve renal progresyon riskini azaltan ilaçlar olarak birinci basamak tedavide kullanmamız gereken SGLT2i’lerle ilgili bu çalışma reçetelemeden önce riskler ve faydalar konusunda bilgi sahibi olmaya yardımcı olabilir.
Hazırlayan: Doç.Dr. Ayça İNCİ, 22.05.2023
(Fu EL, D'Andrea E, Wexler DJ, Patorno E, Paik JM. Safety of Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitors in Patients with CKD and Type 2 Diabetes: Population-Based US Cohort Study. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Feb 24.)
Nisan 2023’de CJASN’da yayınlanan bu sistematik derleme ve meta-analizde, KBH’sı olan bireylerde sodyum bikarbonat tedavisine yanıt olarak sistolik kan basıncı (KB) ve antihipertansif ilaç değişikliğini değerlendiren kanıtlar özetlenmiştir.
Hipertansiyon, KBH ve ilişkili kardiyovasküler hastalık gelişiminde değiştirilebilir bir risk faktörüdür. Böbrek fonksiyonu düştükçe, sistolik KB giderek artar. Kronik Renal Yetmezlik Kohort çalışması, evre 3-5 KBH’da genel popülasyona kıyasla hipertansiyonun üç kat kadar daha fazla olduğunu göstermektedir. KDIGO kılavuzu, KBH'de kardiyovasküler riski yönetmek için sistolik KB'nin tedavisine odaklanır. Yüksek KB ve KBH'si olan diyabetik olmayan bireyler için <120 mm Hg sistolik KB tedavi hedeflerini önerir. Asidoz, KBH progresyonu ve yüksek sistolik KB ile pozitif koreledir. Sodyum bikarbonat, sistolik KB'yi de artırabilmesine rağmen, asidozun etkili bir tedavisidir.
Metabolik asidoz (serum bikarbonat seviyesi <22 mmol/L) daha kötü sağlık sonuçları ile ilişkilidir. Metabolik asidoz prevalansı KBH evre 2'de %7'den KBH evre 4'te %37'ye kadar değişir. KBH'li asidotik bireyler için, KDIGO kılavuzu, ilişkili sodyum yükünün hipertansiyonu ve/veya aşırı sıvı yüklenmesini alevlendireceğine dair klinik bir endişe olmadıkça, sodyum bikarbonat takviyesi önerir. Çok sayıda kanıt, sodyum tüketimi ile KBH'li bireylerde şiddetlenen hipertansiyon arasında doğrudan bir ilişkiyi desteklemektedir. Bu ilişki, KBH'de sodyum bikarbonat tedavisinin kullanımına ilişkin klinik endişeleri artırmıştır.
Diyalize girmeyen KBH evre 1-5 hastalarında sodyum bikarbonatın plasebo/olağan bakım ile karşılaştırıldığı randomize kontrollü çalışmalar taranmış. Sodyum bikarbonat verildikten sonra sistolik KB ve antihipertansif ilaçlardaki değişiklikleri değerlendirilmiştir. Tüm sodyum bikarbonat tedavileri oral olarak verilmiş ve medyan doz 0,5 meqM/kg (aralık 0,2-1,2; IQR 0,2) idi. Yalnızca yedi çalışmada girişte <22 mmol/L ortalama serum bikarbonat değerleri vardı.
Sonuç; On dört randomize kontrollü çalışma, toplam 2110 hasta, medyan takip 27 [IQR 97] hafta, ortalama yaş 60±10 yıl, ortalama sistolik KB 136±17 mm Hg, ortalama tGFH 38±10 ml/dak, ortalama serum bikarbonat 22±4 mmol/L bu meta-analize dahil edilmeye uygun bulunmuştur (Şekil). Meta-analiz, sodyum bikarbonatın evre 1-5 KBH’lı bireylerde sistolik KB'yi etkilemediğini öne sürdü. Sonuçlar, sodyum bikarbonat dozuna veya tedavi süresine göre sınıflandırıldığında yine benzerdi. Benzer şekilde, sodyum bikarbonat alan hastalarda antihipertansif ilaç veya diüretik kullanımında anlamlı bir artış olmazken, kontrollere kıyasla sodyum bikarbonat alan bireylerde antihipertansif ilaç kullanımında daha fazla azalma oldu (Şekil).
Sonuçlar, uygun dozlarda, sodyum bikarbonat tadavisinin KBH'de sistolik KB'yi olumsuz etkilemediğini veya antihipertansif ilaç gereksinimlerini olumsuz etkilemediğini göstermektedir.
Hazırlayan: Prof.Dr. Zeki AYDIN, 19.04.2023(Beynon-Cobb B, Louca P, Hoorn EJ, Menni C, Padmanabhan S. Effect of Sodium Bicarbonate on Systolic Blood Pressure in CKD: A Systematic Reviewand Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Apr 1;18(4):435-445. doi: 10.2215/CJN.0000000000000119.)
Mizoribin, Çocukluk Çağı IgA Nefropatisinde Böbrek Fibrozisini Durdurur: M2 tip Makrofajların Modülasyonu İle İlişkisi
IgA nefropatisi (IgAN), çocuklarda ve ergenlerde sık görülen bir primer glomerülonefrittir. Japonya gibi Asya ülkelerinde böbrek biyopsilerinde %40 oranında saptanır. Tedavisi, bireylerin kronik böbrek hastalığı (KBH) evre 5 ilerleme riskine bağlıdır. Prednizolon, azatioprin, warfarin ve dipiridamol ile tek başına prednizolonun karşılaştırıldığı bir tane randomize kontrollü çalışma vardır. Her iki rejim de proteinüriyi azaltırken, 2 yıllık tedavi süresince yalnız başına prednizolon kullanılan grupta sklerotik glomerül sayısı önemli ölçüde artmıştır. Azatioprinin kronik lezyonları azalttığı fark edilmiştir ancak anemi, lökopeni ve alopesi gibi yan etkiler nedeni ile Mizorobin (Miz) ile yer değiştirilen kombinasyonlarda da etkinlik gösterilmiştir. Miz, mikofenolat mofetilden daha az potent olan bir pürin sentez inhibitörüdür ve diğer immünsupresifler ile karşılaştırıldığında daha güvenli bir etkinliği vardır. Nefrotik sendrom, lupus nefriti ve çocukluk çağı IgAN’ da kullanılmaktadır.
Bu retrospektif kohort çalışması, 1998-2019 yılları arasında, Niigata ve Fujita Tıp Fakültesi Hastanelerinde böbrek biyopsisi ile IgAN teşhisi konan 167 pediatrik hastayı kapsamaktadır. Bunlardan aşağıdaki kriterleri kapsayan 90 tanesi çalışmaya dahil edilmiştir. (1) orta-şiddetli diffüz mezangiyal proliferasyonla birlikte şiddetli IgAN (≥ %50 glomerül ve/veya sellüler veya fibro-sellüler kresent oluşumu > %25); (2) patolojik olarak yeterli böbrek biyopsi örnekleri (minimum 10 glomerülün olması), (3) tek başına prednizolon (PRD) veya PRD ve Miz kombinasyonu immünsupresif tedavi almış olmak (4) immünsupresif tedaviden 2 yıl sonra bir protokol biyopsisi yapılmış olması idi. Tablo 1 ilk böbrek biyopsisi sırasında sadece PRD tedavisi alan (P) ve PRD /Miz (PM) kombinasyonu alan hastaların klinik parametrelerini göstermektedir.
Biyopsi bulgularına bakıldığında her iki grubunda ilk biyopsi bulguları benzerdi. Yine immünfloresan boyamada her iki grupta da belirgin sayıda CD68 + ve CD163 + boyanan makrofajlar vardı (Tablo 2 ve Resim 1)
Bu çalışma Miz'in steroid tedavisi ile birlikte böbrek fibrozisini düzeltmedeki etkinliğini göstermek amaçlı planlanmıştır. Hastalığın erken döneminde proinflamatuvar olarak biriken M1 tipi makrofajlar proteinüri ve hematüri gibi etkilere sebep olmakta ve steroid tedavisinin bu durumu düzelttiği görülmektedir. CD163+ makrofajlar böbrek fonksiyon kaybı ve fibrozisi ile ilişkili makrofajlardır ve 2 yıllık immünsupresif tedavi sonrası her ne kadar CD68+ makrofajlar sayıca azalmış olsa da CD163+ ekspresyonu görece artmaktadır. Miz tedavisinin özellikle bu artışı azaltma üzerine etkisi bulunmaktadır. Çalışmanın retrospektif olması, Miz tedavisinin uzun süreli sonuçlarının bilinmemesi, tüm hastalarda kalan dokuların yeniden boyanma gereksinim olması gibi bazı kısıtlılıkları olmakla birlikte, sonuç olarak, bulgular göstermektedir ki, ilave Miz tedavisi böbrek fibrozisinin ilerlemesini durdurmaktadır. Bu koruyucu etki, CD163+ ile ilişkili makrofajların ve onların ekspresyonu CD300e'nin azalması ile ilişkilidir.
Hazırlayan: Prof.Dr.Demet ALAYGUT, 20.05.2023
(Yohei Ikezumi, Masatoshi Yoshikane, Tomomi Kondoh, Yuji Matsumoto, Naonori Kumagai, Masahiro Kaneko, Hiroya Hasegawa, Takeshi Yamada, Toshiaki Suzuki, David J. Nikolic‑Paterson. Mizoribine halts kidney fibrosis in childhood IgA nephropathy: association with modulation of M2type macrophages. Pediatric Nephrology (2023) 38:1831–1842)
Sistemik lupus eritematozus (SLE), birden fazla organın tutulumu ile karakterize kronik bir otoimmün hastalıktır. Lupus nefriti (LN), hastaların yaklaşık %30-40'ını etkileyen ciddi bir SLE belirtisidir. Asya'da LN tedavisi için kortikosteroidlerle kombine edilmiş mikofenolat mofetil (MMF) veya siklofosfamidden (CYC) oluşan standart tedavi ile yalnızca sınırlı sayıda tedavi onaylanmıştır.
Belimumab, çözünür B-lenfosit stimülatör proteinine bağlanan rekombinant, insan IgG1λ monoklonal antikorudur ve standart tedavi alan aktif otoantikor pozitif SLE hastalarının tedavisi için dünya çapında onaylanmış bir tedavidir. Faz 3 çalışması BLISS-LN, standart tedaviye intravenöz (IV) belimumabın eklenmesinin LN'li hastalarda böbrek sonuçlarını iyileştirdiğini gösteren, aktif LN'de bugüne kadarki en büyük kontrollü çalışma idi.
BLISS-LN, Temmuz 2012 ile Temmuz 2019 arasında yürütülen bir faz 3, çift kör, çok merkezli, randomize, plasebo kontrollü, 104 haftalık bir çalışmaydı. Bu çalışmada uygun hastalar 1:1 oranında IV belimumab 10 mg/kg + standart tedavi veya plasebo + standart tedavi şeklinde randomize edilmiştir. Randomizasyon, indüksiyon rejimine (CYC veya MMF) ve ırka (Siyah Afrika soyu veya diğer) göre katmanlara ayrılmıştı. Hastalar 1. günde (başlangıç), 15. ve 29. günde ve ardından 100. haftaya kadar her 28 günde bir tedavi almıştır.
Araştırmacılar tarafından seçilen ve 1. günden önceki 60 gün içinde başlatılan standart indüksiyon tedavisi, IV CYC (6 infüzyon için her 2 haftada bir 500 mg [±3 gün]) veya MMF'den (hedef doz 3 g/gün) oluşuyordu. CYC indüksiyon tedavisini çalışma sonuna kadar azatiyoprin (AZA) idame tedavisi (hedef: 2 mg/kg/gün; ≤200 mg/gün) izledi. MMF indüksiyonunu MMF idame tedavisi takip etmiştir (ikinci hafta için 2 g/gün, ardından üçüncü haftadan itibaren 3 g/gün); 6 ay sonra tolere edilebilirlik nedeniyle doz 1 g/gün'e düşürülebilir veya hasta AZA'ya geçebilir (hedef: 2 mg/kg/gün). Araştırmacının takdirine bağlı olarak, indüksiyon sırasında yüksek doz glukokortikoidler (1-3 IV metilprednizolon pulse; her biri 500-1.000 mg) uygulanabilir, ardından oral prednizon (0.5-1.0 mg/kg/gün; toplam günlük doz ≤60 mg ile). 24. haftaya kadar, steroid dozu ≤10 mg/gün olacak şekilde azaltılmış olmalıdır; bu eşiği karşılamamak tedavi başarısızlığı olarak kabul edilmiştir.
Hastalar; ≥18 yaş, güncellenmiş American College of Rheumatology sınıflandırma kriterlerine göre aktif, otoantikor pozitif (antinükleer antikor ≥1:80 ve/veya anti-çift sarmallı DNA [dsDNA] ≥30 IU/mL) SLE ile kayıtlı hastalardı. Hastalarda ayrıca idrar protein-kreatinin oranı (İPKO) ≥1 g/g vardı ve biyopsi ile kanıtlanmış International Society of Nephrology/Renal Pathology Society proliferatif sınıf III veya IV LN ile birlikte veya eşlik etmeden sınıf V veya tarama sırasında veya taramadan önceki 6 ay içinde saf sınıf V LN idi.
Dışlama kriterleri, hem CYC hem de MMF'nin önceki başarısızlığı; son 3 ayda CYC indüksiyon tedavisi almış olmak; önceki yılda belimumab, herhangi bir B hücre hedefli tedavi veya biyolojik bir araştırma ajanı ile tedavi; şiddetli aktif merkezi sinir sistemi lupusu; taramada tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) <30 mL/dak/1,73 m2 (4 değişkenli MDRD Çalışması denklemine göre); ve tedavi gerektiren akut veya kronik enfeksiyonlar olarak belirlendi.
Sonlanım Noktaları ve Değerlendirmeler :Birincil son nokta, 104. haftada primer etkinlik renal yanıtı (PERR) olan hastaların oranıydı (PERR; İPKO ≤0,7 g/g olarak tanımlandı, eGFR değerinin %20 altında veya ≥60 mL/dak/1,73 m2 ve tedavi başarısızlığı yok).
İkincil sonlanım noktaları, tam böbrek yanıtı (CRR; İPKO <0,5 g/g, eGFR ön alevlenme öncesi değerin veya ≥90 mL/dk/1,73 m2 altında en fazla %10 altında olarak tanımlanır ve tedavi başarısızlığı yok ise) olan hastaların oranını ; 52. haftada PERR'li hastaların oranı; böbrekle ilgili olaya kadar geçen süre (replasman tedavisi [idame diyalizi veya böbrek nakli] ile böbrek yetmezliği olarak tanımlanır); başlangıç seviyesinden serum kreatinin seviyesinin iki katına çıkması; artan proteinüri; Aşağıdakilerden en az birinin eşlik ettiği eGFR'de >%20'lik tekrarlanabilir bir azalma: proteinüri (>1 g/g), kırmızı kan hücresi silendirleri ve/veya beyaz kan hücresi silendirleri; ve/veya böbrek hastalığına bağlı tedavi başarısızlığı veya ölüm içermiştir.
BLISS-LN, belimumabın LN'li hastalarda standart tedaviye göre renal yanıtları üzerindeki yararlı etkisini gösteren bugüne kadarki en büyük çalışmaydı. BLISS-LN'ye katılan Doğu Asyalı hastalara ilişkin alt grup analizinde, standart tedaviye belimumabın eklenmesinin, tek başına standart tedaviye kıyasla böbrek yanıtlarını iyileştirdiğini göstermiştir. Doğu Asya alt grubundaki etkililik sonuçları, genel BLISS-LN popülasyonununkilerle tutarlıydı.
Tek başına standart tedavi ile karşılaştırıldığında, belimumab alan daha fazla hasta 104. haftada PERR ve CRR'ye ulaştı. 104. haftada, Doğu Asya alt grubunda PERR için plaseboya karşı tedavi farkı, genel BLISS-LN popülasyonundan daha yüksekti. Ancak, 104. haftada CRR için plaseboya karşı tedavi farkı, Doğu Asya alt grubu ile genel çalışma popülasyonu arasında benzerdi. Doğu Asya alt grubunda, belimumab alan hastaların herhangi bir zamanda standart tedaviye kıyasla 104. haftaya kadar bir PERR veya CRR sürdürme şansı daha yüksekti.
Belimumabın indüksiyon rejimine göre etkililiğini MMF alt grubunda değerlendirdiğimizde, plasebo ile tedavi edilen hastalara göre 104. haftada belimumab ile tedavi edilen hastalar daha fazla PERR ve CRR elde ettiler; bu, CYC alt grubunda gösterilmeyen bir bulgudur. Bununla birlikte, CYC alt grubunun, MMF alt grubundan (n = 114) önemli ölçüde daha az hastadan (n = 28) oluştuğuna dikkat edilmelidir.
Herhangi bir zamanda böbrekle ilgili bir olay veya ölüm riski, tek başına standart tedavi alan hastalara kıyasla belimumab ile tedavi edilen hastalarda %63 daha düşüktü. Doğu Asya alt grubundaki bu risk azalması, genel popülasyon için %49'dan daha yüksekti, ancak tutarlı bir şekilde, tedavi grupları arasındaki fark her iki popülasyonda da belimumab lehineydi (HR 0,37 [%95 CI, 0,15-0,91]
Plasebo ile tedavi edilen hastalardan daha az sayıda belimumab ile tedavi edilen hasta şiddetli SFI (SLE alevlenme indeksi) alevlenmesi yaşamıştır. İlk şiddetli alevlenme yaşama riski, herhangi bir zamanda, belimumab grubunda plasebo grubuna göre %78 daha düşüktü. Şiddetli alevlenme olan hastalar arasında, ilk ciddi SFI alevlenmeleri, plasebo grubundakilerle karşılaştırıldığında belimumab grubunda çalışmada daha önce meydana gelmiştir. Belimumabın sistemik hastalık aktivitesi üzerindeki yararlı etkisi, plasebo grubuyla karşılaştırıldığında belimumab grubunda SLEDAI-S2K skorları <4 olan(SLEDAI-2000 kural skoru <4 puana göre proteinüri skorlaması ile Safety of Estrogensin Lupus Erythematosus National Assessment version of the SLE Disease Activity Index olarak tanımlanır) hastaların daha yüksek oranda olmasıyla da kanıtlanmıştır.
Belimumab, genel BLISS-LN popülasyonunun sonuçlarıyla tutarlı olarak, Doğu Asya alt grubunda daha fazla steroid dozu azalması gösterdi.104. haftada, hem Doğu Asyalı hem de genel popülasyonda, prednizon eşdeğeri dozun ≤5 mg/gün ve ≤7,5 mg/güne düşürülmesi için OR'ler plaseboya karşı belimumab lehineydi (≤5 mg/gün: 1,56 [%95 CI, 0,66-3,65] ve 1,51 [%95 CI, 1,01-2,27], sırasıyla ≤7,5 mg/d: 2,13 [%95 CI, 0,96-4,77] ve 1,65 [%95 CI, 1,11-2,45] , sırasıyla). Çin, Japonya ve Güney Kore'de yürütülen BLISS-NEA faz 3 belimumab çalışmasında gözlemlenen klinik faydalarla uyumlu olarak, belimumab, BLISS-LN'deki Asyalı hasta popülasyonunda hastalık aktivitesinde anlamlı iyileşme gösterdi.
Bu alt grup analizi, belimumabın, diğer belimumab çalışmalarının yanı sıra BLISS-LN çalışmasının genel popülasyonununkiyle tutarlı bir güvenlik profiliyle, LN'li Doğu Asya alt grubunda iyi tolere edildiğini göstermiştir. Doğu Asya alt grubuna özgü hiçbir yeni güvenlik endişesi belirlenmemiştir.
Herpes zoster oranlarının benzer olduğu (plasebo için %8,5 ve belimumab grupları için %9,4) genel BLISS-LN popülasyonunun aksine, Doğu Asya alt grubunda, herpes zoster plasebo alan hastalarda (%10,3) belimumab (%4) göre daha sık rapor edilmiştir. Depresyon insidansı düşüktü ve her iki tedavi grubunda da benzerdi. Belimumab grubunda manik depresyon öyküsü olan ve reçeteli antidepresan ilaçları kendi kendine bırakan bir hastada bir intihar girişimi vakası bildirilmiştir. Daha sonra bu hasta iyileşti ve belimumab çalışma tedavisini tamamlamıştır.
eGFR'deki değişikliklerle ölçülen Doğu Asya alt grubundaki böbrek sonuçlarındaki iyileşme paterni, genel BLISS-LN popülasyonunda gözlemlenenlerle tutarlıydı. Ancak, Doğu Asya alt grubunda, belimumab grubunda tedavi sırasında gözlenen ortalama eGFR değerleri 104. haftada plasebo grubundan daha az net bir şekilde ayrılmıştır (Doğu Asya alt grubu: 115,7 ± 33,50 ve 111,1 ± 23,42 mL/dk/1,73 m2, sırasıyla [post hoc]; genel BLISS-LN popülasyonu sırasıyla 111,3 ± 35,75 ve 100,8 ± 29,18 mL/dk/1,73 m2). Bu muhtemelen başlangıçta gözlemlenen dengesizlikler ve çalışma sırasında tedavinin kesilmesindeki olası dengesizlikler ile açıklanabilir. Doğu Asya alt grubunda, ortalama başlangıç eGFR'si belimumab grubunda plasebo grubuna göre daha düşükken, genel BLISS-LN popülasyonunda ortalama başlangıç eGFR'si her iki tedavi grubu arasında benzerdi (Doğu Asya alt grubu: 106,7 ± 37,08) ve 114,2 ± 45,07 mL/dak/1,73 m2 sırasıyla; genel BLISS-LN popülasyonu: sırasıyla 100,0 ± 37,71 ve 101,0 ± 42,70 mL/dk/1,73 m2 ).
Özet olarak, belimumab ile tedavi, herhangi bir yeni güvenlik endişesi olmaksızın, Doğu Asya alt grubunda böbrek sonuçlarında erken ve sürekli iyileşmeler sağlamıştır. Bu alt grup analizinin sonuçları genel olarak BLISS-LN popülasyonunun sonuçlarıyla tutarlıydı ve SLE'de böbrek ve sistemik etkiler açısından belimumab tedavisinin faydalarını destekliyordu.
(Yu X, Chen N, Xue J, Mok CC, Bae SC, Peng X, Chen W, Ren H, Li X, Noppakun K, Gilbride JA, Green Y, Ji B, Liu C, Madan A, Okily M, Tang CH, Roth DA. Efficacy and Safety of Belimumab in Patients With Lupus Nephritis: Subgroup Analyses of a Phase 3 Randomized Trial in the East Asian Population. Am J Kidney Dis. 2023 Mar;81(3):294-306.e1)
İntradiyalitik hipotansiyon (İDH), diyaliz sırasında en sık karşılaşılan komplikasyonlardan biri olup hasta ilişkili ve/ya diyaliz ilişkili sebeplerden kaynaklanabilir. Bu çalışmada farklı merkezlerin verileri kullanılarak derin öğrenme metodu ile İDH gelişimini öngören algoritmaların hazırlanması amaçlanmıştır.
Toplam 7 merkezden, 1 Mart 2009-31 Aralık 2019 arasında, 16914 hastaya ait 1359117 hemodiyaliz seansının verileri incelenmiştir. Veriler 3 gruba ayrılmış olup %70’i model tahmini oluşturabilmek için, % 15’i validasyon için, %15’i de modelin testi için kullanılmıştır. Model geliştirilmesi için demografik özellikler, komorbiditeler, ilaçlar, laboratuvar bulguları, hemodiyaliz kayıtlarını da içeren toplam 36 parametre kullanılmıştır. Üç farklı makine öğrenme yöntemi, logistic regression, random forest ve XGBoost kullanılmış ve performansları karşılaştırılmıştır. Hangi parametrenin İHD gelişimine ne kadar katkıda bulunduğunun tespiti için de geçmişteki 1 veya 3 hemodiyaliz seansı verilerini baz alan derin öğrenme metotları kullanılmıştır. İDH, i) başlangıç sistolik kan basıncı ≥ 160 mm Hg iken en düşük sistolik kan basıncının <100 mm Hg olması, ii)başlangıç sistolik kan basıncı 90-160 mm Hg arasında iken en düşük sistolik kan basıncının <90 mm Hg olması veya iii) başlangıç sistolik kan basıncı < 90 mm Hg iken intradiyalitik sistolik kan basıncında ≥ 20 mm Hg düşüş olması şeklinde tanımlanmıştır.
Uygulanan makine öğrenme ve derin öğrenme metotlarına ait veriler tabloda yer almaktadır. Buna göre eğri altında kalan alan en fazla son 3 seans verilerini baz alan modelde gözlenmiştir.
Resimde ise farklı modellerde incelenen parametrelerin İHD gelişimine sağladığı katkı oranı verilmiştir. Makine öğrenme modellerinde öne çıkan parametreler ortalama sistolik ve diastolik kan basıncı, önceki seanstaki nabız hızı, UF hedefi, prediyaliz sistolik veya diastolik kan basıncı, kalsiyum kanal blokeri kullanımı, önceki seansta İHD öyküsü, erkek cinsiyet olmuştur. Derin öğrenme metotlarında tek zamanlı modelde de benzer parametreler bulunurken 3 zamanlı modelde son seanstan önceki seansın vital parametrelerinin de önemli katkı sağladığı saptanmıştır.
Bu çalışmada intradiyalitik hipotansiyonun tanımı objektif olarak yapılmış, tahmin edilebilen risk faktörleri bilimsel olarak kanıtlandırılmıştır. Çalışmanın bundan sonraki adımının yapay zeka ile üretilecek bir müdahale paketi ile intradiyalitik hipotansiyonun önlenmesinin test edilmesi olduğu belirtilmiştir.
Bu çalışma, intradiyalitik hipotansiyon gelişebilecek hasta popülasyonun global olarak önceden bilinmesine katkıda bulunacak parametreler ortaya koymaktadır. Ayrıca, İHD’nin önlenebilmesi için yapay zeka modellemeleri planlanacağı belirtilmiştir. Teknolojinin nefroloji pratiğinde daha fazla yer tutacak olması heyecan vericidir ancak şahsi kanaatim İHD gelişmemesi için hastanın intradiyalitik kilo alımının beklenen düzeyde olmasının en önemli faktör olmayı koruyacağı yönündedir.
*İDH, intradiyalitik hipotansiyon; makro F1 puanı, makro ortalamalı F1 puanı; AUPRC, kesinlik-geri çağırma eğrisinin altındaki alan; AUROC,alıcının çalışma eğrisinin altındaki alan; NPV,negatif kestirim değeri; MM,Matthews korelasyon katsayısı
Hazırlayan: Doç.Dr Mustafa SEVİNÇ,18.05.2023
(Lee H, Moon SJ, Kim SW, Min JW, Park HS, Yoon HE, Kim YS, Kim HW, Yang CW, Chung S, Koh ES, Chung BH. Prediction of intradialytic hypotension using pre-dialysis features - a deep learning-based artificial intelligence model. Nephrol Dial Transplant. 2023 Apr 5:gfad064.)
