Haziran 2023’te Clinical Journal of American Society of Nephrology’de (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37379081/) yayınlanan derlemede, hiponatremi tedavisinde son yıllarda gözlemlenen tartışmalı durumlar değerlendirilmiş. Rutin kılavuzlarda belirtilen şiddetli hiponatremi tedavisindeki hassasiyetler son yıllarda çıkan retrospektif çalışmalarda gereksiz bulunmuştu. Dokuz ülkeden 20 merkezde çalışan, alanında uzman yazarların bu derlemesinde son söz ‘Klinisyenleri şiddetli hiponatremiyi dikkatli bir şekilde tedavi etmeye devam etmeye ve daha az katı terapötik sınırlar benimsemeden önce daha iyi kanıtlar beklemeye davet ediyoruz’ şeklinde olmuş.
Giriş
Klinisyenler, şiddetli hiponatremiyi tedavi ederken özellikle ozmotik demiyelinizasyon (OD) gibi ciddi iatrojenik yan etkilere neden olmamak için uluslararası kılavuzları takip etmektedir. Ancak son yıllarda çıkan retrospektif çalışmalarda kılavuzların bu durumu abarttığı ve OD’nin çok nadir olduğu belirtildi. NEJM’de yayımlanan bir makalede (MacMillan TE et al. Osmotic demyelination syndrome in patients hospitalized with hyponatremia. NEJM Evid 2023 Apr; 4:EVIDoa2200215. https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200215. opens in new tab) 22000 hastanın %18’inde serum sodyum düzeyi hızlı düzeltilmiş ancak sadece 12 (% 0,05) hastada OD tespit edildiği sunuldu. Bu tür çalışmalar ile editörler hiponatremi kılavuzlarının sınırlandırıcı davrandığını, sık sodyum düzey takibinin bile gereksiz olduğunu belirtti. Ancak yazarlar kılavuzların aklanması gerektiğini belirterek bu derlemeyi yazdı.
Tarihsel Altyapı
Ozmotik demiyelinizasyon terimi ilk defa 1986’da kullanılmaya başlandı. Şiddetli hiponatremisi (sodyum ≤115 mmol) olan 8 hasta hiponatreminin kısmen veya tamamen hızlı (>12 mmol/L/gün) düzeltilmesinden üç-altı gün sonra başlayan, santral pontin myelinozis (SPM) düşündüren klinik ve nörolojik bozulma ile karakterize bir seyir gösterdiler. Klinik seyir genellikle iki fazlıydı: Hiponatremik semptomlarda ilk iyileşmeyi takiben yeni nörolojik bulguların gecikmeli başlangıcı. Buna karşılık, günde <12 mmol/L ile düzeltilen sodyum ≤ 105 mmol/L olan 13 vakanın tamamı sorunsuz bir şekilde iyileşti. 1987’de yapılan retrospektif bir çalışmada da benzer sonuçlar bildirildi. Kronik hiponatremisi olan 54 hastanın %13'ünde OD sendromu meydana gelirken, psikoz nedeniyle kendi kendine su zehirlenmesi olan hastalar ve hastanede akut hiponatremik olan hastalar çok hızlı düzeltmeyi tolere etti. OD olan tüm hastalarda, serum sodyumu 24 saatte >12 mmol/L artmış, sodyum ≤105 mmol/L olan bir alt grupta, 24 saatte >12 mmol/L ile düzeltilen 7 hastanın 4'ünde OD (%57) gelişirken, 24 saatte <10 mmol/L ile düzeltilen 6 hastanın tamamı sorunsuz bir şekilde iyileşmiş.
Birçok yayımlanmış seri ve vaka raporu şiddetli, kronik hiponatremi için tedavi edilen hastalarda benzer bulgular bildirmiştir. Nörolojik bulgular nöbet, genellikle aspirasyonla birlikte yutma disfonksiyonu, dizartri, motor fonksiyon bozukluğu, titreme ve hareket bozuklukları, okülomotor fonksiyon bozukluğu ve davranış bozuklukları. Bu bulgular, SPM ve/veya pons dışındaki benzer simetrik lezyonları (ekstrapontin miyelinoliz veya EPM) benzerdi. Bilgisayarlı tomografi (BT) ile lezyonlar genel görüntülenemezken MRG daha kullanışlı olmuş. Tipik olarak, tedavi sonrası nörolojik bulguların başlangıcında MRG normal ve lezyonlar haftalar sonrasına kadar belirginleşmeyebilir. Bazı durumlarda, tedavi sonrası nörolojik bulgular birkaç gün veya hafta içinde düzelir ve hiçbir lezyon MRG tarafından belgelenmez. Otopsi veya MRG tanımlı vakalar, aşırı düzeltmenin neden olduğu yaralanma spektrumunun en ciddi ucunu temsil eder.
Ozmotik demiyelinizasyon sendromu, SPM veya EPM'nin bir alt kümesini oluşturur. Bu beyin lezyonları, hiponatreminin hızlı düzeltilmesi dışındaki nedenlerle ortaya çıkabilir ve gösterilebilir miyelinoliz lezyonları olmadan ortaya çıkabilir. Hipernatremi ve şiddetli hiperglisemi gibi diğer ozmotik hasarların, OD sendromunun tipik iki fazlı klinik seyri olmaksızın miyelinoliz ile sonuçlandığı bildirilmiştir. Miyelinoliz deney hayvanlarında hipernatremi ile indüklenebilir. Miyelinoliz, ozmotik stres (hiperamonemi, tiamin eksikliği ve maligniteler) yokluğunda da gelişebileceğinden, özellikle sodyum >115 mmol/L olan hastalarda OD sendromunun klinik özellikleri yoksa, pozitif beyin görüntülerini serum sodyumundaki küçük değişikliklere atfetmek uygun olmayabilir.
Sıçanlarda, köpeklerde, tavşanlarda ve farelerde yapılan deneysel hiponatremi çalışmaları, beyin demiyelinizasyonunun nedeninin hiponatreminin kendisinden ziyade hiponatreminin düzeltilmesi olduğunu doğrulamıştır. Hızlı bir artışın hemen ardından serum sodyumunun yeniden düşürülmesi, demiyelinizasyonu önleyerek süreci durdurabilir. İnsanlarda vaka raporları, hiponatreminin hızlı bir şekilde düzeltilmesinden sonra serum sodyumunun terapötik olarak yeniden düşürülmesinin iyi tolere edildiğini ve muhtemelen faydalı olduğunu da düşündürmektedir.
Pratikte Kılavuzlar
Avrupa Klinik Uygulama Kılavuzu tavsiyesi hiponatreminin düzeltilmesinin ilk gün 10mmol/L, takip eden günlerde 8mmol/L olması şeklindedir. Amerika/İrlanda uzman paneli görüşü de benzerdir. Kronik hiponatremide (hastane dışı, tiyazid kullanan veya hastane içi >48saat) düzeltme hızı 24 saatte 10-12 mmol/L, 48saatte 18 mmol/L ve minimum 4-8 mmol/L olmalıdır diye önermektedir. Sodyum <120 mmol/L olan hastalarda OD riskinin arttığı belirtilmiştir. Ayrıca yüksek riskli hasta grubu olarak sodyum <105mmol/L, alkol bağımlılığı, hipokalemi, malnütrisyon ve ileri karaciğer hastalığı olarak tanımlanmıştır. Bu grupta sodyum düzeltme hızının 24 saatte 8mmol/L geçmemesi gerektiği belirtilmiştir. Risk faktörü olmayan hastalarda ise 2 günde 18mmol/L geçmeyen düzeltmelerde sorun olmayacağı vurgulanmıştır.
Ciddi semptomları olan hastalar için hem Avrupa hem ABD/İrlanda kılavuzu bolus hipertonik infüzyonunu önermektedir. Serum sodyumunun Avrupa kılavuzuna göre 5 mmol/L/gün, ABD/İrlanda kılavuzuna göre 4-6 mmol/L/gün hızlı düzeltmenin devamlı infüzyona göre daha iyi klinik sonuç verdiği belirtilmiştir.
Hipertonik ya da izotonik sodyum tedavisi alan hastalarda hızlı düzelmenin sebebi genelde dozun fazlalığı değil, yüksek volüm dilüe idrarın çıkımı ile ilişkilidir. Bu durum serum sodyumunda saatlik 2mmol/L kadar yükselmeye sebep olur. Bu nedenle özellikle sodyum <120 mmol/L olan hastalarda idrar çıkışı ve yakın serum sodyum düzeyi takibi yapılmalıdır. Hedef sodyum düzeyi belirlerken daha düşük seviye hedef alınmalıdır.
Hem Avrupa hem ABD/İrlanda kılavuzları hiponatreminin hızlı düzeltilmesi tedavisinde desmopressin kullanılmasını önermektedir. Özellikle yukarıda tanımlanan yüksek riskli hasta grubunda sodyumu tekrar düşürmek gerekli olabilir şeklinde belirtilmiştir. Bu grup hasta dışındakiler kar-zarar oranına göre değerlendirilmelidir. Desmopressin (DDAVP) tedavinin başında veya aralıklı olarak sodyum normale gelene kadar verilebilir.
Sonuç olarak;
Hiponatremi tedavisindeki gelişmeler OD görülme sıklığını azaltmaktadır. Bugünki bilgilere göre serum sodyumu <120 mmol/L olan hastalarda ilk 24 saatte >10 mmol/L, ilk 48 saatte >18 mmol/L fazla düzeltmeden kaçınılmalıdır. Bu durum OD’ye neden olduğundan değil riski artırdığından önemlidir. Hiponatremi ne kadar uzun süredir varsa risk o kadar yüksektir. Ek risk faktörleri varlığında günlük 8 mmol/L fazla düzeltme fazla olmaktadır. Sonuçta yağmur fırtınasında şemsiyesiz kalmaktansa klinisyenleri şiddetli hiponatremiyi dikkatli bir şekilde tedavi etmeye devam etmeye ve daha az katı terapötik sınırlar benimsemeden önce daha iyi kanıtlar beklemeye davet ediyoruz.
Hazırlayan: Doç.Dr. Didem TURGUT, Dr.Öğr. Üyesi Nuri Barış HASBAL, 24.07.20233(Sterns RH, Rondon-Berrios H, Adrogue HJ, Berl T, Burst V, Cohen DM, Christ-Crain M, Cuesta M, Decaux G, Emmett M, Garrahy A, Gankam-Kengne F, Hix JK, Hoorn EJ, Kamel KS, Madias NE, Peri A, Refardt J, Rosner MH, Sherlock M, Silver SM, Soupart A, Thompson CJ, Verbalis JG; PRONATREOUS Investigators. Treatment Guidelines for Hyponatremia: Stay the Course.Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Jun 28)
Nefrolitiyazis (NL) ve nefrokalsinozis (NC) etyolojisi multifaktöryeldir; genetik ve çevresel komponentleri mevcuttur. Genetik nedeni saptamak hem prognoz hem de tedavi için önemlidir. Son yıllarda ekzom sekanslama yöntemlerinin yaygınlaşması ile birlikte monogenik böbrek hastalıklarının tanısı daha kolay konulabilmektedir.
-ABD’deki 7 merkezden, 21 yaş altı, NL/NC olan olgular, retrospektif
-Klinik bulgularına göre genetik hastalık şüphesi olan olgular
-40 gen içeren Invitae Nefrolityzais Paneli ile genetik çalışma yapılmış.
Sonuçlara baktığımızda;
113 olgu, 83 (%73) NL ve 30 NC
Pozitif genetik test: NL’de %29, NC’de %40; tüm olgularda %32
40 genin 28’inde değişiklik ve 20 değişik tablo saptanmış.
Genetik tanıların %36’ı kesin (OR geçişli durum için homozigot veya OD geçişli için heterozigot patojenik varyant, %17 taşıyıcı (OR geçişli hastalıkta heterozigot patojenik varyant), geri kalanı muhtemel/şüpheli (klinik önemi bilinmeyen varyantlar)
NL’de en sık tanılar: PH (primer hiperokzalüri) tip 3 (HOGA1 geni) ve sistinüri tip A (SLC3A1 geni)
NC’de en sık tanılar: SLC34A3 (hiperkalsiüri-hipofosfatemi) ve PH tip 1 (AGXT geni)
Lojistik regresyon analizinde sadece düşük serum bikarbonat düzeyigenetik tanı ile ilişkili saptanmış (OR 8.7).
Genetik testler, NL ve NC olan çocukların üçte birinde anlamlı sonuç vermiş olup klinik pratiğe olumlu katkısı olmak konusunda ümit vaad etmektedir.
Hazırlayan: Prof. Dr. Mustafa KOYUN,19.07.2023(Gefen AM, Sethna CB, Cil O, Perwad F, Schoettler M, Michael M, Angelo JR, Safdar A, Amlie-Wolf L, Hunley TE, Ellison JS, Feig D, Zaritsky J.Genetictesting in children with nephrolithiasis and nephrocalcinosis. Pediatr Nephrol 2023. doi: 10.1007/s00467-023-05879-0)
cJASN 29 Haziran 2023’de yayınlanan bu makalede gerçek yaşamda kardiyovasküler (KV) veya böbrek hastalığı olmayan tip 2 diyabetik hastalarda sodyum-glukoz ko-tranporter 2 inhibitörleri (SGLT2i) ile dipeptidil peptidaz 4 inhibitörleri (DPP4i)’nin böbrek fonksiyonları üzerindeki uzun dönem etkileri karşılaştırılmış. Kılavuzlar (American Diabetes Association-ADA ve The Kidney Disease: Improving Global Outcomes- KDIGO konsensüs raporları da dahil olmak), böbrek hastalığı, kalp yetmezliği veya KV hastalık riski yüksek olan tip 2 diyabetik hastalarda glisemik kontrolden bağımsız olarak SGLT2i kullanılmasını önermektedir. SGLT2i'nin tip 2 diyabetli ve düşük KV riski olan hastalarda da böbrek koruması için kullanılmasının önerilip önerilmeyeceği konusunda hala tartışmalar vardır. Bu hasta grupları ile yapılan gerçek yaşam verileri çalışmalarında hasta katılımı az, takip süresi kısa ve karşılaştırılan oral antidiyabetik grubu çok heterojendi. Bu çalışmada özellikle KV veya böbrek hastalığı olmayan hastalarda DPP4i'ye kıyasla SGLT2i (%79 emfagliflozin, geri kalan dapagliflozin)’nin böbrek fonksiyonları üzerindeki etkilerine odaklanmıştır.
2015-2021 yılları arasında SGLT2i veya DPP4i başlanan tip 2 diyabetik hastalar, 90 parametreye göre eğilim skoru eşleştirildi (1:1). Böbreğe spesifik bileşik sonuç; eGFR'de doğrulanmış ≥%40 düşüş veya böbrek yetmezliğini, böbrek ya da ölüm bileşik sonucu;ek olarak tüm nedenlere bağlı ölümleri de içeriyordu. Sonuçlar için riskler, Cox orantılı hazard-tehlike regresyon modelleri kullanılarak değerlendirilmiştir. eGFR eğiminde gruplar arası fark da değerlendirildi. Analizler, KV veya böbrek hastalığı kanıtı olmayan hasta alt grubunda da tekrarlandı.
Çalışmaya eğilim skoru uyumlu 19.648 hasta dahil edildi. 10.467 (%53) hasta düşük kardiyorenal riske sahipti. Medyan takip süresi 38 [IQR 22-55] ay idi. Böbreğe spesifik bileşik sonuç, SGLT2i'ye karşı DPP4i ile 1000 hasta-yılı başına 6,9'a karşı 9,5 olay oranında meydana geldi (Şekil 1). Böbrek veya ölüm sonucunun ilgili olay oranları, 17,7'e karşı 22,1 idi. DPP4i ile karşılaştırıldığında, SGLT2i'nin başlanması, böbreğe spesifik daha düşük bir riskle ilişkilendirildi (HR 0.72 [%95CI 0.61-0.86]; p<0.001). KV veya böbrek hastalığı kanıtı olmayanlarda ilgili HR [%95CI] 0.67 [0.44-1.02] ve 0.77 [0.61-0.97] idi (Şekil 1).
DPP4i'ye karşı SGLT2i'nin başlanması, genel poülasyonda ve KV veya böbrek hastalığı kanıtı olmayanlarda (gruplar arası ortalama farklar, sırasıyla 0,49 [%95 CI 0,35-0,62] ve 0,48 [0,32-0,64] mL/dak/1,73 m2 /yıl) eGFR düşme eğiminin azaltılması ile ilişkilendirildi. İdrar albümin atılımında ve tüm alt gruplarda eGFR düşme eğilimlerinde SGLTi lehine avantaj görülmüştür (Şekil 2).
Gerçek dünya ortamında DPP4i'ye karşı SGLT2i başlanması, ortanca 38 ay takip sonrası; böbreğe spesifik bileşik sonuçlar açısından, tüm hastalarda % 28, KV veya böbrek hastalığı olmayan grupta (10 467 hasta) %33 risk azalması sağlamıştır. Böbrek veya ölüm bileşik sonlanımları açısından, tüm hastalarda % 20, KV veya böbrek hastalığı olmayan grupta %23 risk azalması sağlamıştır (Şekil 3).
Sonuç olarak, Gerçek dünya ortamında, DPP4i'ye karşı SGLT2i'nin uzun süreli kullanımı, tip 2 diyabetik hastalarda, başlangıçta kardiyovasküler veya böbrek hastalığı kanıtı olmayanlarda bile eGFR kaybının azaltılması ile ilişkilendirildi. Gözlemsel olmasına rağmen, yüksek hasta katılımlı bu çalışma, kardiyovasküler ve böbrek hastalığı kanıtı olmayan hastalarda da böbrek koruması için empagliflozin dahil SGLT2i kullanımını destekleyen kümülatif bulgulara katkıda bulunmaktadır.
Hazırlayan: Prof. Dr. Zeki AYDIN, 16.07.2023(Melzer-Cohen C, Schechter M, Rozenberg A, Yanuv I, Sehtman-Shachar DR, Fishkin A, Rosenzweig D, Chodick G, Karasik A, Mosenzon O. Long-Term, Real-World, KidneyFunctionChangeswith SGLT2i versus DPP4i Type 2 Diabetes without Cardiovascular or Kidney Disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Jun 29. doi: 10.2215/CJN.0000000000000218.)
Hemodiyafiltrasyon ve hemodiyaliz, renal yetmezliği olan hastalar için yaygın olarak kullanılan iki tedavidir. Genel olarak hemodiyaliz daha sık kullanılmasına rağmen, bölgesel farklılıklar olabilmektedir. Birçok çalışma, böbrek yetmezliği olan hastaların yüksek doz standart hemodiyaliz ile karşılaştırıldığında hemodiyafiltrasyondan daha fazla fayda görebileceğini ileri sürmüştür. Bununla birlikte, yayınlanan çalışmaların sınırlamaları dikkate alındığında, ek verilere ihtiyaç vardır. 2012-2017 tarihleri arasında hemodiyafiltrasyonun hemodiyalizle karşılaştırıldığında sağkalım yararlarını araştıran dört randomize, kontrollü çalışmadan üçü olumsuz sonuçlanırken, 2013’te yayınlanan Maduell ve ark.’nın çalışmalarında ise hemodiyafiltrasyonun sağkalım yararı gösterildi. Bununla birlikte, bu çalışmalarda takiple ilgili endişelere nefroloji dernekleri tarafından çalışma sınırlaması olarak dikkat çekildi. 2016’da Peters ve ark. bu dört çalışmanın metaanalizinde, konveksiyon hacmi yüksek dozda (postdilüsyon modunda seans başına en az 23 litre) olduğunda hemodiyafiltrasyonun sağkalım açısından fayda sağladığını ileri sürdü. İşte bu metaanalizden yola çıkarakBlankestijn ve ark. randomize, kontrollü bir çalışma ile yüksek doz hemodiyafiltrasyonun, geleneksel yüksek akımlı hemodiyaliz ile karşılaştırıldığında mortalite açısından faydasının araştırılmasının amaçlandığı çalışmalarını yapıyorlar.
Blankestijn ve ark.’nın çalışmasının metoduna bakıldığında en az 3 aydır yüksek akımlı hemodiyaliz yapılmış evre 5 böbrek yetmezliği olan hastaları içeren çok uluslu, randomize, kontrollü bir çalışma olup tüm hastalar, seans başına en az 23 litre (yüksek doz hemodiyafiltrasyon için gerekli olan) konveksiyon hacmi için aday olarak kabul ediliyor. Hastalara yüksek doz hemodiyafiltrasyon veya konvansiyonel yüksek akımlı hemodiyaliz uygulanıyor. Çalışmanın birincil sonucu, herhangi bir nedenden ölüm olarak kabul ediliyor. İkincil sonuçlar ise, nedene özgü ölüm, ölümcül veya ölümcül olmayan kardiyovasküler olayların bir bileşimi, böbrek nakli ve tüm nedenlere veya enfeksiyona bağlı tekrarlayan hastaneye yatış olarak kabul ediliyor. Dışlama kriterleri, diyaliz prosedürüne ve beraberindeki reçetelere, özellikle diyaliz tedavisinin sıklığı ve süresine ciddi şekilde uyulmaması; 3 aydan az bir yaşam beklentisi olarak kabul ediliyor.
Çalışmanın bulgularına baktığımızda; Kasım 2018'den Nisan 2021'e kadar toplam 1360 hasta 683'ü yüksek doz hemodiyafiltrasyon ve 677'si yüksek akımlı hemodiyaliz almak için randomize ediliyor. Çalışmanın medyan takip süresi 30 ay olup hemodiyafiltrasyon grubundaki deneme sırasında ortalama konveksiyon hacmi seans başına 25,3 litre idi. Hastaların demografik özellikleri, eşlik eden hastalıkları, laboratuvar değerleri ve ilaçları dahil olmak üzere özellikleri başlangıçta iki grup arasında (hemodiyafiltrasyon ve hemodiyaliz) iyi dengeleniyor. Çalışmada primer sonuçlara baktığımız zaman; hemodiyafiltrasyon grubunda 118 hastada (%17,3) (100 hasta-yılında 7,13 olay) ve hemodiyaliz grubunda 148 hastada (%21,9) (100 hasta-yılında 9,19 olay) herhangi bir nedenle ölüm meydana geldi (tehlike oranı, 0,77, %95 güven aralığı [GA], 0,65 - 0,93; P=0,005) (Tablo 1 ve Şekil 1). Toplam 266 ölümün 68'i (%25,6) kardiyovasküler hastalık (KVH)’a, 26'sı (%9,8) COVID-19'a ve 56'sı (%21,1) diğer enfeksiyonlara bağlandı.
Çalışmada yaş grubuna (50 yaş altı, 50-65 yaş ve 65 yaş üstü), cinsiyete, KVH öyküsüne, başlangıçtaki diyabete, günlük rezidüel idrar çıkışına (<1000 ml), damar yolu (fistül veya greft veya kateter) ve diyaliz süresine (<2 yıl, 2 ila 5 yıl ve >5 yıl) göre alt grup analizleri yapılıyor. Tedavi etkileri, hastaların başlangıçta KVH öyküsü olup olmamasına göre farklılık göstermiştir. KVH öyküsü olan hastalar arasında ölüm riski iki grupta benzerdi (tehlike oranı, 0,99; %95 GA, 0,76-1,28). Ancak böyle bir öyküsü olmayanlar arasında hemodiyafiltrasyon grubunda ölüm riski daha düşüktü (tehlike oranı, 0,58; %95 GA, 0,42-0,79). Tedavi etkileri diyabet öyküsüne göre de farklılık göstermiş, diaybeti olmayanlarda hemodiyafiltrasyon grubunda ölüm riski daha düşük (tehlike oranı, 0,65; %95 CI, 0,48-0,87), ancak diyabetli kişiler arasında risk benzer (tehlike oranı, 0,97; %95 GA, 0,72-1,31) tesbit ediliyor.
Çalışmada sekonder sonuçlara baktığımız zaman; kardiyovasküler nedenlerden ölüm riski (tehlike oranı, 0,81; %95 GA, 0,49 -1,33) ve ölümcül veya ölümcül olmayan kardiyovasküler sonuçların bileşik sonucu (tehlike oranı, 1,07; %95 GA,0,86-1,33) hemodiyafiltrasyon grubunda ve hemodiyaliz grubunda benzerdi. COVID-19 dahil olmak üzere enfeksiyona bağlı ölüm açısından yüksek doz hemodiyafiltrasyon grubu lehine belirgin bir azalma bulundu (tehlike oranı, 0,69; %95 GA, 0,49 ila 0,96).Tekrarlayan hastaneye yatış riski, ölümcül olmayan hastaneye yatış (tehlike oranı, 1,11; %95 GA, 0,98-1,25) ve COVID-19'u içeren enfeksiyonla ilişkili hastaneye yatış (tehlike oranı, 1,06; %95 GA, 0,86-1,30) dahil olmak üzere iki grupta benzerdi.
Blankestijn ve ark.’nın çalışmasını değerlendirdiğimizde yüksek doz hemodiyafiltrasyon alan böbrek yetmezliği olan hastalarda konvansiyonel yüksek akımlı hemodiyaliz alanlara göre herhangi bir nedenle daha düşük ölüm riski bulunuyor. 2015’de Nistor ve ark. çeşitli konvektif diyaliz tedavileri (hemofiltrasyon, hemodiafiltrasyon) hemodiyaliz ile karşılaştıran 11 çalışmanın (3396 hastayı içeren) bir metaanalizinde, kardiyovasküler mortalitede bir azalma gösterilirken, ancak bu çalışmanın tersine genel ölüm üzerinde hiçbir etkisi olmadığı ortaya koyuldu. 2793 hastayı içeren dört randomize, kontrollü çalışmanın veri analizinde ise, yüksek doz hemodiyafiltrasyonda herhangi bir nedenden ve kardiyovasküler nedenlerden ölümlerde önemli bir azalma gösterildi. Ancak hemodiyafiltrasyonun bu yararlı etkisi, hemodiafiltrasyonun çalışmada endikasyonunlarından dolayı çalışma yorumlanmasında sınırlama yaratmıştır. Çünkü yüksek konveksiyon hacmine çoğunlukla daha düşük olay riski olan daha sağlıklı hastalarda ulaşılmıştır.
Bu çalışmanın; Nistor ve ark.’nın metaanalizinden ve önceki çalışmalardan farklı yönü neredeyse her zaman yüksek doz hemodiyafiltrasyona aday olan hastaların dahil edilmesidir. Yüksek doz hedefine ulaşamama ile herhangi bir özel hasta özelliği veya vasküler erişim tipi arasında bir ilişki tespit edilmemiştir. Bu nedenle, çalışma sonuçları, yüksek doz hemodiyafiltrasyonun klinik olarak önemli bir sağkalım faydası ile sonuçlanabileceğine dair kanıtları desteklemektedir.
Çalışmanın en önemli sınırlaması hasta sayısının muhtemel COVID-19 salgını nedeniyle az olmasıdır. Yine hastalar arasında ırk veya etnik grupla ilgili veri toplanmaması bulguların beyaz olmayan böbrek yetmezliği olan hastalara genellenememesine yol açmıştır.
Sonuç olarak; bu çalışmada böbrek replasman tedavisi ile sonuçlanan böbrek yetmezliği olan hastalarda, yüksek doz hemodiyafiltrasyon kullanımı, geleneksel yüksek akımlı hemodiyalize göre herhangi bir nedenden daha düşük ölüm riskiyle sonuçlanmıştır. Bu sonuçlar, diğer birkaç çalışmanınkilerle birlikte ve büyük gözlemsel çalışmalar, hemodiyafiltrasyonun güvenliğinin kabul edilebilir olduğunu gösteriyor gibi görünmektedir.
Hazırlayan: Prof. Dr. Ebru GÖK OĞUZ, 12.07.2023
(Blankestijn PJ, Vernooij RWM, Hockham C, Strippoli GFM, Canaud B, Hegbrant J, Barth C, Covic A, Cromm K, Cucui A, Davenport A, Rose M, Török M, Woodward M, Bots ML; CONVINCE Scientific Committee Investigators. Effect of Hemodiafiltration or Hemodialysis on Mortality in Kidney Failure.N Engl J Med. 2023 Jun 16)
Kronik Böbrek Hastalığı Olan Hastalarda Depresyon ile Klinik Sonuçlar Arasındaki İlişki
Depresyon diyaliz hastalarında oldukça yaygındır ve diyaliz hastalarında artan morbidite ve mortalite ile ilişkilidir, ancak kronik böbrek hastalığının (KBH)’nIn erken evrelerinde olan hastalar arasındaki rolü daha az bilinmektedir. Bu çalışma, diyaliz tedavisi almayan KBH hastalarında depresyon ve klinik sonuçlar arasındaki ilişkileri araştırmıştır.
Stockholm CREAtinine Ölçümleri (SCREAM) projesinde kayıtlı olan daha önce depresyon tanısı almamış evre 3-5 KBH olan 157.398 yetişkin belirlenmiştir. Birincil sonuçlar; hastaneye yatış, KBH progresyonu (eGFR'de >%40 düşüş, renal replasman tedavisinin başlatılması veya KBH'ye bağlı ölüm), majör advers kardiyovasküler olaylar (MAKO:miyokard enfarktüsü, inme veya kardiyovasküler ölüm) ve tüm nedenlere bağlı ölüm olarak belirlenmiştir. Sosyo-demografik özellikler, böbrek hastalığının şiddeti, sağlık hizmeti kullanımı, komorbid ve eşzamanlı ilaç kullanımı açısından düzeltme yapılarak depresyon ile olumsuz sonuçlar arasındaki ilişkileri tahmin etmek için sağkalım analizleri kullanılmıştır.
Ortalama 5,1 (çeyrekler arası aralık: 2,3–8,5) yıllık bir takip sırasında, 12.712 (%8,1) hastaya depresyon teşhisi konulmuştur. Toplam 634.471 hastaneye yatış (4.600.935 hastanede yatış günü), 42.866 MAKO ve 66.635 ölüm ve 9795 kişide KBH progresyonu saptanmıştır. Çok değişkenli düzeltilmiş analizlerde, depresyon; hastanede yatış oranında artış( düzey oranı: 1,77, %95 güven aralığı [GA]: 1,71-1,83), KBH progresyon oranında artış (tehlike oranı [HR]: 1,38, %95 CI: 1,28–1,48). MAKO oranında artış (HR: 1,22, %95 CI: 1,18–1,27) ve tüm nedenlere bağlı mortalitede artış (HR: 1,41, %95 CI: 1,37–1,45) ile ilişkili saptanmıştır. KBH progresyonu ile ilişki, depresyon tanısı konulduktan bir yıl sonra daha belirgin olarak tespit edilmiştir (HR: 1.47, %95 GA: 1.36-1.59)( Tablo 1).
Evre 3-5 KBH'si olan ve diyaliz almayan hastalardan oluşan büyük bir popülasyon içeren bu kohortta, insidan depresyon, sosyo-demografik parametreler, böbrek hastalığının şiddeti ve komorbiditeler dahil bir dizi ortak değişkenden bağımsız olarak artan morbidite (hastaneye yatış, KBH ilerlemesi ve MAKO dahil) ve mortalite ile ilişkili olarak tespit edilmiştir. Hastaneye yatış, MAKO ve tüm nedenlere bağlı ölüm oranları, depresyon tanısını takip eden ilk yıl içinde daha yüksekken, KBH progresyonu ile ilişki bir yıllık takipten sonra daha belirgin olarak tespit edilmiştir.
Daha önce yapılan az sayıda çalışmalardan bazıları depresyon ile KBH progresyonunda hızlanma olduğu, bazıları ise bir ilişki saptanmadığı yönünde veriler sağlamıştır. Mevcut çalışmada bu pozitif ilişki özellikle bir yıllık takip sonrasında daha belirgin olarak tespit edilmiştir. Bu durumun olası açıklaması: İlk olarak, depresyon, inflamatuar ve immün-metabolik yollar yoluyla böbrek fonksiyonunu doğrudan etkileyebilir. Yüksek inflamatuar biyobelirteç düzeylerinin daha hızlı eGFR düşüşü ve KBH progresyonu ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. İkincil olarak, depresyon, KBH progresyonu için de risk faktörleri olarak bilinen kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıklarla ilişkili bir hastalıktır. Üçüncüsü, depresyon, böbrek fonksiyonundaki kaybı hızlandırabilen sosyal, yaşam tarzı ve tıbbi davranışlardaki olumsuz değişikliklerle bağlantılıdır.
Depresyon ve mortalite ilişkisi mevcut literatür ile büyük oranda benzer bulunmuştur. Yaklaşık 0.6 milyon ABD yurttaşında yapılan çalışmada evre1-5 KBH olan bireylerde depresyonu olanlarda mortalite riskinin %25 olarak arttığı tespit edilmiştir. Mevcut çalışma da bu oran %41 gibi daha yüksek olarak bulunmuştur. Ayrıca eGFR'si 45 ml/dk üzerinde bulunan erkek hastalarda hastane yatışı ve mortalite belirgin olarak yüksek tespit edilmiştir. Bu cinsiyet ilişkili farklı sonuç daha önce yapılmış başka bir çalışmada daha tespit edilmiş olup bu durum fizyolojik değişikliklerden ziyade psikososyal özelliklere atfedilmiştir.
Depresyon ile MAKO riski arasında evre 3-5 KBH hastalarında bir ilişki saptanmıştır. Özellikle inme riskindeki artış depresyonda artan sempatik sinir deşarjı ve pro-inflamatuar sitokin artışı ile ilişkili olabileceği gibi, kötü yaşam tarzı, diyete ve tıbbi tedavilere uyumsuzluk, fiziksel inaktivite gibi depresyonun yarattığı davranış değişiklikleri gibi inme için risk faktörleri arasında da bulunmaktadır.
Mental sağlık ve böbrek hastalığı arasındaki karmaşık etkileşim, muhtemelen biyolojik, davranışsal ve psikososyal faktörlerin birleşik etkisinden kaynaklanmaktadır.
KBH'nin erken evrelerinde olan hastalarda depresyonu yönetmek önemlidir. Ancak, KBH popülasyonunda depresyon tedavisi için mevcut kanıtlar sınırlıdır. Yapılan klinik çalışmalar, plaseboya karşı sertralinin, KBH’li veya hemodiyalize giren hastalarda depresif semptomları önemli ölçüde iyileştirmediğini bulmuştur. Antidepresan tedavinin bu popülasyondaki klinik sonuçları etkileyip etkilemeyeceği büyük ölçüde bilinmemektedir. Öte yandan, KBH hastalarında yaygın olarak bulunan multimorbidite ve polifarmasi, onları potansiyel ilaç-hastalık ve ilaç-ilaç etkileşimi riskine yatkın hale getirebilir. Gözlemsel çalışmalar, kalça kırığı, gastrointestinal kanama ve QT uzamasına bağlı ani kardiyak ölüm gibi KBH'li hastalarda SSRI grubu ilaçların uzun süreli kullanımıyla ilişkili birçok olumsuz sağlık sonucunu göstermiştir. Erken ila son dönem KBH'li hastalarda antidepresan tedavinin riskleri ve yararları hakkında daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
Sonuç olarak, diyalize girmeyen KBH evre 3-5 olan hastalar arasında, depresyon; hastaneye yatış, KBH ilerlemesi, MAKO ve tüm nedenlere bağlı ölüm dâhil olmak üzere kötü prognoz ile ilişkili olarak bulunmuştur. KBH hastalarında depresyonun yönetimi, altta yatan mekanizmaları aydınlatmak ve antidepresan tedavinin risklerini ve faydalarını araştırmak için gelecekteki çalışmalara ihtiyaç vardır.
Düzeltimiş model yaş, kohort giriş yılı, cinsiyet, eğitim, medeni durum, harcanabilir gelir, eGFR, albüminüri, önceki sağlık hizmeti kullanımı, huzurevi bakımı, tütünle ilişkili bozukluklar, alkolle ilişkili bozukluklar, fiziksel komorbiditeler (obezite, hipertansiyon, diabetes mellitus, miyokard enfarktüsü, inme, konjestif kalp yetmezliği, periferik vasküler hastalık, melanom dışı cilt kanseri hariç malignite, akciğer hastalığı, karaciğer hastalığı, tiroid hastalığı), nöropsikiyatrik komorbiditeler (demans, psikotik bozukluklar,manik epizod/bipolar bozukluk, anksiyete bozuklukları) ve başlangıçta ilaçların (ACEi/ARB'ler, β-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, diüretikler, antiplatelet ilaçlar, statinler, GLP-1 reseptör agonistleri, SGLT2 inhibitörleri) eşzamanlı kullanımı gibi değişkenleri içermektedir.
Hazırlayan: Doç.Dr. Eray EROĞLU, 23.07.2023
(Zhu N, Virtanen S, Xu H, Carrero JJ, Chang Z. Association between incident depression and clinical outcomes in patients with chronic kidney disease. Clinical Kidney Journal, 26 May 2023)
Aterosklerotik renovasküler hastalık (ARVH), renal arter stenozunun (RAS) % 90’ından sorumlu en sık tipi olup, tüm nedenlere bağlı mortalite artışına neden olduğu gibi gelecekteki kardiyovasküler ve renal olaylar açısından da yüksek risk oluşturur. Bu makale ARVH epidemiyoloji, patofizyolojisi, tanı yöntemleri ve halen tartışmalı olan güncel tedavisini günümüz literatürü ışığında özetlemektedir.
Epidemiyoloji: USG ile >65 yaş üstü hastaları içeren kesitsel bir çalışmada renal arterde > %60 stenoz % 6.8 sıklıkta tanımlanmıştır. Hafif hipertansiyonu (HT) olan hastalarda bu oran %1 iken dirençli HT olan hastalarda bu oran % 14-24’lere çıkmaktadır. ARVH’ın periferik arter hastalığı (PAH) olan hastaların %12-45’ine, koroner arter hastalığı (KAH) olanların ise %5-30’una eşlik ettiği gösterilmiştir. KBH’da bu oran %5-22 arasında olup diyaliz hastalarında %40.8 sıklığına kadar artmaktadır.
Prognoz: ARVH olan hastalarda genel popülasyonla kıyaslandığında KAH, PAH, kalp yetmezliği (KY), serebrovasküler olay (SVO), ölüm ve renal replasman tedavisi (RRT) sıklığı artmıştır.
Patofizyoloji: Renal arter lümeninde >%70’den fazla daralmanın juktoglomerüler aparatta hipoperfüzyona neden olarak renin salınımına ve bu yolla AnjII ve aldosteron düzeylerinde artışa neden olduğu bilinmektedir. Bununla birlikte yaşlı, diyabetik ve KY olan hastalarda renal arterde < %70’den az daralma da bile renal arterdeki otoregülasyon bozulabilir. Tek taraflı RAS’da diğer taraftaki sağlıklı böbrekte basınç natriürezi olacağından renin bağımlı HT gelişirken, bilateral RAS durumunda kompansasyon ortadan kalkacağı için volüm bağımlı HT izlenir. Artan RAAS aktivasyonu; sempatik sistem aktivitesinde ve oksidatif streste artışa, vasküler yatakta ve kardiyak miyositler üzerinde bir takım değişikliklere neden olarak sol ventrikül hipertrofisi ve diyastolik disfonksiyona neden olabilir.
Klinik Bulgular: Dirençli HT, flash pulmoner ödem dönemleri ve böbrek fonksiyonlarında progresif azalma olarak 3 ana başlıkta toplanır. Böbrek fonksiyonlarında progresif azalma ACE-inhibitörü veya ARB başlamasından sonraki ilk haftalarda GFR’de >%30’dan fazla azalma ya da açıklanamayan akut böbrek hasarı olarak tanımlanır. Tek taraflı RAS’de diğer böbrekte meydana gelen histolojik değişikliklere bağlı nefrotik düzeyde proteinüride gelişebilir. Ekokardiografide korunmuş LV fonksiyonları olan hastalarda dekompanse kalp yetmezliği nedeni ile tekrarlayan hastane başvuruları ya da ani, açıklanamayan flash pulmoner ödem tablosu durumunda da mutlaka ARVH varlığı araştırılmalıdır.
Tanı: Her ne kadar uygulayıcı bağımlı olsa da doppler USG halen en yaygın kullanılan görüntüleme yöntemidir. Burada peak sistolik akımın (PSV) >200 cm/s, renal/aortik PSV’nin ≥ 3.5 olması yüksek sensivite ve spesifite oranı ile >%50 RAS’ı gösterirken, rezistif indeksin < 0.8 olması da renal parankimal canlılığı gösterir. BT ve MR anjiografi diğer tanı yöntemleri olup son yıllardaki teknik gelişmelerle sensivite ve spesifitesi >%90’lara çıkmıştır. MR’ın korkulan yan etkisi olan nefrojenik sistemik skleroz oranı evre 4-5 KBH içeren bir çalışmada % 0.07 olarak bildirilmiştir. Tanı için halen gold standart renal anjiografidir. >% 70 şiddetli stenoz iken, %50-70 darlık orta derecede şiddetli stenoz olarak adlandırılır. Bu derecede darlıklar, anjiografik olarak tespit edilen translezyonel sistolik kan basıncı farkı ≥ 20 mmHg, translezyonel ortalama kan basıncı farkı ≥ 10 mmHg ve fraksiyone renal kan reservi ≤ 0.8 olması halinde şiddetli stenoz olarak kabul edilir.
Tedavi: Tedavi renal revaskülarizasyon ile beraber ya da tek başına medikal tedaviyi içerir.
Medikal tedavi:Tedavide en önemli amaç HT kontrolüdür. Burada genel rehberlerdeki kan basıncı hedefleri esas alınır. ACEI ve ARB’ler sınıfının ARVH olan hastalarda mortaliteyi azalttığı kesitsel çalışmalarda gösterilmiş olup bu nedenle 1. seçenek ilaçlar olarak önerilir. Ancak ilaç başlandığı süreçte GFR’de azalma açısından da dikkatli olunmalıdır. Bilateral RAS ya da soliter böbrekte RAS olan hastalarda kullanımından kaçınılmalıdır. Kan basıncı hedefleri için rehberler ışığında birkaç grup ilacın bir arada kullanımı gerekebilir. Her ne kadar etkinliğine yönelik bu hasta grubuna spesifik çalışmalar olmasa da; lipid düşürücü ilaçlar, antiplatelet tedavi, sigaranın kesilmesi, kilo azaltımı, düzenli egzersiz ve sodyum tüketiminin azaltımı da önerilmelidir.
Renal arter revaskülarizasyonu/ Perkütan transluminal renal anjioplasti (PTRA):Son yıllarda PTRA’nın kan basıncı kontrolü, renal fonksiyonlar, kardiyovasküler ve renal sonlanımlar üzerine medikal tedaviye göre kıyaslandığında ek bir üstünlüğü olmadığı görüşü büyük oranda kabul edilmiştir. Ancak bu sonuçlara ulaşılmasına neden olan çalışmaların dizaynları, sınırlamaları, yorumlanmaları ile ilgili ciddi tartışmalar devam etmektedir. Yazının bundan sonraki bölümünde ise bu çalışmalar ayrıntılı bir şekilde değerlendirilmektedir.
- Kesitsel çalışmalar: Bu çalışmalarda, ARVH için yüksek klinik şüphenin olduğu hastalarda (dirençli HT, flash pulmoner ödem, GFR’de hızlı azalma) medikal tedaviye ek yapılacak PTRA ile ölüm ve KV olay riskinin (KY nedeni ile yatış gereksinimi dahil) anlamlı düzeyde azaltıldığı gösterilmiştir. Ancak yüksek klinik şüphenin olmadığı grupta anlamlı etkiye rastlanmamıştır.
- Randomize klinik çalışmalar (RKÇ): Tablo 1’de ARVH hastalığın tedavisinde PTRA (stent ya da sadece balon anjioplasti) uygulananlar ile sadece medikal tedavi uygulananları karşılaştıran RKÇ’ler ve bu çalışmaların limitasyonları yer almaktadır.
- Spesifik hasta gruplarında PTRA’ya yanıt değerlendirilmesi:
- Kalp Yetmezliği: RAS ve KY bir arada olan hasta grubunda medikal tedavi ile PTRA’yı karşılaştıran RKÇ yoktur. Veriler daha çok gözlemsel çalışmalar ve vaka takdimlerinden elde edilmiştir. Ancak bu çalışmalarda KY grubunda RAS’a PTRA ile müdahale edilmesi ile hastanede yatış oranı azaldığı gibi tüm nedenlere bağlı mortalitede belirgin azalma olduğu gösterilmiştir.
- Böbrek Fonksiyonlarında Hızlı Azalma Olan Hastalar: İleri evre KBH olan hatta diyaliz aşamasında seçilmiş vakalarda revaskülarizasyon sonrası böbrek fonksiyonlarının stabilize olduğu ya da düzelebildiği gösterilmiştir. Ayrıca CORAL çalışmasının subgrup analizinde olduğu gibi multipl KV, renal komplikasyon ve ölüm riski revaskülarizasyon grubunda daha düşüktür. Ancak vasküler lezyonlara bağlı renal hasar zaman bağımlıdır. Bu nedenle genel görüşe göre diyaliz hastasında >3 aydan fazla zaman geçtiyse PTRA önerilmez.
- Böbrek Nakilli Hastalar: Böbrek nakilli hastada RAS % 1-23 oranında gelişir. Endovasküler tedavi etkin olup sonuçlar transplant olmayan gruba benzerdir.
Ptra Sonrası Antitrombotik Tedavi: Bu konuda da RKÇ bulunmamaktadır. Ancak PTRA sonrası sadece düşük doz aspirin, düşük doz aspirin ile beraber klopidogrel veya tikagrelor kombinasyonlarının kullanıldığı çalışmalar mevcuttur. Bir kesitsel çalışmada stent uygulanan grupta takiben dual antiplatelet tedavi ile sekonder revaskülarizasyon prosedürlerinin daha az olduğu gösterilmiştir. Tek mi dual antiplatelet tedavi mi etkin sorusu halen yanıt beklemektedir. Bu karar, hastanın eşlik eden komorbiditileri (KAH, PAH), tromboz ya da kanama riskine göre takip eden hekimlerin ortak görüşü ile alınmalıdır. Ancak çoğu merkez tarafından klopidogrel ve düşük doz aspirin kombinasyonu işlem sonrası 1-3 ay uygulanmaktadır. Tek bir antiplatelet ajan kullanılacaksa sürenin 1 yıla kadar uzatılması önerilmektedir.
Ptra Kompliksyonları: Son yıllarda komplikasyon oranları azalmış olup hastaların %5’inde görülmektedir. En sık komplikasyon vasküler giriş bölgesi ile ilişkili olup sıklıkla da femoral arter bölgesinde hematomdur. Nadiren ateroemboli, diseksiyon, renal arter rüptürü, tromboz gibi katastrofik olaylar da gelişebilir. Emboliyi önlemek için işlem sırasında emboli önleyici araçlar ya da glikoprotein IIb/IIIa inhibitörleri kullanımı ile yapılan çalışmalarda, renal fonksiyonlar açışından fark görülmemiştir. Kontrast ilişkili nefropati ise PTRA uygulanan hastaların %5’inden azında görülür.
Cerrahi Revaskülarizasyon: 47 çalışmayı içeren bir metaanalizde PTRA ile cerrahi prosedür karşılaştırılmıştır. Buna göre cerrahi prosedür ile renal fonksiyonlarda düzelme daha yüksek oranda ve perioperatif mortalite de daha yüksek olup % 3.1’dir. Ayrıca cerrahi uygulanan hastalarda meydana gelen kompleks anatomi nedeni ile restenoz halinde PTRA uygulanması da oldukça güçleşmektedir.
Revaskülarizayon Sonrası Takip: İşlem sonrası klinik yanıt ilk hafta içinde değerlendirilmelidir. Çalışmalarda PTRA sonrası restenoz oranı % 6-60 arasında değişmektedir. Bir çalışmada PTRA sonrası 1. yılda stenoz oranı % 20 iken geç dönemde (5. yılda) daha fazla % 32 olarak bildirilmiştir. İşlem sonrası stent açıklığı mümkün olan en kısa sürede doppler USG ile değerlendirilmelidir. Daha sonraki değerlendirmeler en az yılda 1 kere olacak şekilde 6-12 ayda bir olabilir. Ancak açıklanamayan her KB artışı, renal fonksiyonlarda azalma ya da pulmoner ödem epizodu varlığında renal arter restenozu açısından yeniden değerlendirme yapılmalıdır.
Sonuç olarak; Bu alanda yapılan RKÇ’lerin ciddi sınırlamaları mevcuttur. Gözlemsel çalışmalarda ise ASRV hastalık için yüksek klinik şüphe olan hastalarda, PTRA ile renal ve KV sonlanımlar açısından medikal tedaviye göre risk azaltımı sağlanmıştır. Bu nedenle ASRV için yüksek klinik şüphe olan, görüntüleme yöntemlerinde stenotik böbrekte renal parankimal canlılık bulguları gözlenen hastalar PTRA açısından değerlendirilmelidir.
(Sarafidis PA, Theodorakopoulou M, Ortiz A, Fernandez-Fernández B, Nistor I, Schmieder R, Arici M, Saratzis A, Van der Niepen P, Halimi JM, Kreutz R, Januszewicz A, Persu A, Cozzolino M. Atherosclerotic Renovascular Disease: a clinical practice document by the European Renal Best Practice (ERBP) board of the European Renal Association (ERA) and the Working Group Hypertension and the Kidney of the European Society of Hypertension (ESH). Nephrol Dial Transplant. 2023 May 18)
