Kronik diyaliz tedavisi gören son dönem böbrek hastalarında sıklıkla işlevselliklerini etkileyebilen ve yaşam memnuniyetini azaltan bir semptom yükü vardır. Yorgunluk, ağrı, kötü ruh hali, kuru cilt kalitesiz uyku, kas krampları gibi bir çok semptom vardır; en yaygın olanı yorgunluk, en şiddetli olanı ise ağrıdır. Bireysel semptomların insidansı ve prevalansı çalışılan hasta popülasyonuna (yaş, komorbiditeler, cinsiyet vb) ve diyaliz ilişkili komplikasyonların gelişimine (vasküler komplikasyonlar, sklerozan peritonit vb) bağlıdır. Fiziksel semptomlara ek olarak hastaların %40’nda anksiyete vardır. Depresyon oranları değerlendirme yöntemine göre değişmekle beraber, depresyon varlığında hastaların ilaçlara, diyete ve diyaliz tedavilerine uyumsuzlukları artmaktadır. Rutin semptom değerlendirmesi evrensel ve standart değildir. Genellikle net olmayan bir nokta, semptomların yönetiminde birincil sorumluluğun nefrologlara mı yoksa birinci basamak hekimlere mi ait olduğudur. Çoğu semptomun patofizyolojisi aydınlatılamamıştır, semptomların ortaya çıkışı ve şiddeti saatten saate değişebilir. Semptomlar tesbit edildiğinde bile, kısmen diyaliz popülasyonundaki kanıtların azlığı ve böbrek yetmezliğinde ilaç etkileşimlerinin karmaşıklığı nedeniyle tedavi seçenekleri sınırlıdır.

Yapılan bir çalışmada kemik ağrısı olan hemodiyaliz hastalarının sadece yarısının analjezi aldığını ve uyku bozukluğu olanların dörtte birinden azının yardım aldığı gösterilmiştir. Yakın zamana kadar diyaliz hastaları için nefroloji bakımının odak noktası; laboratuvar ölçümlerindeki sayısal hedefler ve/veya kardiyovasküler hastalık ve mortalite gibi klinik sonlanımlar ile ilgili olduğu için bu çalışmaların sonuçları şaşırtıcı değildir. Diyalize giren hastalar, semptomları ve kişisel zorlukları diyaliz ekiplerine iletmenin sınırlı bir faydası olduğunu düşünüyor olabilir. 2022 yılının Mayıs ayında KDIGO diyaliz hastalarında semptom temelli komplikasyonların tanısı ve tedavisi için en uygun araçları belirlemek amacıyla; hastalar, doktorlar, davranış terapistleri, hemşireler, eczacılar ve klinik araştırmacılar ile ‘Diyalizde Semptom Temelli Komplikasyonlar’ adında bir konferans düzenledi. Diyalize giren hastaların yaşadığı semptomların belirlenmesi ve ele alınması ile ilgili temel ilkeleri özetlediler.

Diyalize giren katılımcılar semptomların belirlenmesi ve ele alınması ile ilgili 2 temel ihtiyaç alanını dile getirmiştir. Birincisi klinisyenler genellikle diyalize giren hastalarına iyi olma halleri, semptomları veya günlük işlevleri hakkında soru sormamaktadır. İkincisi hizmet sağlayıcıların semptomların işlevsellik üzerindeki etkisinin hastalar için semptom sıklığı ve hatta şiddetinden daha önemli olabileceğini kabul etmeleri gerekmektedir. Örneğin kalıcı veya sık görülen semptomlar, değeri ve anlamı olan faaliyetlere katılımı engelleyen daha az görülen semptomlara göre daha kolay tolere edilebilir. Böbrek bakım ekiplerinin ele alması gereken semptomlar Şekil 1'de, diyalize giren kişilerde semptom algısından kaynaklanan endişeler ise Şekil 2'de gösterilmiştir.

Diyaliz bakımında temel ilkeler;

1-Semptom yönetiminin özü; semptomların belirlenmesiyle birlikte yaklaşımın bireyselleştirilmesidir.

2-Tedavi seçeneklerinin mevcudiyetine bakılmaksızın nefrolog liderliğindeki multidisipliner bakım ekibi hastalar için en önemli semptomları belirleyip yönetmeye odaklanmalıdır.

3-Semptom değerlendirme ve yönetim stratejileri, hastayı çevreleyen biyolojik, psikolojik ve sosyal faktörlerin yanı sıra mevcut sağlık sistemindeki yerel kaynakları da dikkate almalıdır.

4-Sağlık hizmeti sunumu ve eğitim sistemleri de diyaliz hastalarının semptom değerlendirme ve yönetiminde bir role sahiptir.

Semptomların tanımlanması ve öneminin belirlenmesi; Düzenli semptom taraması klinik uygulamalara dahil edilmelidir. Taramanın birincil amacı semptomları tanımlamak ve yönetmek olsa da, tedavi seçenekleri sınırlı olsa bile semptomları kabul etmek ve tartışmak önemlidir. Hasta için en önemli ve rahatsız edici semptom tesbit edilmelidir. Semptomların tanınması zaman alır ve tipik olarak diyaliz ünitelerinde gerçekleşen kısa hekim-hasta etkileşimi, önemli tüm semptomları saptamak için yeterli zaman sağlamayabilir. Merkezde yapılacak sohbetlerde veya ev ziyaretlerinde semptomlar belirlenebilir. Nasıl hissediyorsunuz ? Yaşam hedeflerinize engel olan bir durum var mı ? Neye ihtiyacınız var ? gibi açık uçlu sorular sorulabilir veya tüm semptomları içeren bir liste yapılarak içinden hastanın belirlemesi sağlanabilir. Liste yapılması cinsel ve depresif semptomlar gibi hastanın çekinebileceği konularda da onu cesaretlendirir.

Diyaliz ile ilişkili semptomlar;Diyaliz semptom indeksinde hastalar tarafından tanımlanan 30 semptom bulunmaktadır ve bu aracı kullanan diyaliz hastaları ortalama 9 semptom bildirmektedir. Semptom yükü bakıcılara ve aile üyelerine kadar etkisini gösterir. Bir arada görülme eğiliminde olan semptom kümelerinin belirlenmesinin klinik bakım açısından çeşitli potansiyel faydaları vardır. Bunlar arasında; klinisyenleri araştırmaları gereken diğer semptomlara yönlendirmek, reaktif semptom yönetimi yerine proaktif semptom önlemeyi desteklemek, patofizyoloji veya tedaviler üzerine araştırmalara rehberlik etmek, semptomların izole olmadığını ve basamaklı etkilere sahip olabileceğini hatırlatmak sayılabilir. Örneğin majör depresif bozukluk uyku ve iştah değişikliklerine yol açabilir ve uykusuzluk ağrı algısının, anksiyetenin ve depresyonun artmasına neden olabilir.

Konferansın kapsamı her bir semptom için tarama yöntemlerinin değerlendirilmesini içermemiştir. Ancak depresyon daha derinlemesine ele alınmıştır. Depresyonun hastanın bakış açısını, algısını ve karar verme sürecini etkilediği ve yeterince tanınmadığına inanılmaktadır. Tüm diyaliz hastaları için Hasta Sağlığı Anketi-9 gibi bu popülasyonda depresyon için doğrulanmış bir araç ile tarama yapılması önerilir.Tarama klinik değerlendirme ve yorumlama ile birleştirilmelidir. Anksiyete için şu anda resmi bir tarama endike değildir, açık uçlu sorular soran klinik bir yaklaşım en uygunudur. Konferans katılımcıları, kognitif bozukluk için tarama yapılıp yapılmaması gerektiği konusunda fikir birliğine varamamıştır, çünkü çoğu kişi böyle bir yaklaşımı destekleyen verilerin sınırlı olduğunu düşünmektedir.

Klinik sonuçları iyileştirmek için diyaliz hastaları arasında rutin semptom değerlendirmesinin optimal sıklığı bilinmemektedir. Her 1-3 ayda bir aralıklarla yapılması tartışılmıştır. Rutin semptom taramasının sıklığı birçok faktöre bağlıdır; amacına (rutin tarama, bir tedavi veya müdahalenin değerlendirilmesi vb.), hastalık durumu ve gidişatına, kaynakların mevcudiyetine, hasta seçimi ve/veya yeteneğine ve kullanılan spesifik değerlendirme araçlarına. Semptomların değerlendirilmesinde önemli adımlar; herhangi bir değerlendirmenin hastanın tıbbi kayıtlarına dahil edilmesi ve genel klinik değerlendirmeye entegrasyonun kolaylaştırılmasıdır.

Hasta tarafından bildirilen sonuç ölçümleri; Hasta tarafından bildirilen sonuç ölçümleri (PROM) klinik etkililik araştırmalarında yaygın olarak kullanılmaktadır. Depresyon taraması veya yaşam kalitesinin değerlendirilmesi gibi araçlar bazı bölgelerde rutin olarak kullanılmaktadır ve bu ölçümler hasta-bakımveren ilişkisini geliştirebilir, iletişimi iyileştirebilir ve ortak karar vermeyi destekleyebilirler. Kanser literatüründeki bazı kanıtlar, belirli karar noktaları için PROM kullanımını desteklemektedir. Mevcut PROM'lar, semptomların hastanın yaşamı üzerindeki etkisini belirlemek için yetersizdir. Buna ek olarak PROM ile  semptomların tespit edilmesinin sağlık ve refahta anlamlı iyileşmelere yol açtığını gösteren verilerin yokluğunda, PROM'ların maliyet etkinliği hesaplanamaz. Bu konuyu araştırmak için randomize çalışmalar devam etmektedir. PROM'ların diyaliz hastalarında faydalı olabilmesi için böbrek yetmezliği ile ilgili geçerlilik kanıtlarıyla desteklenmesi gerekir, kısa ve basit olmalı ve hassas hastalar (sınırlı el becerisi, görme bozukluğu, kırılganlık, kognitif bozukluk, düşük sağlık okuryazarlığı veya klinisyenlerinden farklı bir dil konuşanlar gibi) için uyarlanabilir olmalıdır.

Semptomları yönetmek ve İzlemek için Dikkate Alınması gereken Hususlar

Semptomlar, diyaliz reçetesindeki değişiklikler, farmakolojik olmayan stratejiler, ilaçlar veya bunların bir kombinasyonu ile yönetilebilir. Yönetim farmakolojik olmayan müdahelelerin karmaşık veya farmakolojik tedaviden önce geldiği aşamalı bir yaklaşımı gerektirir. Farmakolojik tedavilerde semptom üzerinde etkili olabilecek düşük dozlu ilaçların kullanılması düşünülmelidir. Bazı semptomlar tedavi edilirken diğer semptomların da düzelebileceği unutulmamalıdır (örneğin depresyonu tedavi etmek, uykusuzluk, ağrı ve iştahsızlığı tedavi edebilir). Ama bunun tersi de olabilir.

Diyaliz reçetelerinin bireysel hasta hedeflerine uygun hale getirilmesi önemlidir. Farmakolojik olmayan yaklaşımlar, bilişsel davranışçı tedaviler, sosyal ve akran desteği, egzersiz, gıda ve konut gibi sosyoekonomik faktörlerin ele alınması, farkındalık ve meditasyonu içerir.

Sistem Yaklaşımları ve Organizasyon

Sağlık hizmetleri sistemleri hastalar için semptom değerlendirmesi, yönetim stratejileri ve kaynaklar sağlamalıdır. Hasta-klinisyen etkileşimi, program iyileştirme ve toplum sağlığı kategorileri, klinisyenin daha önceki semptomları değerlendirmesi süreç ve sonuç ölçütlerini içerir. Sonuç ölçümleri hem kısa vade hem de uzun vade deki hasta sonuçlarına ve iş gücü etkisine de odaklanmalıdır. Bu bakım modellerinin ülkenin sağlık sistemine uyarlanabilir olması önemlidir.

Gelecekteki Yönlendirmeler

Semptom yönetimi böbrek yetmezliğinde bir araştırma önceliğidir. Araştırma, tüm paydaşları dahil etmelidir. Hastalar, bakım ortakları, aileler, diyaliz kliniği personeli, nefroloji bakım ekibi üyeleri, kursiyerler, diyaliz sağlayıcıları, ilaç şirketleri bu paydaşlar arasındadır. Semptom değerlendirmesinde devam eden çalışmalar bulunmaktadır (Geri Bildirim Çalışması İle Semptom İzleme (SWIFT), Renal Replasman Tedavisi- Hemodiyalizde Semptom İzleme (SMaRRT), Hemodiyaliz Bakımında Rutin Olarak Ölçülen Hasta Tarafından Bildirilen Sonuçların Değerlendirilmesi  (EMPATİ), Hemodiyalizde Ağrı ve Opioid Kulanımını Azaltmaya Yönelik HOPE Konsorsiyumu Denemesi, Hemodiyalize Giren Hastalar İçin mevcut Uykusuzluk Tedavilerinin Kısa ve Uzun Etkinliği (SLEEP-HD), ve Teknoloji Destekli Kademeli İşbirlikçi Bakım Denemesi (TACcare).

(Mehrotra R, Davison SN, Farrington K, Flythe JE, Foo M, Madero M, Morton RL, Tsukamoto Y, Unruh ML, Cheung M, Jadoul M, Winkelmayer WC, Brown EA; Conference Participants Managing the symptom burden associated with maintenance dialysis: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2023 Sep;104(3):441-454.)

İmmünglobülin G4-ilişkili hastalık (IgG4-RD), herhangi bir organı etkileyebilen, sistemik fibroinflamatuar bir bozukluktur. İlgili organlarda tümör benzeri şişlik, IgG4-pozitif plazma hücrelerinden zengin bir lenfoplazmositik infiltrasyon ve storiform fibrozis ile karakterizedir. Hastaların %60 ila 70'inde yüksek serum IgG4 konsantrasyonları bulunur. Hastalığın immünopatogenezi tam olarak açıklanamamıştır, temel olarak CD4+ ve foliküler T hücrelerinin başlattığı, B ve T hücrelerinin aracılık ettiği otoimmün bir süreç olduğu düşünülmektedir. Böbrek tutulumu IgG4-RD hastalarının yaklaşık %30’unda görülür ve tübülointerstisiyel nefrit, membranöz glomerülonefrit, diğer glomerüler lezyonlar ve piyelit şeklinde ortaya çıkar. Genelde ileri yaşta ve erkeklerde sık görülür. Böbrek tutulumu olan hastalar, 2002-2004 yıllarından sonra raporlanmıştır, yakın geçmişte tanımlanan bir hastalık olduğundan uzun dönem prognozu, relaps oranı ve tedavi seçenekleri ile ilgili yeterli veri yoktur.  Bu gözlemsel kohort çalışmada, böbrek tutulumu olan IgG4-RD hastalarında, prognoza etki eden faktörleri belirlemek ve tedavi etkinliğini değerlendirmek amaçlanmıştır.

Çok merkezli, retrospektif, gözlemsel olarak yürütülen çalışmaya Fransa’dan 33, Belçika’dan 2 merkez katılmıştır. Hastalarda IgG4-RD tanısı, 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) klasifikasyon kriterlerine göre koyulmuştur. Böbrek tutulumu düşünülen hastalar iki gruba ayrılmıştır; birinci gruba, biyopsi ile böbrek tutulumu saptanan IgG4-RD hastaları, ikinci gruba ise biyopsi yapılmayan, ancak böbrek fonksiyon bozukluğunun diğer nedenleri dışlanan, BT, PET-CT veya MR gibi görüntüleme yöntemleriyle böbreklerde lezyon saptanmayan hastalar alınmıştır. Hastaların demografik verileri, komorbiditeleri, laboratuvar ve histolojik bulguları uygulanan tedaviler ve prognozları kaydedilmiştir.

İmmünglobulin G4- ilişkili böbrek hastalığı olan toplam 101 hasta çalışmaya alınmıştır. Hastaların %86’sında sistemik organ tutulumu saptanmıştır. Ekstrarenal bulgular arasında hastaların %57’sinde lenfadenopati, %42’sinde tip 1 otoimmün pankreatit, %36’sında sialadenit,  %28’inde akciğer tutulumu ve %25’inde kolanjit gözlenmiştir. Tanı sırasında %51 hastada ABH, %23 hastada KBH zemininde ABH ve %14 hastada KBH saptanmıştır. Hastaların %82’sine böbrek biyopsisi yapılmış ve tümünde tübülointerstisiyel tutulum görülmüştür. Ek glomerüler bulgular görülen 16 hastanın çoğunda membranöz nefropati saptanmıştır. Biyopsi yapılan tüm hastalarda tübülointerstisyel lenfoplazmasitik infiltratlar gözlenmiştir. Yetmiş iki hastada IgG4 boyaması yapılmış ve tüm hastalarda baskın IgG4(+) plazma hücreleri görülmüştür.

Tedavi ve sonuçlara bakıldığında %90 hastanın steroid aldığı, 18 hastaya birinci basamak tedavide rituksimab verildiği görülmüştür. Ortalama 37.7 aylık izlem sırasında 35 hastada relaps görülmüştür. Çok değişkenli analize göre, tutulan organ sayısı (HR=1,26, CI %95 [1,01–1,55]) ve düşük C3 ve C4 konsantrasyonları (HR=2,31, CI %95 [1,10–4,85]) daha yüksek relaps riski ile ilişkilendirilmiştir. Birinci basamak tedavi olarak Rituksimab alan hastalarda daha az relaps görülmüştür (%22'ye karşı %37). Ölüm (%6,2'ye karşı %14,5) ve enfeksiyonlar (%16,7'ye karşı %25) gibi komplikasyonların oranı da Rituksimab alan hastalarda daha düşük görülmüştür (Tablo 1).

Takip sonunda tüm kohortun 72’sinde (%71) KBH saptanmıştır. Ortalama eGFR 45 ml/dk/1.73m² (26-68), %32 hastada ise eGFR ≤30ml/dk/1.73m² bulunmuş, 11 hasta (12%) son dönem böbrek yetmezliğine ilerlemiş ve 12 hasta (13%) ölmüştür. Son takipte şiddetli KBH ile ilişkili faktörler (eGFR ≤30 mL/dk/1,73 m²), yaş (OR=1,07, GA %95 [1,03–1,13]) ve pik serum kreatinin (OR=2.53, CI %95 [1,67–4,24]) iken, uzamış kortikosteroid süresi >12 ay (OR=0,30, CI %95 [0,10–0,80]) ve kolanjit (OR=0,26, CI %95 [0,06–0,84]) düşük risk ile ilişkiliydi. Çok değişkenli analiz kullanıldığında, son takipte yalnızca yaş (OR=1.11, GA %95 [1,03–1,20]), tanı anındaki serum kreatinin (OR=2,74, GA %95 [1,71–5,47]) ve serum IgG4 konsantrasyonu ≥5g/L (OR=4,46, CI %95 [1,23–19,40] bağımsız olarak şiddetli KBH riski ile ilişkili bulundu.

Bu çalışma, IgG4-ilişkili böbrek hastalığının spektrumunu ve sonuçlarını gösteren geniş bir seriyi temsil etmektedir. Güçlü yönleri; çoğu hastada histolojik tanı konulması, tedaviye cevabın, relapsların ve uzun dönem böbrek hasarının saptanmasına olanak sağlayan uzun takip süresinin olmasıdır.

Serum IgG4 artışı dışında, IgG4-ilişkili böbrek hastalığı genellikle spesifik olmayan immünolojik bulgularla ilişkilidir. Çeşitli çalışmalarda IgG4 ile ilişkili böbrek hastalığı olan hastaların üçte birinde düşük kompleman seviyeleri gözlenmiştir. IgG4'ün tek başına klasik kompleman yolunu aktive etmesi olası olmadığından, IgG4 ile ilişkili böbrek hastalığı sırasında kompleman aktivasyonunu açıklamak için, immünkomplekslerin oluşumuna yol açan diğer IgG alt sınıflarının eşzamanlı artışı gibi birçok hipotez ortaya atılmıştır.

Önceki çalışmalarda IgG4-RD hastalarının üçte birinde nonspesifik ANA pozitifliği, %18'inde ANCA pozitifliği saptanmıştır. ACR/EULAR kılavuzlarında ise anti-PR3 ve anti-MPO antikorlarının varlığı, IgG4-RD için bir dışlama kriteri olarak değerlendirmiştir. Bu çalışmada da çoğu ANCA pozitif  hastada, Anti-MPO/PR3 spesifikliği olanlar da dahil olmak üzere, IgG4-ilişkili böbrek hastalığının kesin tanısı konulmuştur. Danlos ve ark.tarafından eş zamanlı ANCA ile ilişkili vaskülit ve IgG4-RD tanısı olan 18 hasta bildirilmiştir.ANCA pozitifliği olan hastaların IgG4-RD arasında özel bir alt grubu temsil edip etmediği henüz belirlenmemiştir.

Çalışmadaki hastaların çoğu ilk basamak tedavi olarak kortikosteroid tedavi almıştı. Çoğu hasta parsiyel veya tam remisyona girmişti. Ancak IgG4-ilişkili böbrek hastalığında relaps riski yüksektir. Bu çalışmada da %70 hastada KBH, %12 hastada son dönem böbrek yetmezliği gelişmiştir. Çalışmada, en az 12 ay boyunca uzatılmış kortikosteroid tedavisinin son takipte daha iyi böbrek fonksiyonu ile ilişkili olduğu görüldü. Ancak bu ilişki, çok değişkenli analizde saptanmadı, sadece pik serum kreatinin, tanı sırasındaki yaş ve serum IgG4 ≥5 g/L olması daha kötü böbrek sonuçlarıyla ilişkili bulundu. Kortikosteroidlere alternatif tedaviler arasında rituksimab, azatioprin veya mikofenolat mofetil gibi diğer immünsupresifler yer alır. Bu çalışmada, rituksimab tedavisi, %18 hastada birinci basamak tedavi olmak üzere hastaların %37'sine uygulanmıştır. Çoğunlukla kortikosteroid tedaviyle birlikte verilmesi, daha hızlı kortikosteroid azaltımına olanak sağlamış ve relaps riskini azaltmıştır. Bu bulgular, Carruthers ve ark. tarafından yapılan prospektifbir çalışma ile uyumludur, bu çalışmada rituksimabın glukokortikoidlerle birlikte ya da tek başına birinci basamak tedavi olarak kullanılabileceği gösterilmiştir.

Çalışmanın sınırlamaları olarak başta, eksik verilere yol açan retrospektif tasarımı gösterilmiştir. Ayrıca, IgG4-RD teşhisini değerlendirmek için ACR/EULAR 2019 kriterlerinin kullanılması, olası eşzamanlı IgG4-ilişkili böbrek hastalığı ve ANCA ile ilişkili vaskülit veya sistemik lupusu olan hastaların dışlanmasına neden olmuştur. Ek olarak, çeşitli katılımcı merkezler arasında böbrek biyopsisi endikasyonu ve proteinüri ve ekstrarenal özellikler konusundaki farklı görüşler, çalışmada yanlılığa neden olmuş olabilir. Rituksimab ile tedavi edilen hasta sayısının düşük olması da önemli sınırlamalardan biridir.

Sonuç olarak IgG4-ilişkili böbrek hastalığında kortikosteroid tedavisi genellikle etkilidir, ancak hastalık, hastaların yaklaşık üçte birinde yüksek relaps riski taşımaktadır. KBH olan hastalarda relaps daha sıktır. Bu nedenle, çoklu organ tutulumu olan ve yüksek serum IgG4 seviyeleri olan hastalardaha sıkı takip edilmelidir. Birinci basamak tedavide Rituksimab kullanılması relaps riskini azaltabilir. Ancak bu çalışma retrospektif tasarımlı olduğundan, bulguların doğrulanması için randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.

(Chaba, A, Devresse A, Audard V, Boffa JJ, Karras A, et al. Clinical and prognostic factors in patients with IgG4-related kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Aug)

Hipertansiyon iskemik kalp hastalığı, kronik böbrek hastalığı, inme için önemli bir risk faktörüdür ve kardiyovasküler nedenlere bağlı ölümlerde önde gelen önlenebilir bir etkendir. Etkili terapötik seçeneklere rağmen, hipertansiyonu olan hastaların yaklaşık yarısı, kısmen hekimin antihipertansif tedaviyi başlatamaması veya yoğunlaştıramaması ya da reçete edilen günlük ilaçlara zayıf hasta uyumu nedeniyle kılavuzda önerilen kan basıncı hedeflerine ulaşamamaktadır.

Renin anjiyotensin-aldosteron sistemi (RAAS), kan basıncının düzenlenmesinde merkezi bir rol oynar. Zilebesiran hepatik asialoglikoprotein reseptörüne yüksek afinite ile bağlanan bir terapötik ajandır (bir N-asetil galaktozamin [GalNAc] ligandına kovalent olarak bağlı küçük bir  RNA’dır [siRNA]). Hipertansiyon için terapötik bir hedef olan hepatik anjiyotensinojen messenger RNA (mRNA) seviyelerinde spesifik azalma elde etmek için tasarlanmıştır. Anjiyotensinojen, tüm anjiyotensin peptitlerinin tek öncüsüdür, bu nedenle bu yaklaşımla RAAS inhibisyonu, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibisyonu veya anjiyotensin reseptörü blokajı ile anjiyotensin aktivasyonu teorik olarak sınırlanabilir. Yılda iki kez veya üç ayda bir subkutan uygulama ile GalNAc-siRNA'ların farmakodinamik etkileri sebebiyle kan basıncındaki düşüş potansiyeli 24 saatlik bir süre boyunca ve hatta aylarca devam edebilir.

Çok merkezli dört aşamalı, faz 1 çalışma olarak tasarlanan araştırmada, hipertansiyon tanısı olan hastaların kan basıncları 24 saatlik ambulatuar kan basıncı takip yöntemi olarak izlenerek Zilebesiran'ın etkinliği, güvenliliği, farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri araştırılmıştır.

Araştırmada, tek artan dozda (kısım A) ve düşük -yüksek tuzlu diyet sırasında sabit tek bir doz (kısım B) ile ilgili çift kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmalar olan kısım A ve B'den veriler sunulmaktadır. Kısım E, günlük irbesartan ile birlikte tek bir sabit doz zilebesiran uygulamasına ilişkin açık etiketli bir çalışma olarak devam etmektedir. Kısım D devam ediyor; Kısım C ise çok dozlu bir faz olarak planlanmış olup protokol değişikliği ile kaldırılmıştır.

Çalışmaya uygun hastalar, otomatik manşonla değerlendirilen ortalama oturmuş sistolik kan basıncı 130 ile 165 mm Hg'den (Kısım A ve B) veya 135 ile 165 mm Hg'den fazla olan, tedavi edilmiş veya edilmemiş hipertansiyonu olan 18 ile 65 yaşındaki yetişkinleri içermektedir (Bölüm E) ve antihipertansif ilaçların en az 2 hafta süreyle kesilmesinden sonra 24 saatlik ambulatuvar kan basıncı izleme ile değerlendirilen ortalama sistolik kan basıncı 130 mm Hg veya daha fazla olan hastalardır. Sekonder hipertansiyon, postural hipotansiyon, diyabet, önceki kardiyovasküler olaylar ve β- bloker ilaçlar kullanan hastalar ise dışlandı. Toplam 4 farklı kısımdan oluşması planlanan çalışma 30 Mayıs 2019'dan 26 Ocak 2022'ye kadar toplam 107 hasta ile tamamlanmıştır. [Kısım A'da 84 hasta (Zilebesiran 56 ve plasebo 28), kısım B’de 12 (zilebesiran 8 ve plaseboya 4) ve kısım E'de 16 hasta bunlardan 5'i daha önce kısım A'ya katılmış ve yalnızca plasebo almış].

Kısım A'da, tek bir subkutan doz zilebesiran (10, 25, 50, 100, 200, 400 veya 800 mg) ve plasebo karşılaştırılmış ve kontrolsüz hipertansiyon olanlar için 8 hafta sonra ek antihipertansif tedavi başlanmıştır. Kısım B'de, çalışmaya başlamadan önceki 8. ile 21.gün arasındaki günlerde düşük tuzlu diyet (günde 0,23) ve yüksek tuzlu diyet (günde 5,75 g) başladıktan sonra hastalar 2:1 oranında rastgele tek doz 800 mg zilebesiran kullanan ve plasebo alanlar karşılaştırıldı. 43 ile 56. günlerde zilebesiran'ın beklenen tepe etkisinin zamanlaması olması nedeniyle tekrar gruplar randomize edildi. Kısım B'nin temel amacı, zilebesiran'ın kan basıncını düşürücü etkilerini modüle etmek için diyet tuzu alımının potansiyelini değerlendirmekti.

Kısım E'de tüm hastalara 800 mg'lık tek doz zilebesiran verildi. 24 saatlik ambulatuar kan basıncı izleminde 6. haftada sistolik kan basıncı 120 mmHg veya daha fazla olan hastaların tedavisine, 2 hafta boyunca günde bir kez 300 mg dozunda irbesartan eklendi.

Kısım A, B ve E için 12. haftada tedavi periyodunun sona ermesinden sonra, hastalar uzatılmış bir güvenlik takip periyoduna girdiler. Tüm hastalara, Bölüm B'de aksi belirtilmedikçe, alkol alımının ölçülü olması, kan basıncını etkileyebilecek takviyelerden kaçınılması ve çalışma süresi boyunca diyet tuzunun günde 2 g ile sınırlandırılması konusunda rehberlik verildi.

Birincil sonlanım, olumsuz olayların sıklığı, ikincil sonlanım, serum anjiyotensinojen seviyesinde ve farmakokinetik özelliklerde başlangıca göre değişiklik araştırılmıştır. Keşif amaçlı son noktalar, Kısım A'da 6, 8, 12 ve 24. haftalarda 24 saatlik ambulatuar ölçümle kan basıncı takibinde sistolik ve diyastolik kan basıncındaki başlangıca göre değişiklikleri; Kısım B'de doz uygulamasından önce ve sonra düşük ve yüksek tuz alımı sırasında olan takipleri ve Bölüm E'deki günlük irbesartan eklenmesinden önce ve sonra olan değişiklikleri içermiştir.

107 hastanın, ortalama yaş 53,5 (aralık, 35 ile 65), %62 erkek, %25 siyahi ve ortalama (±SD) 24 saatlik sistolik kan basıncı 140,3±9,0 mmHg idi. Genel olarak, zilebesiran alan 58 hasta (%72) ve plasebo alan 28 hasta (%88) da yan etkiler bildirilmiştir. Hastaların en az %5'inde bildirilen yan etkiler hafif veya orta şiddette olmak üzer başlıca baş ağrısı, enjeksiyon yeri reaksiyonu ve üst solunum yolu enfeksiyonu idi; tedavi ile ilişkili tek yan etki enjeksiyon yeri reaksiyonu olarak ikiden fazla hastada bildirildi. Çalışma sırasında üç ciddi yan etki görüldü. Kısım A'da plasebo alan bir hastada iskemik optik nöropati, (kısım A'da 200 mg zilebesiran alan bir hastada) operable prostat kanseri ve Bölüm E'de zilebesiran ve irbesartan alan bir hastada zilebesiran alınmadan tarama sırasında yürütülen dönemden önce akut anemi görülmüştür. Hiçbir hastada hipotansiyon, hiperkalemi veya böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi,ölüm veya plansız hastaneye yatış gerçekleşmemiştir.

Potasyum, sodyum veya kreatinin serum seviyelerinde veya GFR’de klinik olarak anlamlı değişiklik saptanmamıştı. Plasebo alan 1 hastada alanin aminotransferaz seviyesinde alkol tüketimine sekonder geçici bir yükselme (normal aralığın üst sınırının> 3 katı) kaydedilmiştir (Kısım B). Geçici, düşük titreli anti-ilaç antikorları 80 hastanın 2'sinde (% 2) tespit edildi. Kısım A'da 12 haftalık bir süre boyunca gözlemlenen vücut ağırlığında klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmamıştır.

Zilebesiran'ın farmakokinetik profili, doz-orantılı görünmektedir. Çalışmanın A kısmında serum anjiyotensinojen seviyesindeki değişiklik,  8. haftada zilebesiran dozu ile negatif olarak korelasyon gösterdi. 100 mg veya daha yüksek zilebesiran dozlarında, 3. haftadan 12. haftaya kadar sürdürülen serum anjiyotensinojen düzeylerinde ortalama % 90'dan fazla düşüş olduğu gösterildi. 800 mg zilebesiran alan hastaların 24. haftaya kadar serum anjiyotensinojen düzeylerinde % 90'dan fazla düşüş devam etmiş ve 12. haftada kısım B ve E'de de benzer azalmalar görüldü. Kısım E'deki sonuçlar, irbesartanın anjiyotensinojen seviyeleri üzerinde ek bir etkisini göstermemiştir. 200 mg veya daha yüksek zilebesiran dozlarında, plazma renin aktivitesinde, aldosteron, anjiyotensin I ve anjiyotensin II düzeylerinde küçük düşüşler gözlenmiştir.

Araştırmanın diğer sonlanımlarına bakıldığında, kısım A’da zilebesiran dozu ile ortalama 24 saatlik ambulatuar sistolik kan basıncı izleminde başlangıç değerlere göre değişiklik arasında negatif bir korelasyon gözlendi. (8. haftada r =-0.41; %95 GA, -0.58 ila-0.21); sistolik kan basıncındaki azalma, serum anjiyotensinojen seviyesindeki azalma derecesi ile ilişkili saptanmıştı. 8. haftada 200 mg veya daha fazla tek doz zilebesiran uygulamasından sonra sistolik kan basıncında (>10 mmHg) ve diyastolik kan basıncında (>5 mmHg) düşüşler görülmüştür. 24. haftada ortalama (±SE) sistolik ve diyastolik kan basıncında gözlenen değişiklik, 800 mg zilebesiran alan sekiz hasta arasında sırasıyla -22.5±5.1 mmHg ve

-10.8±2.7 mm Hg idi. Kısım B, düşük tuzlu bir diyet uygulayan ve zilebesiran alan hastalarda, tek başına düşük tuzlu bir diyet uygulayan hastalara göre kan basıncında daha büyük bir düşüş gerçekleşti. Kısım E'de 6 hastada 800 mg zilebesiran uygulamasından sonra 6. haftada sistolik kan basıncında başlangıca göre ortalama (±SE) 21.8±2.9 mmHg düşüş oldu ve ek tedavi uygulanmadı. 6. haftada kalıcı ambulatuar sistolik kan basıncı 120 mmHg veya daha fazla olan ve irbesartan ile ek tedavi gören 10 hastada 8. haftada ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncında -6,3±3,1 mmHg ve -3,0±1,9'luk değişiklikler izlendi.

Çalışmada küçük örneklem ve nispeten kısa takip süresi, güvenlik veya etkililik hakkında kesin sonuçlar çıkarma potansiyelini sınırlamıştır. Doğum kontrolü kullanan doğurganlık çağındaki kadınlar katılım için uygun olsa da diğer renin-anjiyotensin sistemi inhibitörlerinin teratojenik etkilerinin zilebesiran ile de görülüp görülmediğini değerlendirmek için yeterli veri yoktur. Ancak preeklampsinin sıçan modellerinde anjiyotensinojen siRNA'yı değerlendiren preklinik çalışmalarda, yavrular üzerinde herhangi bir zararlı etki saptanmamış ve ilacın plasentayı geçmediğinin gösterilmesi önemlidir. Ayrıca evre 1-2 hipertansiyonu ve eşlik eden tıbbi koşulları sınırlı olan genç kişilerle yapıldığından sonuçlar hipertansiyonu olan daha geniş hasta popülasyonuna genellenemez.

Sonuç olarak, Zilebesiran ile tüm anjiyotensin metabolitlerinin öncüsü olan hepatik anjiyotensinojenin baskılanması ikili RAAS aktivasyonuna bağlı hiperkalemi ve böbrek bozulmasını engelleyerek tedavi etkinliğini artırabilir. Tek doz subkutan zilebesiran dozlarından sonra hem serum anjiyotensinojen seviyelerinde hem de kan basıncında 24 haftaya kadar sürdürülen doza bağlı düşüşler gözlemlendi. Çalışmada Anjiyotensinojen seviyeleri, tek doz uygulandıktan sonra hızla düşmüş ve 24. haftaya kadar baskılanmış olarak kalmıştı. Zilebesiran tedavisinden sonra kan basıncındaki değişiklikler, diyetle alınan yüksek tuz alımıyla tersine çevrilebilir ve irbesartan ile birlikte uygulanmasıyla artar. Zilebesiranın hipertansiyon için potansiyel bir tedavi olarak ayrıca faz 2 çalışmalarda değerlendirilmesi devam etmektedir: KARDIA-1 (ClinicalTrials.gov numarası, NCT04936035) ve KARDIA-2 (NCT05103332).

(Desai AS, Webb DJ, Taubel J, Casey S, Cheng Y, Robbie GJ, Foster D, Huang SA, Rhyee S, Sweetser MT, Bakris GL. Zilebesiran, an RNA Interference Therapeutic Agent for Hypertension. N Engl J Med. 2023 Jul 20;389(3):228-238. doi: 10.1056/NEJMoa2208391. PMID: 37467498.)

Kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalarda 2021 KDIGO Kılavuzu, birinci basamak antihipertansif ilaç olarak renin-anjiyotensin sistemi inhibitörleri (RASi) kullanılmasını önermektedir. Ancak ikinci basamak antihipertansif tedavi için yeterli kanıt olmadığından dolayı net bir öneri yoktur. Bazı Kılavuzlar, ikinci basamak antihipertansif tedavi için kalsiyum kanal blokerlerini (KKB) önerirken, bazıları da diüretik kullanımını önermektedir. Diüretiklerin, antihipertansif ve natriüretik özelliklerinin ötesinde, KBH'da RASi'nin renoprotektif ve kardiyoprotektif etkilerini güçlendirmek gibi ek avantajlar sunabileceğine dair görüşler mevcuttur.

Bununla birlikte; diüretiklerin KBH hastalarında uzun vadeli etkileri veya antihipertansif tedavi olarak KKB'lere göre herhangi bir avantaj sağlayıp sağlamadıkları net olarak bilinmemektedir. Literatürdeki önemli randomize kontrollü çalışmaların çoğu genellikle az sayıda hasta popülasyonu ile yapılmış veya renal replasman tedavisi (RRT) ihtiyacı değerlendirilmemiş ya da sonlanım noktası olarak kısa vadeli etkilere odaklanılmıştır. Özetle günümüzde, KBH olan hastalarda, hipertansiyon kontrolü için tedaviye RASİ’ye ek olarak bir diüretik başlamanın, KKB gibi diğer alternatif antihipertansif ajanlara göre daha üstün olup olmadığı bilinmemektedir ve bu çalışma, bu amaçla tasarlanmıştır.

Çalışmada 2007- 2022 yılları arasında İsveç Renal Registry'de kayıtlı olan, nefrolog tarafından yönlendirilen ve hipertansiyon ile KBH evre 3-5 hastası olan, RASi tedavisine uyumlu, toplam 5875 hasta içermektedir. Hastaların medyan yaş 71 olup, %64’ü erkek ve medyan eGFR’si 26 ml/dk/1.73m² olarak hesaplanmıştır. Çalışmada hastalara kullanmakta oldukları RASi tedavisine ek olarak bir diüretik (n= 3165) veya bir KKB (n= 2710) eklenmiş ve majör renal olaylar (MAKE) ve majör kardiyovasküler olaylar (MACE) açısından riskleri karşılaştırılmıştır. MAKE; hastanın RRT ihiyacı olması, bazale göre eGFR’de %40'ın üzerinde bir düşüş yaşanması veya eGFR’nin 15 ml/dk/1,73m² 'nin altına düşmesi;MACE ise, kardiyovasküler veya tüm nedenlere bağlı ölüm, miyokard enfarktüsü veya inme olarak belirlenmiştir.

Çalışmanın 6,3 yıllık medyan takibi sırasında hastaların kan basıncı sabit kalmış ve tedavi grupları arasında farklılık gözlenmemiştir. Toplam 2549 hastada MAKE, 1178 hastada MACE ve 2299 hastada ölüm gerçekleşmiştir.

Çalışma sonunda diüretik tedavisi; daha düşük MAKE riski ile ilişkilendirilmiştir. Diüretiklerde, KKB’lere karşı MAKE oranı (HR0,87 [%95CI- güven aralığı 0,77–0,97]), RRT ihtiyacı (HR 0,77 [%95 GA 0,66–0,88]),eGFR'de %40 düşüş (HR 0,80 [%95 GA 0,71–0,91]), ve eGFR< 15 ml/dk/ 1,73 m² düşüşü (HR 0,84 [%95 GA 0,74–0,96]) daha düşük olarak bulundu (Şekil 1).

MACE ve tüm nedenlere bağlı ölüm sonuçları ise, tedavi grupları arasında farklılık göstermedi (sırasıyla 1,14 [0,96-1,36] ve 1,07 [0,94-1,23]).

Sonuç olarak, çalışmada KBH Evre 3-5 olan hipertansif hastalarda, RASi'ye ek olarak diüretik tedavisinin, KKB’lere göre böbrek sağkalımında olumlu etkileri olduğu bulunmuştur.

Diüretiklerin KBH ilerlemesi üzerinde koruyucu etkisini açıklayabilecek patofizyolojik hipotezler şu şekilde açıklanmıştır: (i) Renal venöz basınçta bir azalma ile mikrodolaşımdaki bozulmayı yavaşlatır ve renal filtrasyonu iyileştirir; (ii) Glomerülosklerozu ve KBH ilerlemesini yavaşlatan intraglomerüler basınçta bir azalma sağlar; (iii) Büyük arterlerin yapısında basınçtan bağımsız değişiklikler,(iv) Volüm fazlalığını azaltarak hemodinamik düzelme ile, RASi'nin anti-albüminürik özelliklerini güçlendirir, (v) Kalp yetmezliği olan hastalarda kardiyak dolum basıncı ve venöz konjesyonu düzelterek, uzun vadede daha iyi böbrek sonucu ile sonuçlanır.

Özetle; bu gerçek yaşam verilerinden oluşan çalışma sonuçları; orta-ileri derecede KBH olan hipertansif hastalarda, RASi'ye ek olarak başlanan diüretik tedavinin, KKB tedavisine kıyasla, daha fazla böbrek yararı sağlayarak KBH ilerlemesini, antihipertansif etkinin ötesinde bir etkiyle yavaşlatabileceğini göstermiştir.

(Anne-LaureFaucon, Edouard L. Fu ,Be´ne´dicteStengel , Faizan Mazhar , Marie Evans andJuan-Jesu´s Carrero. A nationwide cohort study comparing the effectiveness of diuretics and calcium channel blockers on top of renin-angiotensin system inhibitors on chronic kidney disease progression and mortality.Kidney International, 2023July. Article in Press. doi.org/10.1016/ j.kint.2023.05.024)