Sayı 58, Ekim 2023

ANCA-İlişkili Vaskülitte Remisyon İndüksiyonu Sonrası Proteinüri ve Hematüri Düzeyi Sonlanımla İlişkilidir

ANCA-ilişkili vaskülitlerde böbrek tutulumu, pauci-immün nekrotizan kresentik glomeruülonefritle karakterizedir. Mikroskopik polianjitis ve granülomatozlu polianjitis hastalarında glomerülonefrit, %50’den fazla oranda görülür ve kronik böbrek hastalığına ilerlemeye yol açar. Hematüri ve proteinürinin varlığı, ANCA-ilişkili vaskülitlerde böbrek tutulumunu gösterir, ancak remisyon indüksiyonundan sonra devam etmesinin prognostik önemi bilinmemektedir. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, ANCA-ilişkili vaskülitlerde remisyonda kalıcı hematürinin, böbrek hastalığı relapsı ile ilişkili olduğu, ancak böbrek yetmezliği gelişimi ile ilişkili olmadığı gösterilmiştir. İndüksiyon tedavisinden sonra devam eden proteinürinin ise prognostik önemini gösteren bir çalışma bulunmamaktadır.

Bu çalışmada, 5 büyük randomize kontrollü çalışmadan elde edilen ANCA-ilişkili vaskülitli geniş bir hasta popülasyonunda indüksiyon tedavisinden sonra kalıcı proteinüri ve/veya hematürinin prognoza etkisi değerlendirilmiştir.

Çalışma, 2010-2019 yılları arasında yayınlanmış, ANCA-ilişkili vaskülitli hastalarda yapılan 5 uluslar arası, çok merkezli randomize kontrollü çalışmadan elde edilen post-hoc bireysel hasta veri analizidir. MAINRITSAN (The Efficacy Study of Two Treatments in the Remission of Vasculitis) ve MAINRITSAN 2 (Comparison Study of Two Rituximab Regimens in the Remission of ANCA Associated Vasculitis) çalışmaları Fransız Vaskülit Çalışma Grubu tarafından yürütülmüştür. RITUXVAS (Rituksimab ile standart siklofosfamid/azatiyoprin rejiminin karşılaştırıldığı çalışma), MYCYC (Clinical Trial of Mycophenolate Versus Cyclophosphamide in ANCA Vasculitis) ve IMPROVE (Mycophenolate Mofetil Versus Azathioprine for Maintenance Therapy in ANCA Associated Systemic Vasculitis) ise Avrupa Vaskülit Derneği tarafından gerçekleştirilmiştir. Tüm çalışmalar, yeni tanılı veya relaps olan granülomatozisli polianjitis veya mikroskopik polianjitis hastalarında yapılmış ve farklı indüksiyon veya idame tedavi şemaları karşılaştırılmıştır. Hematüri ve proteinüri için, aktif hastalık nedeniyle verilen indüksiyon tedavisinden sonra (4-6 ay) örnek alınmıştır. Proteinüri, 24 saatlik idrarda veya spot idrarda üriner protein/kreatinin oranı (UPCR) ile ölçülmüştür. Hematüri, idrar örneğinde her mm3’de >10 eritrosit görülmesi olarak tanımlanmıştır.

Primer sonlanım noktası, indüksiyon tedavisinden, i) bileşik ölüm veya insidan böbrek yetmezliği, ii)ilk relaps ve iii) ilk böbrek relapsı gelişmesine kadar geçen süre, sekonder sonlanım noktası ise indüksiyon tedavisinden, i) bileşik ölüm veya ciddi kronik böbrek hasarı (KBH, GFH <30 ml/dk/1,73 m2), ii) insidan böbrek yetmezliği ve iii) ciddi kronik böbrek hasarına kadar geçen süre olarak saptanmıştır. İnsidan böbrek yetmezliği, en az 1 ay arayla 2 ardışık vizitte saptanan diyaliz bağımlılığı veya böbrek nakli olarak tanımlanmıştır.

Bahsedilen 5 çalışmadan 571 hasta çalışmaya dahil edildi. İndüksiyon tedavisi başlangıcında %78 hastada böbrek tutulumu saptandı. Remisyon indüksiyonu için %75 hastaya siklofosfamid, %15’ine rituksimab, %10’una mikofenolat mofetil verildi. İdame tedavi olarak, %37 hasta rituksimab, %46 hasta azatiyoprin aldı. İndüksiyon tedavisinin sonunda hastaların %34,3'ünde ≥ 0,05 g/mmol UPCR, %29,8'inde kalıcı hematüri görüldü.Yirmi sekiz aylık ortanca izlem süresi sonrasında, hastaların % 5,1’inde (571 hastada 29) bileşik ölüm veya insidan böbrek yetmezliği gelişti. Çok değişkenli analizde, indüksiyon tedavisi sonrası yüksek kreatinin seviyesi ve UPCR ≥ 0,05 g/mmol olması, bu sonuçla bağımsız ilişkili bulundu, kalıcı hematürinin ise ilişkisi gösterilemedi (Tablo 1).UPCR ≥ 0,05 g/mmol olan hastaların %12,1’inde ölüm/böbrek yetmezliği görülürken, UPCR < 0,05 olan hastaların %1,6’sında görüldü.

Ölüm veya ciddi KBH bileşik sonucu 28 aylık ortanca izlemde hastaların %13,7'sinde meydana geldi (571 hastanın 78’inde). Çok değişkenli analizde yaş, yüksek serum kreatinin ve UPCR ≥ 0,05 g/mmol olması bu sonuçla ilişkili bulundu. İzlem süresince 571 hastanın 196’sında (%34.3) relaps, 42’sinde böbrek relapsı (%7.4) görüldü. On üç hastada böbrek yetmezliği gelişti, 8 hasta öldü. Düzeltilmiş analizde, PR3-ANCA, rituksimab dışındaki idame tedavileri ve indüksiyon tedavisinden sonra düşük serum kreatinini, genel relaps riskiyle ilişkili görülürken, böbrek relapsı riskiyle de rituksimab dışındaki idame tedavileri, kalıcı hematüri ve indüksiyon tedavisinden sonra UPCR ≥ 0,05 g/mmol olması ilişkili bulundu (sHR 2.16; %95 GA 1,13–4,11; P = 0,020 ve sHR 2,22; %95 GA 1,16–4.24; P = 0,016) (Tablo 2).

RITUXVAS, MAINRITSAN ve MAINRITSAN2 çalışmalarına dahil edilen 65 hastanın böbrek patolojisi verileri retrospektif olarak elde edildi ve ANCA-ilişkili vaskülitte kullanılan güncel glomerüler histopatolojik sınıflandırmaya göre yeniden sınıflandırıldı. Fokal tip %35, sklerotik tip %13 hastada görüldü. Sklerotik tip hastaları, daha düşük GFH ve indüksiyon tedavisi sonrası yüksek UCPR’ye sahipti, böbrek prognozu da kötüydü, yaklaşık yarısı takip süresinde bileşik ölüm/böbrek yetmezliği sonlanım noktasına ulaşmıştı.

ANCA-ilişkili vaskülitli 571 hastadan oluşan bu büyük kohortta, remisyon indüksiyonundan sonraki proteinüri, ölüm/böbrek yetmezliği için bağımsız belirleyici, indüksiyon tedavisinden sonra kalıcı hematüri veya proteinüri de, böbrek relapsı için bağımsız belirleyici olarak saptanmıştır. Güncel 5 randomize kontrollü çalışmanın verileriyle yapıldığından bu hastalıkta remisyon indüksiyonundan sonra proteinüri ve hematürinin kalıcılığının prognostik değerini araştıran en büyük çalışma olduğu vurgulanmıştır.

Rhee ve arkadaşlarının Wegener’s Granulomatosis Etanercept Trial (WGET) ve Rituximab for the Treatment of Wegener’s Granulomatosis and Microscopic Polyangiitis (RAVE) çalışmalarından alınan 149 hastada yaptıkları post-hoc çalışmada remisyondaki proteinürinin GFH veya sonraki relaps riski üzerinde anlamlı bir etkisi gözlemlenmemiştir. Joode ve ark. da böbrek tutulumu olan 212 hastada yaptıkları çalışmada bazal ve 6 ay sonraki proteinüri ile böbrek yetmezliği arasında bir ilişki saptayamamıştır. Bu çalışma, indüksiyon tedavisinden sonra UPCR≥ 0,05 g/mmol olmasının, yaş, ANCA tipi, idame tedavisi türü ve böbrek fonksiyonuna göre düzeltme yapıldıktan sonra bile klinik olarak anlamlı ölüm veya böbrek yetmezliği bileşik sonucu için güçlü bir belirleyici olduğunu gösteren ilk çalışmadır. Veriler aynı zamanda indüksiyon tedavisinden sonra hematüri varlığının böbrek relaps riski açısından bağımsız bir prediktif faktör olduğunu göstermiştir (sHR 2.16).İki değişkenli analizde kalıcı hematüri ile ölüm/böbrek yetmezliği riski arasında bir ilişki bulunmasına rağmen, bu ilişki, düzeltilmiş analizde anlamlı değildi.Hematürinin böbrek relapsıyla ilişkisi ise yakın zamanda yapılan iki çalışmada da gösterilmiştir.

Çalışmanın sınırlamaları olarak, tüm hastalarda böbrek tutulumu olmaması, Avrupa kökenli hastalarda yapıldığından ve rituksimab tedavisi alan hasta sayısı az olduğundan tüm ANCA-ilişkili vaskülitli hastalara uygulanamaması, post-hoc analiz olduğundan çalışmalarda farklı indüksiyon/idame tedavisi uygulanması, farklı dahil edilme ve sonlanım kriterleri olması, proteinüri ve hematüri değerlendirmelerinin tek ölçüme dayanması, hematürinin glomerüler kökenli olduğunun doğrulanmaması, hem proteinüri, hem de böbrek prognozunu değiştirebilecek RAS blokeri kullanımının dikkate alınmaması sayılabilir.

Sonuç olarak, bu çalışma, prognozu gösteren basit ve güçlü bir parametre olarak, sebat eden proteinürinin gelecekteki çalışmalar için değerlendirilmesi açısından yol gösterici olabilir.

 

Hazırlayan: Uz. Dr. Ayşe ŞEKER, 24.09.2023

(Benichou N, Charles P, Terrier B, Jones RB, Hiemstra T, Mouthon L, Bajema I, Berden A, Thervet E, Guillevin L, Jayne D, Karras A. Proteinuria and hematuria after remission induction are associated with outcome in ANCA-associated vasculitis. Kidney Int;103(6):1144-1155. 2023 Jun.)


Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı Olan Hastalarda Tolvaptanın Kesilmesinin Etkileri: Post Hoc Bir Analiz

Tolvaptan, hızlı ilerleme riski taşıyan otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPBH) olan hastalarda böbrek fonksiyonundaki düşüşü yavaşlatır. Tedavinin uzun süreli kullanım gerektirdiği göz önüne alındığında, tolvaptanın kesilmesinin ODPBH ilerlemesinin gidişatı üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir.

Bu çalışma, iki klinik tolvaptan çalışmasından (TEMPO 2:4 [NCT00413777] ve TEMPO 3:4 [NCT00428948]), bir uzatma çalışmasından (TEMPO 4:4 [NCT01214421]) ve bir gözlemsel çalışmadan (OVERTURE [NCT01430494]) elde edilen havuzlanmış verilerin post hoc analizidir. Tolvaptan tedavi süresi> 180 gün olan ve ardından >180 günlük tedavi dışı gözlem süresi olan hastalardan analiz kohortlarını oluşturmak için çalışmalar arasında geçiş yapılarak bağlanmıştır (Şekil 1).

Kohort 1'e dahil edilebilme kriteri tolvaptan tedavi döneminde ≥2 sonuç değerlendirmesine ve takip döneminde ≥2 değerlendirmesine katılmak olmuştur. Kohort 2’ye dahil edilebilme kriteri ise, tolvaptan tedavi döneminde ≥1 ve takip döneminde ≥1 değerlendirme yapılmış olmasıolarak belirlenmiştir.

Sonuç ölçümleri, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFH) ve toplam böbrek hacmindeki (TBH) değişim oranlarıydı. Parçalı-karma modeller, tedavi öncesi ve sonrası dönemlerde GFH veya TBH'deki değişiklikleri karşılaştırmıştır.

Kohort 1 GFH popülasyonunda (n=20), yıllık GFH değişim oranı (mL/dak/1.73 m2 cinsinden) tedavi sırasında -3.18 ve tedavi sonrasında -4.33 idi; bu fark anlamlı saptanmamıştır (P=0.16), Kohort 2'de (n=82) ise tedavi öncesi (-1.89) ile tedavi sonrası (-4.94) arasındaki fark anlamlıydı (P< 0.001) (Şekil 2). Kohort 1 TBH popülasyonunda (n=11), TBH tedavi sırasında yıllık %5,18 ve tedavi sonrasında %11,69 oranında artmıştır (P=0,06). Kohort 2'de (n=88), yıllık TBH büyüme oranları tedavi sırasında %5,15 ve tedavi sonrasında %8,16 olmuştur (P=0,001)(Şekil 3).

Vazopressin V2 reseptör antagonisti tolvaptanın otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında (ODPBH) klinik kullanıma girmesiyle, hızlı ilerleme riski taşıyan etkilenmiş bireyler için ilk kez hastalığa özgü bir tedavi seçeneği sunulmuştur. Kistik büyümeyi yavaşlatmak için vazopressin (antidiüretik hormon) sinyalini inhibe etmenin etkinliği, tolvaptan ile tedavi edilen hastaların plasebo kontrollere kıyasla önemli ölçüde daha yavaş toplam böbrek hacmi genişlemesinin saptandığı (TEMPO 3:4 çalışması [NCT00428948]) ve böbrek fonksiyonunda daha yavaş progresyonun saptandığı (TEMPO 3:4 ve REPRISE çalışmaları [NCT02160145]) ile gösterilmiştir. Tolvaptanın bu hasta popülasyonunda daha uzun vadede etkinliği, güvenliği ve tolere edilebilirlik profili sonraki uzatma çalışmalarında ise kanıtlanmıştır.

Klinik çalışma verileri, ODPBH'li bireylerde vazopressin aktivitesinin daha uzun süre inhibe edilmesinin, hastalığın ilerlemesi üzerinde daha kısa tedavi sürelerine göre daha olumlu etki yarattığı hipotezini desteklemektedir. Açık etiketli, 2 yıllık TEMPO 4:4 (NCT01214421) uzatma çalışması, önceki 3 yıllık, randomize TEMPO 3:4 çalışması sırasında tolvaptan alan hastaların, TEMPO 3:4'ün plasebo kolunda gözlenene kıyasla daha yavaş tahmini glomerüler filtrasyon hızı düşüşü yaşamaya devam ettiğini göstermiştir. Sonuç olarak, 5 yıllık çalışma süresi boyunca GFH'deki genel düşüş, TEMPO 3:4'te 3 yıl boyunca tolvaptan alan katılımcılarda, TEMPO 4:4'te tedaviye ilk başlayanlara göre daha az olmuştur.

Bu çalışma tolvaptanın kesilmesinden sonra GFH düşüş hızı ve toplam böbrek hacmi (TBH) büyüme hızının kötüleşeceği hipotezini değerlendirmek için havuzlanmış verilerin post hoc analizi ile yapılmıştır.Parçalı karma modelin sonuçları, tedavinin kesilmesinden sonra GFH düşüş oranının kötüleştiğini ve her iki analiz kohortu arasında tutarlılık olduğunu göstermiştir. Kohort 1'de tedavi öncesi ve sonrası dönemler arasındaki fark anlamlı olmasa da daha büyük bir popülasyon ve daha yüksek ortalama tolvaptan dozu olan Kohort 2'de anlamlı olarak tespit edilmiştir. Tedavi sonrası düşüş oranları, daha kötü risk sınıfına sahip alt grupta (1D veya 1E), daha düşük risk sınıfına (1B veya 1C) göre beklenenin aksine daha hızlı tespit edilmemiştir. Olası sebep alt grupların düşük hasta sayısı olarak değerlendirilmiştir. Tedavinin kesilmesinden sonra TBH büyümesinde kötüleşme olduğunu, Kohort 1 ve Kohort 2 arasında yön tutarlılığı olduğunu ve daha büyük kohortta tedavi sırasında ve tedavi dışı değişim oranları arasında anlamlı bir fark olduğunu gösteren TBH analizleri için de benzer sonuçlar elde edilmiştir.

Bu çalışmanın sonuçları, tolvaptan tedavisinin kesilmesinin, GFH üzerine faydasının azalmasıyla ilişkili olduğu, 3 yıllık takip süresine sahip, tolvaptan ile tedavi edilen bir kohorttan elde edilen verilerle tutarlı çıkmıştır.Tolvaptanın kesilmesinin ardından tedavinin akuaretik etkileri hızla kaybolur, bu da vazopressin sinyallemesi üzerindeki etkilerin durduğunu düşündürür. Buna göre, vazopressin kaynaklı patomekanizmaların, tedavi edilmemiş ODPBH ilerleme oranlarına geri dönüşle birlikte devam etmesi beklenecektir.

ODPBH'de tedaviye başlandıktan sonra uzun süreli tolvaptan kullanımı göz önüne alındığında, hastaların tedaviyi kesmeye ihtiyaç duyabileceği veya tedaviyi kesmek isteyebileceği durumlar örneğin beklenen bir hamilelikten önce, yeterli hidrasyonun sürdürülmesinin imkânsız olduğu durumlarda (örn. cerrahi) veya poliürinin rahatsız edici hali gibi ortaya çıkabilir.

ODPBH'nin tolvaptan kesildikten sonra daha hızlı ilerleme oranlarına geri döndüğünü gösteren bu analizin sonuçları sağlık hizmeti sağlayıcılarının ve hastaların tedavi kesintilerinin risklerini ve faydalarını tartmasına yardımcı olacak bilgiler sağlamıştır.

Hazırlayan: Doç.Dr.Eray EROĞLU, 24.09.2023 

(Lioudis M, Zhou X, Davenport E, Nunna S, Krasa HB, Oberdhan D, Fernandes AW. Effects of tolvaptan discontinuation in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease: a post hoc pooled analysis. BMC Nephrol. 2023;24(1):182. Published 2023 Jun 22. doi:10.1186/s12882-023-03247-6)


Protein Konvertaz Subtilisin/Kexin Tip 6 (Pcsk6) Nonsteroid Anti-İnflamatuar İlaç (NSAİİ) İlişki Membranöz Nefropatide Muhtemel Antijenik Hedeftir

NSAİİ’lEr ile daha çok analjeZik nefropatisi görülsede membranöz nefropati (MN) ve bununla ilişkili nefrotik sendroma da neden olabilir. Genelde NSAİİ ilişkili MN vakalarının ilacı kesince düzeleceği düşünülür. Her ne kadar nadiren fosfolipaz A2 reseptör (PLA2R):(+) NSAİİ ilişkili membranöz nefropati vakaları tanımlansa da genelde bu vakalar ile ilişkili hedef antijen tanımlanmamıştır. Bu makalede lazer mikrodiseksiyon ve mass speKtrometri (MS) yöntemleri ile uzun süre NSAİİ ilaç kullanan hastalarda gelişen MN’de hedef antijen tanımlanmaya çalışılmıştır.

Çalışmada 2017-2021 tarihleri arasında Mayo Klinik Patoloji Laboratuvarında MN tanısı alan (PLA2R):(-) 250 vaka MS ile PLA2R dışı antijenler (EXT1-EXT2, NELL1, SEMA3B, PCDH7, FAT1, NDNF gibi) açısından değerlendirilmiş (Araştırma kohortu). Bu vakaların 5’i PCSK6 :(+) olup sadece birinde bazal PLA2R: (+). Bu 5 vakada PLA2R dışındaki diğer antijenler negatif saptanmış. Kontrol grubunda yer alan 116 vakada (transplant, IgA, FSGS, MDH, diyabetik nefropati, PLA2R negatif MN vakalarından oluşan) PCSK6 negatif. Validasyon kohortu için Arkana Laboratuvarları’nda uygulanan protokol biyopsileri farklı tespit yöntemlerinden geçirilmiş ancak yine MS yöntemi ile değerlendirilmiş. Validasyon için toplam PLA2R(+)(n=96), THSD7A(+)(n=60),EXT1/2(+)(n=52),NELL-1(+) (n=57) ve kontrol grubu olarak da bu 4 antijen negatif 118 hasta değerlendirilmiş. Bunlar içinde PCSK6 :(+) olanların sayısı 8 olup tüm hastaların NSAİİ kullanım durumu Şekil 1‘de belirtilmiştir. İmmünhistokimyasal olarak bakıldığında; tüm PCSK6 (+) olguların böbrek biyopsi örneklerinde PCSK6 antikorları ile boyanma (birinde lineer, 4’ünde granüler olmak üzere) mevcuttu. Kontrol grubunda ise boyanma yoktu. Validasyon için değerlendirilen PCSK6 (+) hastalarda da IF ile glomerüler bazal membran boyunca granüler boyanma izlendi. İmmünglobulin (Ig) subgrupları açısından bakıldığında IgG1-IgG4’ün dominant olduğu görüldü.

Klinik bulgular açısından bakıldığında; PCSK6 (+) MN’li vakalarda ortalama yaş 46.9±11.8 olup 7’si erkek 6’sı kadındı. Ortalama serum kreatinin 0.93 mgr/dl, proteinüri 6,5±3.3 gram/gün idi. Hastaların NSAİİ kullanım durumu Şekil 1’de yer almaktadır. Tümüyle ele alındığında PCSK6 (+)12 hastanın 10’unda %83.3’ünde NSAİİ kullanımı mevcuttur.Takipte 8 hastada (%61.5) komplet,  3 hastada (%23.1) parsiyel remisyon izlenirken, 2 hastada (%15.4) proteinüri sebat etti. Tüm hastalarda NSAİİ kesildi. 7 hasta konservatif izlenirken, 6 hastaya tedavi verildi (Daha çok rituksimab olmak üzere, MMF 1 ve Siklofosfomid 1 hastada kullanıldı).

PCSK6 bir serin proteaz olup ekstrasellüler matrise sekrete edilerek TGF-β, bazı enzim ve adezyon moleküllerinin parçalanmasını sağlar. Bunun dışında PCSK6 lectin ve alterne kompleman sisteminin aktivasyonunda da yer alır. Bugüne kadar PCSK6 aşırı aktivasyonu ya da disregülasyonu ile ilişkili spesifik bir böbrek hastalığı tanımlanmamıştır. Ancak bu çalışma, hem araştırma hem validasyon grubunda PLA2R (-) MN’li hastalarda diğer MN antijenlerinin negatifken, PCSK6’nın özellikle kronik NSAİİ kullanımında saptanması açısından önem taşımaktadır. NSAİİ’lerın PCSK6 ekspresyonunu artırıp artırmadığı ya da yeni bir antijen hedefi olup olmadığı ilerideki çalışmaların konusu olacak gibi gözükmektedir.

Hazırlayan: Prof.Dr. Gülay KOÇAK,18.09.2023

(Sethi S, Casal Moura M, Madden B, Debiec H, Nasr SH, Larsen CP, Gross L, Negron V, Singh RD, Nath KA, Storey AJ, Specks U, Fervenza FC, Ronco P, Caza TN. Proprotein convertase subtilisin/kexin type 6 (PCSK6) is a likely antigenic target in membranous nephropathy and nonsteroidal anti-inflammatory drug use. Kidney International (2023) 104, 343-352.)


Obezite Tedavisi İçin İlgi Çeken İlaçlar: Nefrologlar İçin Bir Başlangıç

Obezite prevalansı Amerika Birleşik Devletleri'nde 2017-2018'de %42,4 iken bu oranın COVID-19 salgını sırasında %3 arttığını tahmin edilmektedir. Küresel obezite prevalansının ise 2025 yılına kadar erkeklerde %18'e, kadınlarda ise %21'e ulaşması beklenmektedir. Küresel Hastalık Yükü'ne göre, yüksek vücut kitle indeksi (BMI), 2,4 milyon kişinin ölüme ve 70,7 milyon kişinin engelli yaşamasına (kardiyovasküler hastalıklar, diyabet, böbrek hastalıkları ve kanser) neden olmaktadır. Obezite, insülin direncini arttırır, kan basıncını yükseltir, diyabet riskini artırır ve doğrudan böbreğe zarar vererek kronik böbrek hastalığı (KBH) gelişme riskini artırır. 1964-1985 yılları arasında normal kiloyla (BMI 18,5-24,9 kg/m2) karşılaştırıldığında, son dönem böbrek hastalığı (SDBH) riskinin evre 1 obezite için (BMI 30-34,9) kg/m2) 3,57 kat, evre 2 için (BMI 35-39,9 kg/m2) 6,12 kat ve evre 3 için (BMI ≥40 kg/m2) 7,07 kat arttığı bulunmuştur. Küresel KBH Prognoz Konsorsiyumunda 5,5 milyon hastayı kapsayan bireysel düzeydeki meta-analizinde, BMI 25 kg/m2 olan hastalara göre BMI düzeyleri 30, 35 ve 40 kg/m2 olan hastalarınGFH düşüşünün sırası ile 1,18, 1,69 ve 2,02 kat olduğu vurgulanmıştır.

Obezite yalnızca kronik böbrek hastalığı (KBH) riskini arttırmakla kalmaz, aynı zamanda kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi de arttırır. Obezite aynı zamanda kalp yetmezliği riskinin iki katına çıkarmaktadır.

Kronik böbrek hastalığında tıbbi olarak kilo verme tedavisinin rolü tartışılmaktadır, ancak artan kanıtlar kilo vermenin olumsuz böbrek ve kardiyovasküler sonuçlara karşı koruyucu olduğunu göstermektedir. Bu etki özellikle inkretin sisteminden yararlanan yeni farmakoterapilerin ortaya çıkmasıyla doğrulanmış olup, cerrahi müdahalelerde görülen kilo kaybının olumlu etkilerine benzerdir. Üstelik bu yeni tedavilerin kardiyovasküler sistem üzerinde koruyucu etkileri birçok kez gösterilmiştir. Bu derlemede Zeitler ve ark. obezite ve kilo kaybının KBH üzerindeki etkisi ve inkretin tedavisinin biyolojik temeli ve klinik kanıtlarını incelemeyi amaçladılar.

Son prospektif randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ'ler) kilo vermenin böbreklere fayda sağladığını göstermiştir. Bu çalışmalarda yaşam tarzı müdahaleleri, farmakoterapi ve bariatrik cerrahi yoluyla kilo vermenin KBH hastalarında güvenli olduğunu göstermektedir. Kilo kaybı genel olarak KBH ilerlemesi için bir risk faktörü olan albüminüriyi de azaltmaktadır. Yoğun yaşam tarzı değişikliği yoluyla kilo kaybı, tip 2 diyabet (T2DM) olan 5.145 yapılan çalışma ile KBH riskinin %31oranında azaldığı vurgulanmıştır. Albüminüriyi azaltmada ve kilo vermede etkili yöntemler; bariatrik cerrahi, glukagon benzeri peptit 1 (GLP-1) reseptör agonistleri ve GLP-1 ile glukoza bağımlı insülinotropik polipeptitin (GIP) kombine agonistleri kullanımıdır. KBH'li ve KBH riski taşıyan hastalar için açık ara en umut verici ilaçlar inkretin sisteminden yararlanmaktadır.

İnkretin Biyolojisi

İnkretin hormonları olarak bilinen enteroendokrin sistemi: GIP ve GLP-1’dir. GIP, gıda alımına yanıt olarak duodenumda K hücreleri tarafından salgılanır. GLP-1 daha distaldeki ileum ve kolondaki L hücreleri tarafından salgılanır. Kandaki GLP-1 seviyeleri, besinlerin distal gastrointestinal sisteme ulaşmasından çok önce, gıda alımından birkaç dakika sonra yükselir. Serbest bırakıldıktan sonra hem GIP hem de GLP-1, dipeptidil peptidaz-4 tarafından hızla parçalanır (Resim 1). Böbrek aynı zamanda endojen inkretin hormonlarının temizlenmesine de katkıda bulunur. İnkretin hormonları kan şekerini bir dizi mekanizma aracılığıyla düzenler. Hem pankreatik adacık hücreleri üzerindeki direk etki hem de portal dolaşım yoluyla vagal sinyal uyarıları ile pankreasa sinyal göndererek insülin üretimini arttırırlar. İnkretinler β hücrelerinde glukoza bağımlı insülin sekresyonunu uyarır, proinsülin üretimini arttırır, β hücresi apoptozunu azaltır ve proliferasyonu arttırır. α hücrelerinde ise GLP-1 glukagon üretimini azaltır. Kan şekeri seviyelerinde azalma olursa bu etkiler de azalır. İnkretin hormonları, glisemik kontrol üzerindeki etkilerinin yanı sıra, öncelikle iştahın bastırılması ve gıda alımının azaltılması yoluyla kilo kaybına neden olur. GLP-1 mide boşalmasını yavaşlatır ve mide asidi üretimini azaltır; pankreasa sinyal gönderilmesinde olduğu gibi, bu etki kısmen vagal afferentler yoluyla meydana gelir. GLP-1 aynı zamanda merkezi olarak iştahın azaltılmasında da rol oynar. Son olarak, klinik öncesi çalışmalar GLP-1 ve GIP'in obezite ve diyabet hastalarında kalp ve böbrekler üzerinde koruyucu etkilerinin olduğunu ortaya koymaktadır. Böbreklerde yalnızca GLP-1 reseptörü (GIP reseptörü değil) bulunmuştur. GLP-1 böbreklerde natriürezisin artmasına ve albüminürinin azalmasına neden olur. Daha da önemlisi, GLP-1 aynı zamanda obeziteye bağlı böbrek hastalıklarını önlemek veya tersine çevirmek için böbrek metabolizmasını da yenileyebilir.

GLP-1 Reseptör Agonistleri

Diyabet ve obezite tedavisinde hedef olarak inkretin hormonlarının yararı yalnızca hemoglobin A1c (HbA1c)’nin düşürülmesi ve kilo kaybı değil, aynı zamanda kardiyovasküler ve böbrek hastalıklarına karşı koruyucu etkinliklerinin olduğudur. 8 çalışmanın meta-analizinde GLP-1 reseptör agonistlerinin majör advers kardiyovasküler olayları (MACE) %14 oranında, böbrek hastalıklarını (albüminüri ≥ 300 mg/g gelişimi dahil) %21 oranında azalttığı gösterilmiştir. Kontrolsüz T2DM, evre 3-4 KBH'live GFH değerleri benzer olan 577 hasta üzerinde haftada bir kez iki doz dulaglutidin ile glarjinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, 52.hafta sonunda dulaglutid grubundaki hastalarda glarjin grubuna kıyasla GFH 3 mL/dak/1,73 m2 daha iyi korunmuştur. Küçük pilot çalışmalar ve vaka serileri çoğu GLP-1 reseptörü agonistinin diyaliz hastalarında bile hem güvenli hem de etkili olabileceğini düşündürmektedir.

GLP-1 ve GIP reseptör agonistlerinin bir arada kullanımı

Hem GIP hem de GLP-1 reseptörlerinin tirzepatid ile aktive olduğu gösterilmiştir. Mayıs 2022'de FDA tarafından T2DM için onaylanan, haftada bir kez deri altı enjekte edilebilir bir ilaç olan Tirzepatid, aşırı kilo ve obezite tedavisi içinde onay beklemektedir. Faz 3 çalışmasında Tirzepatid, HbA1c ve kiloda semaglutide göre daha fazla azalma sağlamaktadır. T2DM olup HbA1c %7,5-%10,5 ve BMI ≥ 25 kg/m2 olan hastalarda yapılan RKÇ (SURPASS-4) ‘da haftada bir kez tirzepatid kullanılarak yüksek kardiyovasküler risk taşıyan hastalarda etkinlik ve güvenilirlik araştırılmıştır. Bu hastalara 5 mg, 10 mg ve 15 mg tirzepatide karşılık insülin glarjin verilmiştir. Tirzepatid, 10 mg ve 15 mg dozlarında daha az hipoglisemiyle ve daha etkin HbA1c azalması sağladığı ortaya çıkmıştır. Bu hastaların vücut ağırlığında da 5 mg, 10 mg ve 15 mgtirzepatide için sırasıyla -7,1 kg, -9,1 kg ve -10,5 kg sonuç elde edildi. Ek olarak, GFH ve albüminüriyi inceleyen SURPASS-4'ün post hoc analizi, tirzepatidin böbrek sonuçları üzerinde olumlu etkileri olduğu bulunmuştur. Tirzepatid, insülin glarjin ile karşılaştırıldığında, GFH düşüşünü gruplar arasında ortalama olarak yılda 2,2 mL/dak/1,73 m2 koruduğu, albüminüriyi yaklaşık %32 ve kompozit böbrek son noktasına ulaşma riskini (tehlike oranı [HR], 0,58 [%95) CI, 0,43-0,80]) azalttığı bulunmuştur. Tirzepatidin GFH eğimi üzerindeki yararlı etkisinin, başlangıç GFH'si <60 mL/dak/1,73 m2 olan hastalarda daha etkilidir.

Sodyum-Glukoz-kotransporter-2 İnhibitörleri ile Kombinasyon

SGLT2 inhibitörleri artık diyabet ve KBH'li hastaların yanı sıra diğer proteinürik böbreği olan hastalarda da tedavide kullanılmaktadır. SGLT2 inhibitör tedavisi ile hastalar tek başına 2-3 kg kilo kaybetmektedirler. Birkaç plasebo kontrollü RKÇ, SGLT2 inhibitörlerinin inkretin tedavileriyle sinerjistik etkilerini incelemiştir. Örneğin haftada bir kez 1,5 mg dulaglutid ile SGLT2 inhibitörleri birlikte kullanılması yaklaşık 1 kg ek kilo kaybı sağlarken, tek başına SGLT2 inhibitörleriyle 2,8 kg kilo kaybı görülmesine ek olarak 1,0 mg haftalık semaglutid eklenmesi de ek olarak 1kg ek kilo kaybı sağlamaktadır. SGLT2 inhibitörlerinin inkretin bazlı tedavilerle kombinasyonunun, yüksek risk altındaki hastalarda kardiyorenal morbidite ve mortalitenin önlenmesinde her iki grubun tek başına uygulanmasından daha etkili olabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak, kronik böbrek hastalığında güvenli ve etkili kilo verme tedavisinin kullanımı henüz başlangıç aşamasındadır. Önümüzdeki yıllarda, kilo kaybı ve kardiyometabolik sağlık üzerinde daha da büyük etkiler vaat eden üçlü agonistlerin (GLP-1/GIP/glukagon) ve kombinasyon tedavilerinin ortaya çıkışına tanık olunması muhtemeldir. Bu yenilikler ve obezite ile böbrek hastalığının gelişimi arasındaki derinden karmaşık ilişki göz önüne alındığında, nefrologlar ve hastalar yalnızca bu ilaçlardan haberdar olmakla kalmamalı, aynı zamanda bunları tedavide kullanmaya heyecan duymalıdırlar.

Hazırlayan: Prof. Dr. Kenan Turgutalp, 17.09.2023

(Evan M. Zeitler, Kulveer Dabb, Danial Nadeem, Christopher D. Still, and Alexander R. Chang. Blockbuster Medications for Obesity: A Primer forNephrologists. Am J Kidney Dis. XX(XX):1-10. Published online monthxx, xxxx.doi: 10.1053/j.ajkd.2023.04.009)


Pediatrik Hiponatremide Tolvaptan ve Üre

Uygunsuz antidiüretik hormon salınımı sendromu (UADHS), övolemik veya hipervolemik bir hastada, ozmotik olmayan uyaranların antidiüretik hormonun (ADH) aşırı salgılanmasına neden olarak idrarın uygun olmayan şekilde konsantre edildiği hipoozmolalite ile karakterize bir sendromdur. UADHS’de tedavi yönetiminde ilk adım sıvı kısıtlamasıdır, ancak bu bazen hasta için güç olabilir. Hastalar susama ve artan sıvı alımını sürdürme eğilimindedirler. Ayrıca küçük bebekler, kalori ihtiyaçları sıvı alımına (süte) bağımlıdır ve uzun süreli sıvı kısıtlaması nedeniyle bu yaş grubunda yetersiz beslenme riski doğabilir. Bu nedenle farmakolojik tedavilere yönelmek gerekebilir. Bunlardan biri spesifik AVPR2 antagonisti olan "vaptanlar". Oral bir akuaretik olan Tolvaptan en çok kullanılan vaptandır. Etkinliği yetişkinlerde gösterilmiştir, ancak yine pediatride kullanım tanımları tek vaka raporlarıyla sınırlıdır. Üre de bir diğer akuaretiktir. Bu çalışmada UADHS tanısı alan pediatrik hasta kohortunda Tolvaptan ve Üre ile araştırmacıların deneyimleri sunulmuştur.

2015 ile 2020 yılları arasında UADHS tanısı ile Tolvaptan ve/veya Üre alan 14 hasta belirlendi. Bunlar arasında yaşları 5 haftalık, 3 aylık, 5 aylık ve 6 aylık dört bebek vardı. Hastaların %86’sı (12/14) pediatrik onkoloji kliniğinde takip edilmekte idi. Yedi hastada beyin lezyonu veya nöroşirürjik girişime sekonder, 3 hastada ilaca (vinkristin, n=3), 3 hastada  enfeksiyonave 1 hastada da panhipopitüitarizme (n=1) sekonder UADHS gelişmişti. UADHS tanısı anındaki medyan plazma sodyum değeri 127 mmol/L (121-134) idi.

Tolvaptan 13 hastaya verildi (Şekil 1). Tolvaptan'a başlandığı sırada medyan sodyum değeri 126 (111-133) idi. Medyan başlangıç dozu 0,2 mg/kg/gündü (0,1-1,4). Tolvaptan alan hastaların %77’sinde (10/13), 1-6 gün içinde (ortalama 2,5 gün), sodyum değeri normale döndü ve hastaların %70'i bu son noktaya 3. günde ulaştı.

Tolvaptan alan 5 hastaya (%38) ortalama 8 gün sonra Üre başlandı (Şekil 2). Bir hasta, klinisyenin tercihi nedeniyle ilk basamak tedavi olarak Üre aldı. Üre başlangıcındaki medyan plazma sodyumu 128 mmol/L (123-134) idi. Üre alan 6 hastadan 5 (%83)’inde sodyum değerleri normal geldi. Reçete edilen maksimum doz 0,5 ile 1,7 g/kg/gün arasında değişmekte olup ortalama doz 0,875 g/kg/gündür. Normalleşmeye kadar geçen ortalama gün sayısı 2 (1- 10) gün  idi (Şekil 2). 

UADHS'ye bağlı hiponatremi hastanede yatan çocuklarda sık görülen bir komplikasyondur ancak genellikle sıvı kısıtlamasıyla başarılı bir şekilde tedavi edilebilir. Literatürde hastane kaynaklı hiponatremi  %20 oranında rapor edilmiş. Bu çalışmanın yapıldığı hastanede yılda ortalama 7000 civarında yatış olduğu ve Tolvaptanın sadece 13 hastada kullanılmış olması, bu ilacın çok seçilmiş kişilere verildiği ortaya çıkmaktadır. Tedavi dozunun düşük doz başlanmış olması (0,2 mg/kg/gün), plazma ozmolalitesinde aşırı artış riskini ve bunun sonucunda ozmotik demiyelinizasyon riskini en aza indirmek için bilinçli olarak seçilmiştir.

UADHS’nun diğer bir tedavisi Üredir. Ürenin maliyeti Tolvaptandan daha uygundur ve bu nedenle daha uzun vadeli bir tedavi öngörülüyorsa Üre kullanılır. Bununla birlikte, ilaca verilen yanıt UADHS teşhisini doğruladığından Üreye kıyasla daha hızlı etki gösterdiğinden, UADHS'nin başlangıç tedavisi için Tolvaptan kullanmılmaktadır. Şu anda bu iki ilacın güvenlik ve etkinliğinin kesin bir karşılaştırması için yeterli veri yoktur. Üre ile ilgili bu çalışma, Tolvaptan ile benzer bir zaman dilimi içerisinde 5/6 (%83) hastanın normal plazma sodyum konsantrasyonuna ulaşmasıyla bu ilacın etkinliğini doğrulamaktadı. Tolvaptan, 24 saat içinde ortalama 7 mmol'lük sodyum değişimiyle plazma sodyumunu daha hızlı düzeltse de, sodyum konsantrasyonunda aşırı bir artış riski taşıdığından bu mutlak bir avantaj değildir. Sonuç olarak sıvı kısıtlamasının zor olduğu UADS çocuk ve gençlerde Tolvaptan ve Üre güvenle kullanılabilir ve oldukça etkilidir. Çalışmada herhangi bir ozmotik demiyelinizasyon sendromu vakası gözlemlenmedi; bunun da nedeni bu komplikasyonun nadir olması ve bu çalışmanın küçük bir vaka serisi olması şeklinde yorumlandı.

Hazırlayan: Prof. Dr.Yaşar KANDUR,18.09.2023

(Veligratli F, Alexandrou D, Shah S, Amin R, Dattani M, Gan HW, Famuboni A, Lopez-Garcia C, Trompeter R, Bockenhauer D. Tolvaptan and urea in paediatric hyponatraemia. Pediatr Nephrol. 2023;10.1007/s00467-023-06091)

www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV