AJKD Kasım 2023 sayısında yayımlanan makalede primer membranöz glomerülonefrit (MGN) hastalarında ikinci jenerasyon tam-insan kökenli anti-CD-20 ajan ofatumumabın etkisi araştırılmış (https://www.ajkd.org/action/showPdf?pii=S0272-6386%2823%2900838-7).
Primer MGN hastalarında steroid tedavisi yanında alkilleyinci ajan veya kalsinörin inhibitörleri uzun süreden beri kullanılan tedaviler. Rituksimab ise son dönemlerde hem yan etki profili açısından güvenli hem de anti-PLA2R ilişkili durumlarda tek dozla bile %65 tam ya da parsiyel remisyon sağlıyor. Ancak antikor yanıtı olmayan hastalarda ilerleyici böbrek hasarı ve anti-Rtx antikorlarının tespiti bu hasta grubunda başka tedavilerin de gündeme gelmesine sebep oldu. Ofatumumab tamamen insan kökenli olduğu için hipersensitivite reaksiyonlarına daha az sebep oluyor. Ayrıca Rituksimab’tan farklı olarak iki CD20 reseptör epitopuna daha kuvvetli bağlanıyor ve daha uzun sürede ayrılıyor. Böylece tolere edemeyen ve/veya direçli hastalarda ofatumumab tercih edilebileceği düşünülmüş. İlaç en güncel olarak multipl skleroz tedavisinde FDA onayı almış durumda (2020).
Çalışmaya 2015-2019 yılları arasında Ofatumumab almış 35 hasta değerlendirilmiş. 18 hasta çalışmadan dışlanmış. 17 primer MGN hastası çalışmaya dahil edilmiş. 10 hasta Rituksimab-dirençli, 7 hasta Rituksimab-tolere edemeyen grup olarak sınıflandırılmış. Rituksimab dirençli grup dozdan 9 ay sonrasına kadar tam ya da parsiyel yanıt alınmayan hastalar olarak tanımlanmış. İlaç bir kere 300mgr olarak uygulanmış. Toplam takip süresi 24 ay olarak belirlenmiş.
Sonuçlar;
1- Tüm hastalar erkek ve ortalama 51.0±13.6 yaşındaydı. Rituksimab dirençli grup rituksimab tolere edemeyen gruba göre daha yaşlıydı.
2- On rituksimab dirençli hastadan üçü, 7 rituksimab tolere edemeyen hastanın hepsi tam ya da parsiyel remisyona ortalama 5 ayda girmiş. İlk 12 ayda proteinüride azalma tolere edemeyen grupta daha fazla iken, serum albümininde düzelme iki grupta da benzer bulunmuş.
3- Tüm hastalarda klinik yanıttan bağımsız olarak CD-19 B-hücre düşüşü belirgin olarak gösterilmiş (<5/µL). 3.ayın sonunda %64,7 hastada bu düşüş düzelmiş (>5/µL).
4- 12 PLA2R pozitif hastada (8 tanesi dirençli, 4 tanesi tolere edemeyen gruptan) serolojik yanıt tespit edilmiş.
5- Onbir hastada toplam 27 yan etki tespit edilmiş. 14’ü ilaç infüzyon ilişkili yan etki iken 7 hastada enfeksiyon ilişkili yan etki gözlemlenmiş. Tüm hastalar ilacı tolere edebilmiş.
Sonuç olarak;
1- Ofatumumabın tolere edilmesi özellikle Rituksimab tolere edemeyen grupta alternatif kurtarıcı tedavi olarak kullanıma girebilir.
2- Birinci hafta sonunda serolojik yanıtın klinik yanıttan bağımsız olarak tespit edilmesi aslında B-hücre seviyesi takibinin rutinde çok şart olmadığını düşündürüyor.
3- Ofatumumabın insan kökenli olması hem yan etki profili hem de ilaç ilişkili oto-antikor gelişimi açısından avantajlı.
4- Ancak işler Rituksimab dirençli grupta çok yüz güldürücü değil. Devam eden klinik çalışmalarda Obinutuzumab gibi diğer anti-CD20 ajanlar veya direk anti-CD19 tedaviler bu açıdan değerlendiriliyor.
5- Rituksimab direncinin asıl nedeni çok net değil. Belki lenf nodu biyopsileri ile doku düzeyinde direnç gösterilebilir.
6- Özellikle Rituksimab dirençli grupta son dönem böbrek yetmezliğine gidişi önlemek için Ofatumumab düşünülebilir.
Ofatumumab ile ilgili nefroloji alanında çalışmalar devam ediyor. 2021 Lancette yayımlanan Rituximab karşılaştırmalı randomize kontrollü çalışmada (https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3800014) Ofatumumab ile Rituksimab remisyon oranları, hastalıksız süreleri ve yan etki profilleri benzer çıkmıştı. Bu hasta grubu da steroid ve/veya kalsinörin bağımlı hasta grubuydu. Bu çalışmada tespit edilen diğer bir bulgu da anti-CD20 düzeylerinin hastalık kliniği ile korele olmasıydı. Bu bulgu mevcut makaledeki verilerle çelişiyor. Yine 2020’de multi-ilaç dirençli nefrotik sendromlu çocuklarda yapılan çalışmada (https://link.springer.com/article/10.1007/s00467-020-04481-y) Ofatumumab düşük dozda (10,300mg/1.73m2 standart doza karşı 1500mg/1.73m2) plasebo ile karşılaştırıldı. Düşük dozda etkinlik olmadığı görülmüştü.
Sonuç olarak, Ofatumumab’ın Rituksimab’a karşı üstünlüğü gösterilmiş değil. Ancak Rituksimab tolere edemeyen ve steroid ve/veya kalsinörin dirençli hasta grubunda 2. şans olarak kullanılabilir gibi duruyor. Ancak yazarların da belirttiği gibi erişkin hastalarda da randomize kontrolü çalışmalara ihtiyaç var.
Hazırlayan: Doç. Dr. Didem TURGUT, 17.10.2023(Podestà MA, Trillini M, Portalupi V, Gennarini A, Tomatis F, Villa A, Perna A, Rubis N, Remuzzi G, Ruggenenti P. Ofatumumab in Rituximab-Resistant and Rituximab-Intolerant Patients With Primary Membranous Nephropathy. Am J Kidney Dis. 2023 Sep 28:S0272-6386(23)00838-7. doi: 10.1053/j.ajkd.2023.08.010)
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPBH), böbrek parankiminin kademeli olarak tahrip olmasına yol açan kistlerin gelişmesi nedeniyle ilerleyici böbrek büyümesi ile karakterize olan bir hastalıktır. İlk aşamada, glomerüler hiperfiltrasyon nedeniyle böbrek parankimindeki azalmaya rağmen tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFH) sabit kalacaktır. Bilgisayarlı tomografi veya manyetik rezonans görüntüleme ile ölçülen toplam böbrek hacmi (TBH), gelecekteki GFH düşüşüyle ilişkili olduğu gösterildiği için TBH, ODPBH'li tüm hastalarda analiz edilmesi gereken erken bir belirteç haline gelmiştir. Ayrıca son yıllarda tek bir TBH ölçümü ile tahmin edilen böbrek büyüme hızının gelecekteki GFH düşüşü için açık bir prognostik belirteç olabileceğine dikkat çekilmiştir. Ancak ODPBH'da böbrek hacmi büyümesinin nasıl ölçüleceği konusunda bir fikir birliği bulunmadığından her araştırmacı aynı anlama gelmeyen farklı modeller kullanmış ve benzer değerler üretiyormuş gibi ele alınmıştır. Bu, böbrek büyüme hızının hatalı tahmin edilmesine ve bunun sonucunda prognostik hataya yol açabilir. Mayo klinik sınıflandırması (MKS) klinik uygulamada prognozu daha hızlı kötüleşecek hastaları tahmin etmek ve hangi hastaların tolvaptan ile tedavi edilmesi gerektiğine karar vermek için en yaygın kabul gören prognostik modeldir. Ancak bu modelin bazı yönleri derinlemesine tartışılmamıştır. Bu derlemede Francisco ve ark.’ nın amacı ODPBH'da böbrek hacmi büyüme hızını tahmin etmek için kullanılabilecek modelleri sunmak ve bunların günlük klinik pratikte uygulanabilirliğini kolaylaştırmaktır.
ODPBH monogenik bir hastalıktır. Esas olarak PKD1-2 mutasyonlarıyla ilişkilidir. Bu mutasyonlar çok karmaşık hücre içi metabolik olaylar zincirinin eşlik ettiği hücre çoğalmasına ve kist oluşumuna yol açar. Kistler büyüdükçe ve böbrek parankimi hasarlandıkça, GFH azalması gözlenir. Son yıllarda bilgisayarlı tomografi ve özellikle manyetik rezonans görüntüleme ile TBH ölçümü, ODPBH'de böbrek büyümesinin yıllar içinde oldukça stabil bir hızda gerçekleştiğini göstermiştir. TBH esas olarak kistik kompartmanın büyümesiyle ve çevredeki böbrek dokusunun ilerleyici atrofisi ile ilişkilidir. CRISP çalışması kohortunda TBH'deki artışın GFH'deki düşüşten önce tesbit edilmesi, bu da TBH'nin erken bir belirteç olarak değerlendirilmesine yol açmıştır. FDA böylece TBH'yi ileride GFH düşüşünü öngören bir biyobelirteç olarak onayladı.
PKD1mutasyonlu ODPBH hastaları PKD2 mutasyonları ile karşılaştırıldığında TBH'nin daha fazla sayıda kist gelişmesi nedeniyle daha büyük olduğu gözlendi. Ama TBH'ye yönelik büyüme eğrilerinin eğimlerinin her iki mutasyon için de benzer olduğu gözlendi. Bu mutasyona uğramış hücreler muhtemelen her iki mutasyon için de benzer şekilde somut bir hızda çoğalmalarını sağlayacak bir ön programlamaya sahip olabildiği yorumlanabilir. Irazabal ve ark. tarafından yayınlanan bir çalışmada, gelecekteki böbrek bozulmasının gerçek öngörücüsünün TBV yerine böbrek büyüme hızının olduğu ileri sürülmüştür. Bunu göstermek için TBH’yi (boya göre ayarlanmış) hastaların yaşıyla ilişkilendirilerek;Böbrek büyüme kategorisi: <%1,5 (IA), %1,5-3 (1B), %3-4,5 (IC), %4,5-6 (1D) ve >%6 (IE) olarak tanımlanmıştır. Çok değişkenli analizlerde büyüme hızı en yüksek orana sahip kategorilerin daha büyük bir GFH düşüşü gösterildi. Kaplan-Meier eğrilerini kullanarak böbrek sağkalımında kategoriye göre (1A-1E) ilerleyici bir azalmanın varlığını gösterdiler. Yaş ve başlangıç GFH'sini içeren Cox regresyon modelleri kullanılarak eğriler uygun şekilde ayarlandığında, MKS olarak adlandırılan modelde böbrek büyüme oranının ODPBH'de gelecekteki GFH bozulmasının daha etkili bir öngörücüsü olduğu gösterildi. Burada öncelikle TBH; boya ve yaşa göre ayarlanmalıdır. Sonra böbrek büyüme hızına göre hastanın ait olduğu MKS sınıfı belirlenir. Pek çok yayında böbrek büyüme hızının hesaplanmasında kullanılan denklemler kolaylıkla bulunamamakta ve bunların ayrıntıları literatürde çok az tartışılmaktadır. Literatüre bakıldığında böbrek büyüme hızını hesaplamak için kullanılan denklemlerin üç modelden oluştuğu görülür. 1-Böbrek Büyümesinin Doğrusal Modeli: Yıllık böbrek büyüme hızı; R (%/yıl) olarak ifade edilir. 2-Böbrek Büyümesinin Üstel Modeli: CRISP kohortunun takibi ODPBH hastalarında açıkça gösterilmiştir ki böbrek büyümesi doğrusal değil üsteldir. TBH logaritması yaşa göre grafiklendirilir. Ayrıca bu grafiklerde PKD1 mutasyonu olan hastaların PKD2 mutasyonu olan hastalardan daha yüksek hacimlere sahip olacağı görülebilmektedir.3-Mayo Klinik Üstel Modeli: Tüm hastalar için referans olarak 150 ml/m2 hacim Vo olarak önerilir.
Irazabal ve arkadaşları tarafından önerilen matematiksel modelin, yorumlanması gereken bazı önemli yönleri vardır. Bir yandan, böbrek büyümesini tahmin etmek için üstel bir ilişkiye ve yıllar içinde oldukça istikrarlı bir böbrek büyüme oranına dayanmaktadır; ki bu, ODPBH hastalarında yapılan seri ölçümlerle uyumludur. Diğer yandan, R parametresine göre tahmin edilen büyüme oranı, aynı hasta üzerinde yıllar süren takip süresine göre ayrılmış iki ölçüm yapıldığında bulunandan farklı olacaktır. Mayo Klinik modeliyle tahmin edilen değer, prognostik sınıflandırmayı kullanmaya yöneliktir ve hatalı tahminlere yol açacağından hastanın gelecekteki böbrek hacmini hesaplamak için kullanılmamalıdır. TBH'nin gelecekteki değerlerini hesaplamak için, R’yi tahmin etmek üzere belirli bir süre ile ayrılan iki gerçek ölçümün kullanıldığı modelleri kullanmak daha doğru olacaktır
Literatürde farklı çalışmaların böbrek büyüme hızları karşılaştırıldığında elde edilen değerlerin birbirinden oldukça farklı olduğu görülmektedir. Bunun nedeni çoğu durumda hesaplamaların zaman içinde basit bir doğrusal model takip edilerek gerçekleştirilmiş olmasıdır: Böbrek hacminde gözlemlenen yüzdesel değişim, her iki ölçümün zaman ayırımına bölünerek hesaplanmıştır. Bu tahminler, aynı hastada bile farklı takip süreleri kullanıldığında, böbrek büyüme hızının stabil olmadığı ve hatta iki ölçüm arasında daha fazla zaman geçtikçe hızlandığı izlenimini vererek çeşitli büyüme oranları gösterecektir. ODPBH böbrek hacmindeki yıllık mutlak artış (V-Vo farkı), yaş, cinsiyet ve TBH'nin doğal logaritmasını tahmin edici olarak içeren regresyonla elde edilen bir denklemin üstel değeriyle ilişkilendirilmiştir. Bu aynı zamanda Vo üzerinden elde edilen böbrek hacmi artışının doğrusal olduğunu ve Vo'nun kendisiyle orantılı olmadığını da varsayar. Dolayısıyla bu da üstel bir model değildir. Böbrek büyüme hızı tahminlerini doğru bir şekilde gerçekleştirmek için her zaman üstel bir modelin kullanılması zorunludur.
MKS tarafından kullanılan üstel model, büyüme oranını ve bunun böbrek fonksiyonunda gelecekte meydana gelebilecek bozulma riskini tahmin edebilmek için böbrek hacminin yalnızca tek bir ölçümünün gerekli olması avantajına sahiptir. Cevaplanması gereken bir soru, hesaplanan büyüme oranı R'nin zaman içinde sabit kalıp kalmayacağıdır. Yazarların gösterdiği verilere göre vakaların çoğunda hastalar aynı MKS sınıfında kalıyor gibi görünmektedir. Ancak yayınlanan daha geniş bir seride, atanan MKS sınıfında sık sık değişiklikler gözlenmiştir. Hastanın öyküsü sırasında büyüme hızı R'de ayrık salınımlar meydana gelebilir; bunlar, TBH ölçüm hataları dahil olmak üzere birçok faktöre veya bilinmeyen faktörlerle ilişkili böbrek büyüme hızındaki geçici değişikliklere bağlı olabilir. Hastaları R aralıklarında MKS prognostik sınıflarına gruplandırarak, prognoz üzerindeki bu etki büyük ölçüde azaltılır. Muhtemelen zamanla sınıf değiştirebilecek hastalar, TBH'deki küçük değişikliklerin daha yüksek veya daha düşük bir sınıfa geçişe yol açacağı MKS sınıfları arasındaki sınıra yakın olan hastalardır. Lavu ve ark. tarafından gerçekleştirilen çok değişkenli analiz, böbrek büyüme hızlarında zaman içinde önemli değişikliklerin gözlemlenebileceğini, en yüksek büyüme sınıflarında yaşla birlikte yavaşladığını ve en düşük büyüme sınıflarında yaşla birlikte hızlandığını öne sürdü. Bu fenomende 21(Şekil 1);eğer R Mayo Klinik böbrek büyüme hızı üstel modelin R oranından daha yüksekse R Mayo Klinik oranında yaş ile birlikte ilerleyen bir azalma gözlemlenecektir. Aksine R Mayo Klinik oranı daha düşükse bu katsayıda yaşla birlikte ilerleyen bir artış olacaktır. Bu olgunun temel olarak matematiksel olup yaşla birlikte böbrek büyümesindeki değişikliklerden kaynaklanmadığını bu derlemede yazarlar vurgulamaktadır. Sonuç olarak Şekil 1'de değişikliklerin küçük olduğunu ve çoğu durumda bunun hastaları aynı MKS sınıfında tutmak anlamına geleceğini yazarlar belirtmektedirler.
Gelecekte açıklığa kavuşturulması gereken tartışmalı bir husus, Irazabal ve ark.'nın modelinin Vo referans değeri olarak 150 ml/m2'nin kullanılmasının uygunluğudur. Vo için referans değeri değiştirilirse, gelecekteki GFH denklemini yeniden hesaplamak ve her sınıf için GFH bozulma oranlarını yeni referans değer ile yeniden tahmin etmek gerekecektir. Bu küçük dezavantaja rağmen MKS, çeşitli popülasyonlarda gelecekteki GFH düşüşünün prognostik bir belirteci olarak doğrulanmıştır ve TEMPO 3:4 ve HALT-polikistik böbrek hastalığı çalışmalarının post hoc analizinde, klinik uygulamada daha az uygulanabilir olduğu gösterilen diğer mevcut modellere göre, değerli ve pratik bilgiler sağlamıştır.
Sonuç olarak, bu derlemede; ODPBH'li hastalarda böbrek büyüme hızını hesaplamak için modeller ve denklemler gözden geçirilerek aralarındaki farklar tartışılıp ve üstel bir model kullanarak büyüme oranının doğru şekilde nasıl hesaplanacağı gösterilmiştir. Bu denklemlerin gösterilmesi, bunların bir elektronik tabloda uygulanmasına ve klinik uygulamada kullanılmasına olanak sağlayacaktır.
Şekil 1. İki farklı büyüme oranına (Rexp) sahip üstel bir modelle oluşturulan iki varsayımsal hastanın boyuna göre ayarlanan TBH'nin değişimi: üst eğride R katsayısı = %4.5/yıl, K = 0.044/yıl'a; alt eğride; R katsayısı =% 3.56/yıl, K = 0,035/yıl'a eşdeğerdir. Yukarıda gösterilen her TBH noktası Rmc'yi gösterir.
Rmc, Rexp'den büyük olduğunda, daha sonraki ölçümlerde Rmc'nin değeri yaşla birlikte azalacaktır (üst eğri). Bu hastada, Rmc tarafından tahmin edilen büyüme oranları, Rmc'deki küçük sürekli değişikliklere rağmen hastayı MKS'nin 1D sınıfına atayacaktır. Rmc, Rexp'den daha az olduğunda, yaşla birlikte Rmc'de kademeli bir artış görülecektir (alt eğri). Bu hastada, Rmc'nin tüm tahminleri, sonuncusu hariç MKS'nin 1B sınıfına karşılık gelirken sonuncu MKS'nin 1C sınıfına karşılık gelecektir.
MKS, Mayo Klinik Sınıflama; Rmc, Mayo klinik denklemi ile elde edilen R; TBH, total böbrek hacmi
Hazırlayan: Prof. Dr. Ebru GÖK OĞUZ, 10.10.2023(Francisco José Borrego Utiel , Mario Espinosa Hernández .How to Estimate Kidney Growth in Patients with Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol 2023 Jun 1;34(6):944-950. doi: 10.1681/ASN.0000000000000130.)
Membranoproliferatif glomerülonefrit (MPGN), hipersellülerite, mezangiyal matriks genişlemesi ve glomerüler bazal membranın (GBM) kalınlaşması ile karakterize nadir bir böbrek hastalığıdır. MPGN sekonder nedenlere bağlı, IF ile boyanma özelliğine göre primer C3 glomerülopati (C3G) ve C3-Ig kombine birikimi olan immünoglobulinle ilişkili MPGN (Ig-MPGN) olarak ayrılır. C3G, GBM'de yüksek derecede elektron yoğun şerit benzeri birikintilerin varlığına veya yokluğuna bağlı yoğun birikinti hastalığı (DDD) ve C3 glomerülonefrit (C3GN) olarak sınıflandırılır. C3G ve Ig-MPGN kompleman aracılı glomerüler hastalıklardır, düşük serum C3 seviyeleri ve alternatif yol anormallikleri açısından prevalansı benzerdir. Başlangıçta biyoptik Ig-MPGN paterni sunan hastalar, sonraki bir biyopside C3G paterni gösterebilir. C3G için ayırıcı tanı, bakteriyel enfeksiyonlara sekonder alternatif yolak aktivasyonuna bağlı gelişen enfeksiyon sonrası (PIGN) glomerülonefriti içerir. Bir grup PIGN hastası, C3 tüketimi ve kalıcı proteinüri ile kronik C3G'ye ilerler. Ig-MPGN paterni otoimmün hastalıklar (lupus nefriti, Sjögren sendromu, kriyoglobulinemi, mix konnektif bağ dokusu hastalığı), kronik viral (HBV, HCV, HIV) ve bakteriyel (endokardit, kronik apse) enfeksiyonlar ve orak hücreli anemi gibi ikincil nedenlerle ortaya çıkabilir. Hem C3G hem de Ig-MPGN, monoklonal gammopatilerde de görülebilir Tedavileri altta yatan hastalığın tedavisidir. RAS inhibitörleri, lipid düşürücü ajanlar, düşük tuzlu diyet, dislipideminin tedavisi, SGLT2 inhibitörleri ve diğer böbrek koruyucu ajanlar destek tedavi olarak kullanılmaktadır. Primer C3G ve Ig-MPGN için hala spesifik bir tedavi yoktur. Mevcut kılavuzlar, C3G'li hastalarda oral prednizon ve mikofenolat mofetil ile tedaviye başlanmasını önermekte ancak; tedavi durdurulduğunda hastaların %30-50'sinde hastalığın tekrarlaması, MMF ve steroidlerin C3G'nin altında yatan birincil patojenik mekanizmaları hedeflemediğini göstermektedir. IF bazlı sınıflandırma, C3G'nin kompleman alternatif yolunun, Ig-MPGN'nin ise daha çok klasik kompleman yolunu aktive eden immün komplekslerin glomerüler birikmesinden kaynaklandığını söyler. Buna göre C3G ve Ig-MPGN'nin farklı şekilde tedavi edilmesi gerektiği anlamına gelebilir, ancak primer C3G ve Ig-MPGN arasında çeşitli kesişmeler vardır; C3 ve C5 konvertazlarını stabilize eden otoantikorlar C3NeFs veya C5NeFs, anti-faktör B ve anti-faktör H antikorları ve kompleman düzenleyicilerini veya alternatif yolağın iki bileşenini (C3 konvertaz, faktör B) etkileyen genetik anormallikler bulunur. IF bazlı sınıflama, etiyoloji bazlı tanıya göre bazı üstünlükler sağlamasına rağmen, C3G ve Ig-MPGN'nin heterojenliği tedaviyi zorlaştırmaktadır. Bundan yola çıkarak güncel olarak çalışmalarda hastaların başlangıçta mevcut olan histolojik, biyokimyasal, genetik ve klinik parametreleri içeren 4 küme belirlendi. Kümeler böbrek sağkalımını tahmin etmede DDD, C3GN ve IgMPGN sınıflandırmasına göre daha başarılı bulundu. C3G ve Ig-MPGN hastalarından oluşan başka bir kohortta küme yaklaşımının, klinisyenlerin farklı kompleman modüle edici ilaçlardan en fazla fayda görecek hasta grubunu belirlemesine yardımcı olabileceği ümit edilmektedir. Alternatif yol aktivasyonu olan Küme 1 ve 2 hastaları: anti-FB veya anti-FD inhibisyonuna yanıt verebilir ancak aynı zamanda C5 inhibitörlerinin anti-inflamatuar etkisinden de yararlanabilir. Klasik yol aktivasyonu kanıtı da gösteren Küme 2 hastaları:C3'ün daha geniş bir inhibisyonuna ihtiyaç duyabilir. Baskın alternatif yol C3 konvertaz düzensizliği olan küme 3 hastaları: C5 inhibisyonundan ziyade FB veya FD inhibitörlerine yanıt verebilirler. Küme 4 hastaları: FH ve CR1 gibi hücre yüzeyleri üzerindeki kompleman aktivasyonunu hedefleyen yeni ortaya çıkan kompleman inhibitörleri, bu hastalarda alternatif yol aktivasyonunun bloke edilmesinde faydalı olabilirler.
Şekil1. Kompleman sistemi, C3G ve Ig MPGN'de test edilen kompleman inhibitörleri.
Rituksumab, C3G veya Ig-MPGN'li birkaç hastada C3NeF üreten hücreleri hedeflemek için de denendi, ancak böbrek üzerindeki sonuçlar olumsuzdu. Anti-C5 monoklonal antikoru ekulizumab ile yapılan küçük retrospektif çalışmalar ve EAGLE çalışmasında C3G veya Ig-MPGN hastalarında tedavi ile proteinüri ve böbrek fonksiyonu stabil olmasına rağmen uzun dönemde tedaviye yanıt çoğunlukla kısmi olduğu gözlenmişti. Çok yüksek sC5b-9 düzeylerine sahip 10 hastayı kapsayan EAGLE çalışmasında, tüm hastalarda sC5b-9 düzeyi ilaçla tamamen normale dönmüş ancak sadece üç hastada proteinüride bir azalma olduğu gösterilmiştir. Artmış terminal kompleman kompleksinin solubl (sC5b-9) düzeyinin, ekulizumab cevabının göstergesi olabileceği gözlendi. 26 hastayla yapılan retrospektif bir Fransız çalışmasında, C5 inhibisyonuna daha iyi klinik yanıt veren alt grupta tedaviden önce hızla ilerleyen hastalık ve daha yoğun glomerüler inflamatuar lezyonlar vardı. Bu bulgu, ekulizumab'a verilen yanıtın, glomerüllerde C5b-9 birikiminin azaltılması yerine, lökosit infiltrasyonunu sınırlayan ve böbreği kompleman aracılı inflamasyondan koruyan güçlü anafilatoksin C5a oluşumunun önlenmesine bağlı olabileceğini düşündürmektedir. Bu doğrultuda, C5a'nın reseptörü C5ri ile etkileşimini bloke eden oral bir ilaç olan avacopan ile tedavi edilen C3G hastalarında yapılan faz 2 çalışmasının ön sonuçları plaseboya kıyasla hastalığın ilerlemesini hafifletmede kısmi bir etki gösterdi. Bu yüzden C5 inhibisyonu özellikle yanıt vermeye daha az eğilimli görünen subakut/kronik lezyonu olan hastalar için uygun görünmüyor. Atipik HÜS'de olduğu gibi akut kresentik lezyonlu vakaların yanı sıra C5'e bağımlı glomerüler endotel hasarının patojenik rol oynadığı karışık TMA/C3G lezyonlu hastalarda C5 inhibisyonu denenebilir. Nakil hastalarında da C3G veya Ig-MPGN'nin nüksetmesi, greft kaybı ve morbiditenin önemli bir nedeninidir. Böbrek nakli yapılan bir merkezde, 34'ü C3G'li ve 132'si primer Ig-MPGN'li hastada; 41'inde greftte nüks gözlendi. Kortikosteroidler ve MMF dozunun arttırılması ve otoantikorları ortadan kaldırmak için yapılan tedaviler (rituksimab/ plazma değişimi) etkisiz bulundu. Nüks hastaların yalnızca %5-6'sı tam remisyona ulaştı ve takip sırasında 25/41'inde böbrek greft yetmezliği yaşandı. Transplantasyon öncesi uygulanan rituksimab veya anti-C5 tedavisi ile profilaksi sonuçları değişkendi. Danikopan alternatif yolakta yer alan, faktör D'nin (FD) birinci nesil oral aktif bir inhibitörüdür. Danikopan'ın etkinliği ve güvenliğini değerlendirildiği çalışmalarda sınırlı klinik ve histolojik yanıt gözlendi ve çalışma sonlandırıldı. İkinci nesil daha güçlü bir FD inhibitörü (Venircopan), bir faz1 ve lupus nefriti ve IgA nefropatisi olan hastalarda faz 2 çalışmasında araştırılmaktadır. Başka bir oral FD inhibitörü (BCX9930), C3G hastalarında dozlamadan sonraki 24 saat boyunca alternatif yolun % 98'den fazla baskılandığını göstermiştir. Ancak bazı hastaların böbreklerinde kristal oluşumu ile böbrek toksisitesi nedeniyle çalışma durdurulmuştur. Alternatif yol inhibisyonu ile ilgili daha umut verici veriler, Faktör B ve Bb'ye bağlanan oral aktif bir molekül olan iptacopan'dan gelmektedir. İptacopan C3 konvertaz enzimatik aktivitesini spesifik olarak inhibe eder. Bir faz 2 çalışmada, 12 haftalık iptacopan tedavisi, C3G bulunan hastalarda nativ böbrekte (kohort A) proteinüride anlamlı (%45) bir azalma ve post transplant tekrarlayan C3G'li hastaların greftlerinde (kohort B) C3 birikintilerinde anlamlı bir azalma görüldü. Tedavi iyi tolere edildi ve ciddi bir yan etki görülmedi. Uzun vadeli uzatma çalışmasına katılan 26 hastadan 12 aydaki ön sonuçlarda A kohortunda hastaların %53'ü stabil/gelişmiş GFH, idrar protein/kreatinin oranında (uPCR) başlangıca göre ≥%50 azalma ve serum C3'te ≥%50 artış primer sonlanımı karşıladı. Grup B'deki hastalarda GFH stabildi ve C3 seviyeleri %96 arttı. İlacın faz 3 çalışması da devam etmektedir. Birincil sonlanım, proteinüriyi azaltmada iptacopan'ın plaseboya karşı etkinliği, ikincil sonlanım noktaları GFH, histolojik toplam aktivite puanını içeriyor. C3 Pegcetacoplan, C3'e bağlanarak, non selektif ,üç yoldan da C3 aktivasyonunu ve alternatif yolun C3 ve C5 convertaz aktivitesini de inhibe eden sentetik bir siklik peptiddir. İlacın güvenliği ve etkinliği, farklı glomerülopatileri olan 21 hastanın katıldığı bir faz 2 çalışmada (DISCOVERY) araştırılmıştır. Altı C3G hastasından alınan ilk sonuçlar, serum C3'te bir artış ve plazma sC5b-9 düzeylerinde bir azalma gösterdi. Nakil sonrası C3G veya Ig-MPGN nüksünün tedavisinde haftada iki kez deri altı pegcetacoplan dozlarının etkinliğini değerlendiren faz 2 çalışma (NOBLE) yapılmaktadır. C3G veya primer Ig-MPGN'li (böbrek nakli yapılmış veya yapılmamış) hastalarda faz 3, çalışma devam etmektedir (VALIANT). Birincil sonlanım uPCR'de 26. haftada başlangıca göre en az %50 'lik bir azalma olan hastaların oranıdır. ARO-C3, karaciğer tarafından üretilen C3'ü inhibe etmek için tasarlanmış, bir ribonükleik asittir (RNAi). RNAi tedavisi ile sık dozlama zorluğunun üstesinden gelme ve hedef yolağın inhibisyonu amaçlanmaktadır. Bir faz 1/2a doz arttırma çalışması yapılmakta ve Faz 1'in ara sonuçları serum C3'te %88 ortalama azalma AH50'de ortalama %91 azalma göstermiştir. Karaciğerdeki faktör B mRNA'sını hedefleyen IONIS-FB-LRX, IgA nefropatisi olan hastalarda bir faz 2 çalışmada test edilmektedir. Ortak terminal yolu ve alternatif yol C3 konvertazı eşzamanlı olarak inhibe eden, FH düzenleyici alanına bağlı bir monoklonal anti-C5 antikoru olan iki işlevli KP104 çalışması ve anti-Bb hümanize monoklonal antikor NM8074 faz 2 çalışmaları planlanmıştır.
Sonuç olarak, hastalığın doğal seyrini iyileştirmek için spesifik tedavilere hayati derecede ihtiyaç duyulmaktadır. Yeni hedef ajanları C3G ve Ig-MPGN'in terapötik potansiyelini genişletip hastalara umut vaat etmektedir. Hastalara uygulanan küme yaklaşımı anti-kompleman tedavilerine verilecek yanıtı tahmin etmede faydalı olabilir. Ayrıca komplemanı hedef alan ilaçların hastanın bakteriyel enfeksiyonlara karşı savunmasını azaltabileceği ve otoimmüniteye yatkınlığa neden olabileceği dikkate alınmalıdır. Kompleman inhibisyonu uygulanmadan önce tüm hastalara meningokok ve diğer kapsüllü bakterilere (Haemophilus influenzae ve pnömokok) karşı aşı yapılmalı ve seçilmiş vakalarda tedavi süresince antibiyotik profilaksisi yapılmalıdır.
Şekil 2. Tedavi algoritma şeması
Hazırlayan: Uzm. Dr. Nazife Nur ÖZER ŞENSOY, 15.10.2023(Noris M, Remuzzi G. C3G and Ig-MPGN - treatment standard. Nephrol Dial Transplant. 2023 Aug 21: gfad182. doi: 10.1093/ndt/gfad182. Epub ahead of print. PMID: 37604793.)
Elektrolit bozuklukları kalıtsal ya da edinilmiş, gastrointestinal, endokrin ya da renal sebeplere bağlı olarak gelişebilir ve sık görülür. Böbrek, kalple birlikte vücutta en fazla enerji harcayan organdır. Elektrolit homeostazının merkezinde bulunan böbrek tüm elektrolitlerin geri emilimi için ciddi enerjiye ihtiyaç duyar. En fazla enerji sodyum geri emiliminde harcanır (bazolateral membrandaki Na-K-ATPaz sayesinde) ve bu enerjinin %95’i ATP üretilen oksidatif fosforilasyondan karşılanır. Sodyum geri emilimi sadece sodyumu değil hücresel gradienti de sağlayarak diğer elektolitlerin de geri emilimini düzenlemiş olur. Bu nedenle mitokondride oksidatif fosforilasyondaki defektler enerji arzında problemler yaratarak elektrolit bozukluklarına yol açabilir.
Mitokondriyal sitopatiler bu 3 genetik defektten kaynaklanabilir:
- Mitokondriyal genomda (mtDNA) single nükleotid değişiklikleri (mitokondriyal 37 genden birini etkiler)
- Mitokondriyal genomda yapısal değişiklikler (3-9 kilobaz’lık delesyonlar)
- Nükleer genomdan (nDNA) kaynaklanan değişiklikler (mitoproteumu kodlayan yaklaşık 1300 gende)
MtDNA’yı etkileyen mitokondriyal defektlerde, etkilenen mtDNA miktarı hücreden hücreye değişebilir, buna heteroplazmi denir. Bu sebeple hastaların klinik durumları birbirinden çok farklı olabilir. Hastalık tek bir organ ya da multiorgan tutulumlu olabilir, prenatal başlangıçlı da olabilir erişkin yaşta da başlayabilir.
Son yıllarda Gitelman-benzeri ya da Bartter-benzeri fenotiplerle mitokondriyal sitopatisi tanısı alan pek çok hasta olmuştur. Mitokondriyal hastalıklar ayırıcı tanıda pek akla gelmemekte ve elektrolit bozukluklarında mitokondriyal mutasyonların test edilip edilmediğine bakan bir araştırma bulunmamaktadır.
Bu çalışmada genetik testle konfirme edilmiş mitokondriyal hastalıklarda hangi elektrolit bozuklukları gelişmektedir sorusunun cevabı 228 makalenin sistematik derlemesi yapılarak aranmaktadır.
4 kasım 2022’ye dek yayınlanan en az bir serum elektrolit (potasyum, sodyum, magnezyum) ölçümü yapıldığı bildirilen (normal ya da anormal) ve genetik testle konfirme edilmiş hastaların bildirildiği tüm olgu sunumu, kesitsel çalışmalar ve kohortlar derlemeye dahil edilmiştir. Geniş nükleer DNA delesyonu ile gelişen ve başka bir genetik hastalıkla birlikteliği olan hastalar ekarte edilmiştir.
Kohort ve kesitsel çalışmalar sonucunda bir genetik varyant ile elektrolit bozukluğu arasında bağlantı saptanmıştır. 142 kişilik bir aile taranmış ve hipomagnezemi, hipokalemi, renal Mg kaybı, hipokalsiüri, hiperkolesterolemi ve hipertansiyon bulunan 67 kişide m.4291T>C varyant taşıyıcılığı saptanmıştır.
219 Olgu sunumu ve serisinde yenidoğan döneminden 76 yaşa dek değişen yaşlarda bildirilen toplam 362 hasta incelenmiş ve %80’inde (289 hasta) en az bir elektrolit anormalliği saptanmıştır. 38 hastada geliş semptomunun ya da ana semptomun elektrolit imbalansı ilişkili olduğu görülmüştür. Bu da mitokondriyal hastalıkların elektrolit imbalansı ile presente olan hastalarda ayırıcı tanıda akla gelmesi gerektiğini göstermektedir. Genel özellikler Tablo 1’de gösterilmiştir.
Kalsiyum;En sık saptanan elektrolit bozukluğu hipokalsemidir (90 hasta).
Serum kalsiyum mtDNA yapısal varyantlarda en düşük (1.86 mmol/L), mtDNA single nükleotid varyantlarda ikinci sırada düşük saptanmıştır.
Potasyum; Hipokalemi 87 hastada saptanmıştır. 13 hastada idrar potasyumu da ölçülmüş ve 12sinde üriner potasyum kaybı olduğu görülmüştür.
Hiperkalemi 57 hastada saptanmıştır. NDNA varyantlarda hiperkalemi en sık mtDNA yapısal varyantalrda en az sıklıkta görülmüştür.
Sodyum;Hiponatremi 86 hastada saptanmıştır.
Magnezyum; Hipomagnezemi 70 hastada saptanmıştır. Üriner magnezyum ölçülen 31 hastanın 26’sında idrar magnezyum kaybı olduğu görülmüştür. Genotipler bakımından farklılık görülmemiştir. Hipermagnezemi 4 hastada görülmüştür.
Kombine elektrolit bozuklukları; MtDNA single nükleotid varyantlı hastalarda görülen kombine elektrolit bozukluğu (2 ve daha fazla elektrolit), nDNA varyant ve mtDNA yapısal varyantlı hastalara göre daha fazla sayıda bildirilmiştir.
En az bir elektrolit imbalansı bildirilen hastaların %35’inin mtDNA yapısal varyant hasta grubuna dahil olduğu görülmüştür. MtDNA yapısal varyant genel olarak tüm mitokondriyal hastalıkların %12-20’sini oluşturmaktadır.
MtDNA yapısal varyant olan hastalarda mtDNA single nükleotid varyantlı hastalardan daha fazla sayıda elektrolit imbalansı olduğu görülmüştür (2.4 vs 1).
Kalsiyum ve potasyum başta olmak üzere elektrolitler mtDNA yapısal varyantta düşük saptanmıştır. Oysa nDNA varyantlı hastalarda potasyum ve fosfat düzeylerinin yüksek olduğu görülmüştür.
Korelasyon analizindeki anlamlı farklılıklar: magnezyum ve potasyum (r=0.49, p=0.0002); fosfat ve kalsiyum (r=-0.37, p=0.0010) şeklinde saptanmıştır. Ayrıca hipokalsemik hastaların serum PTH değerleri hipokalsemik hastalarda daha düşük görülmüştür.
Elektrolit bozukluklarını açıklamak üzere öne sürülen patofizyolojik mekanizmalar Tablo 2’ de gösterilmiştir.
Tablodakilerin yanında L-arginin, suksinat, koenzim Q gibi mitokondriyal hastalık için verilen tedavi ilişkili elektrolit imbalansı, MMUT-varyantlarda metilmalonatın nonabsorbabl anyon olarak davranması ilişkili hipokalemi, laktik asit ilişkili hücre içine potasyum kayması, D-vitaminin aktifleşmesindeki sorunlar dolayısı ile hipokalsemi ve böbreğin sempatik innervasyonundaki sorunlardan dolayı hiponatremi gelişmesi gibi yeni mekanizmalar da öne sürülmüştür.
Klinik bazı bulgularla elektrolit imbalansları arasında anlamlı ilişkiler saptanmıştır:
-İşitme kaybı olanlarda (122 hasta) potasyum düzeyi yüksek (4.9 mmol/l vs 4.1 mmol/L p=0.004) ve kalsiyum düzeyi düşük (2mmol/L vs 2.2 mmol/L) saptanmıştır.
-Retinopatisi olanlarda (47 hasta) kalsiyum düzeyi düşük (1.7 vs 2.1, p<0.0001), fosfat düzeyi yüksek (1.92 vs 1.39, p=0.014) ve bikarbonat düzeyi düşük (20mmol/L vs 8 mmol/L, p=0.002) saptanmıştır.
-Renal ultrasonografi bilgisine ulaşılan 77 hastanın 52’sinde (%68) en sık hiperekojenite (36 hasta) olmak üzere renal bir anomali bildirilmiştir. 45 hastanın renal biyopsi bulguları paylaşılmış ancak çok çeşitli bulgular bildirilmiştir. Elektron mikroskopi bulguları bildirilen hastaların çoğunda farklı renal hücrelerde çeşitli mitokondriyal deformiteler bildirilmiştir.
Nükleer DNA varyantlı hastalarda SARS2 varyant gibi bazı tiplerde elektrolit bozukluğu tüm hastalarda bildirilmişken; genel olarak daha sık görülen TK2, PDHA1 VE OPA1 varyantlarda hiç elektolit bozukluğu bildirilmemiştir. SARS-2 serin aminoasitini tRNA’sına taşıyan seryl-tRNA sentetazı kodlar. TARS2 ve YARS2 varyantlar da elektrolit imbalansı ile ilişkilendirilmiştir. Bu da renal amino asit metabolizması ve elektrolit düzenlemesi arasındaki ilişkiyi kuvvetlendirmektedir.
Çoğu çalışmada elektrolit bozukluğunun süresi, açıklayacak başka sebeplerin birlikteliği, referans aralıkları ve spesifik tedavi uygulanıp uygulanmadığı konusunda bilgiler kaydedilmemiştir. İdrar elektrolit miktarları genellikle böbrek ilişkili sebepleri düşündürse de paratiroid, aldosteron vs gibi hormonların böbrek elektrolit düzenini etkilemesi, sebepleri kesin ortaya koymayı zorlaştırmaktadır. Hipoparatiroidi mitokondriyal hastalıklarda sık görülmektedir, bir çalışmada paratiroid bezlerin olmadığı otopside bildirilmiş olsa da bu sıklığın sebebi net değildir. İn vitro çalışmalarda mitokondri fonksiyonlarının durdurulmasından 10 dk sonra paratiroid hormon salgısının durduğu gösterilmiştir.
Tedavi konusundaki sonuçlar çok çeşitlidir ve hastaya göre tedavi planlaması gereklidir. FDA onaylı bir mitokondriyal hastalık tedavisi şu an mevcut değildir. Ancak iki makaledeki 3 hastada mtDNA delesyonu olan ve hipokalsemik hastada tedavi olarak koenzim Q10 verilmesi ve yanıt alınmıştır. Bu etkinin netleşmesi için kör ve randomize çalışma gereklidir.
Bu çalışmada 38 hastada elektrolit bozukluğunun ana başvuru semptomu hatta bazen tek bulgu olduğu gösterildi. Kalıtsal hastalık şüphesi olan hastalarda primer genetik testler sonuç vermediğinde, mitokondriyal genetik test yapılmasının akla gelmesi gereklidir. Mitokondriyal hastalık şüphesi en çok multiorgan tutulumlu bir klinik ve anneden geçişli kalıtsal pattern varlığında doğmaktadır. Ek olarak mtDNA genlerden MT-TI ve MT-TF’nin başka organ tutulumu olmaksızın geldiklerinden primer genetik test stratejisine bu iki genin eklenmesini önermekteyiz.
