Günümüzde KBH hastalarımızda anemiyi; demir takviyesi, eritropoez uyarıcı ajanlar (ESA) ve ülkemizde de yeni kullanmaya başladığımız hipoksi ile indüklenebilir faktör prolil hidroksilaz inhibitörleriyle (HIF-PHDi) tedavi ediyoruz. SGLT2 inhibitörlerinin eritrositik etkisi 4 çalışmada, 5060 hastada değerlendirilmiştir (Tablo 1) . Plasebo ile karşılaştırıldığında SGLT2 inhibitörleri hemoglobini yaklaşık 0.7 g/L ve hematokriti yaklaşık %2-2.5 artırmıştır. Bu artışlar 4-12 hafta sonra belirgin hale gelmiştir ve 1-3 yıllık takip süresince devam etmiştir. Uzun süreli tedavi sırasında, SGLT2 inhibitörü alan hastalarda aneminin düzelme olasılığı plaseboya kıyasla 2 kattan fazla olmuştur. Tedavi edilen hastaların yaklaşık %50-70’i anemik olmayan aralıkta hemoglobin ve hemotokrit düzeylerine ulaşmıştır. Aneminin bu şekilde düzelmesi hastaların %10’undan daha azının anemiye yönelik demir vb. tedavi almasına rağmen olmuştur. CREDENCE çalışmasında hemoglobin değeri <10, 10-12 ve 12-<13 g/dl olanlarda sıra ile artış 0.74, 0.68 ve 0.70 g/dl olmuştur. Ayrıca SGLT2 inhibitörü alan hastaların demir (hazard ratio, 0.64; 95% confidence interval, 0.52 to 0.80) veya ESA ihtiyacı (hazard ratio,0.65; 95% confidence interval, 0.46 to 0.91) daha az olmuştur. Diğer çalışmalarda da benzer sonuçlar saptanmıştır. Eritrositik etki düşük doz HIF-PHD ile karşılaştırılabilir bir etkidir. Bazalde anemik olmayan hastalarda da uzun dönemli takipte %50 oranında yeni anemi gelişimini önlemektedir.
Eritrositoz mekanizması başlangıçta diüretik etkiyle ortaya çıkan hemokonsantrasyona bağlanmıştır. Bununla birlikte proksimal renal tübüler sodyum ve glukoz geri emiliminin engellenmesi, distal nefron segmentlerinde güçlü bir karşı düzenleyici etki ortaya çıkararak diürez süresini 1 haftaya indirir. SGLT2 inhibitörlerinin hemoglobin ve hemotokriti artırıcı etkileri ise 1. haftadan sonra ortaya çıkar ve 3-4 ay sonra zirve yapar. Hemokonsantrasyon yerine eritrositik etki eritropoetin artışı sonucudur. Proinflamatuar yolaklar üzerindeki inhibe edici etkisiyle hepsidin ve ferritini azaltır, gastrointestinal sistemden demir emilimi artarken, demirin retiküloendotelyal sistemden (hepsidinin azalması ile) ve intrasellüler depolardan (ferritinin azalması ile) kullanımı artar. Bu etkiler demir takviyesine gerek kalmadan retikülositoza neden olur.
SGLT2 inhibitörlerinin eritropoetini artırıcı etkileri halen tam aydınlatılamamıştır. Bir hipoteze göre distal nefronda sodyum yükünün artması ile işyükü artmakta ve sonuçta oksijen tüketimi artmaktadır. Kortikomedüller alanda hipoksi meydana gelir. Bu bölgedeki interstisyel fibroblast benzeri hücreler doku oksijenizasyonunun azalmasına, hipoksi ile indüklenebilir faktör-2a (HIF-2a) artışı ile cevap verir ve eritropoetin üretimi artar. Ancak bu hipotezin doğruluğu ile ilgili çelişkiler vardır. Birincisi asetozolamid tedavisinde de distal tübülün iş yükünün artmasına rağmen eritropoetin artmamaktadır. İkincisi KBH progresyonu ile birlikte interstisyel fibroblast benzeri hücreler azalmakta ve buna bağlı olarakta eritropoetin sentezi azalmaktadır. Bununla birlikte, SGLT2 inhibitörlerinin hemoglobin ve hematokriti artırma etkisi güçlüdür ve orta ila şiddetli KBH'de zayıflamaz. Bu durum fetal dönemde eritropoetin sentezinden sorumlu karaciğerden bu sentezin arttığına dair varsayımlarla açıklanmaya çalışılmıştır. Karaciğer, KBH hastalarında önemli bir eritropoietin üretim bölgesi olarak ortaya çıkabilir. SGLT2 inhibitörleri karaciğerde sirtuin-(SIRT1)'in artışına yol açar ve bu da HIF-2a'yı hipoksiden bağımsız olarak doğrudan uyarabilir. HIF-PHD inhibitörleri de karaciğerden eritropoetin sentezini artırırlar. HIF-PHD inhibitörleri HIF-2a ve HIF-1a’ yı artırırken, SGLT2 inhibitörleri HIF-2a’yı artırır ancak kalp ve böbrekte HIF-1a aktivitesini ve ekspresyonunu inhibe ederler. Bu farklılık önemlidir çünkü HIF-1a endojen eritropoetin sentezinde ana aktör olmadığı gibi up-regülasyonu aterosklerotik plak instabilitesine ve kardiyak fibrozise yol açabilir.
Belkide SGLT2 inhibitörlerinin yaygın kullanımı sonrası KBH hastalarımızda anemiyi kardiyovasküler riski artırmadan hatta azaltarak bir miktar daha öteleyebiliriz.
(Packer M. Alleviation of Anemia by SGLT2 Inhibitors in Patients with CKD: Mechanisms and Results of Long-Term Placebo-Controlled Trials. Clin J Am Soc Nephrol. 2023 Oct 30. doi: 10.2215/CJN.0000000000000362.)
Dislipidemi, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık için bir risk faktörüdür ve kronik böbrek hastalığı olan çocuk ve adölesanlarda ölüm oranını artırabilir. Daha önce KNOW-PedCKD çalışmasında (KoreaN cohort study for Outcomes in partients With Pediatric Chronic Kidney Disease) dislipidemi prevalansı % 61.5 olarak bildirilmişti, ki bu bilinen prevalans olan %39-65 ile koreledir. Birçok çalışma, KBH'ı olan çocuklarda dislipideminin oluşumunun KBH'nın nedeni, ilerleme derecesi ve obezite derecesi ile ilişkili olduğunu bildirmiştir.
Çocuklar ve ergenler üzerinde bazı gözlemsel çalışmalar yapılmış olmasına rağmen, dislipidemi ile KBH'nın ilerlemesi arasındaki ilişkiyi değerlendirebilen uzun vadeli prospektif kohort çalışmaları azdır. Bu çalışmada KNOW-PedCKD'nin başlangıç ve takip sonuçlarını kullanarak serum total kolesterolünde zaman içinde meydana gelen değişiklikler ile çocuklarda KBH'nın ilerleme derecesi arasındaki ilişkinin belirlenmesi amaçlanmıştır.
KNOW-PedCKD, Kore'deki yedi büyük pediatrik nefroloji merkezinde 10 yıl boyunca yürütülen prospektif gözlemsel bir kohort çalışmasıdır. Yaşı <18 olan, KBH'sı olan çocuklar Nisan 2011-Nisan 2016 yılları arasında kayıt altına alınmıştır.
Hastaların başlangıçtaki demografik ve klinik verileri başlangıç total kolesterol (TK) seviyelerine göre yapılmıştır. Hastaların yaklaşık yarısından fazlası (%55,7), kabul edilebilir TK kategorisinin altında idi ve TK derecesi arttıkça her kategorideki hasta sayısının azalmış olduğu görüldü (%24, %12,7 ve % 7,7; sırası ile sınırda (borderline), yüksek ve çok yüksek). Başlangıç TK kategorileri arasında istatistiksel farklar yaş grubu (p=0,040), KBH kökeni ( p < 0,001), idrar protein / kreatinin oranı (p< 0,001), hipoalbüminemi (p<0,001) ve hipokalsemi (p< 0,001) dahil olmak üzere bazı ortak değişkenlerle ilişkili görüldü. Bonferroni düzeltme yöntemi ile ikili çoklu karşılaştırmada, çok yüksek kolesterol oranları ile glomerülonefrit grubu ve nefrotik aralıktaki proteinüride anlamlı ilişki vardı (Tablo 1). Bu kesitsel analiz, daha yüksek KBH evresinin daha yüksek TG ve daha düşük HDL kolesterolü ile önemli ölçüde ilişkili olduğunu göstermiştir.
Çok sayıda çalışma, dislipideminin, lipid nefrotoksisite hipotezi yoluyla böbrek fonksiyonunu azalttığını öne sürmektedir. Oksidatif stresin lipoprotein ve lipid mediyatörlerinin mezangial hücreler üzerinde olumsuz etkileri olduğunu ve böbrek endotelyumuna ve podositlere zarar verdiğini ileri sürmektedir. Yakın zamanda yapılan bir deneysel çalışma, yağ asidi oksidasyonunun azalmasının ve hücre içi lipid birikiminin proksimal böbrek tübüllerine zarar verdiğini ve interstisyel fibrozisi şiddetlendirdiğini, dolayısı ile GFH'de bir azalmaya yol açtığını bildirmiştir. Yetişkinlerde dislipidemi ve KBH'nın ilerlemesi arasındaki ilişkiyi değerlendiren çalışmalarla karşılaştırıldığında KBH'sı olan çocuklar ve ergenler üzerinde uzun vadeli ileriye dönük kohort çalışmaları azdır ve örneklem büyüklüğü de küçüktür. Bu çalışmada zamana bağlı Cox regresyon modeli kullanıldığında, takip süresi boyunca 240 mg/dl'lik çok yüksek bir TK kategorisinin devam etmesi veya gelişmesinin, kabul edilebilir <170 mg/dl kategorisini sürdürmekten 2,25 kat daha yüksek KBH ilerleme riskine sahip olduğu şeklinde yorumlanabilir. (Şekil 1) Bu nedenle KBH'sı olan çocuklarda TK düzeylerinin çok yüksek kategorinin altına düşürülmesinin KB' ilerlemesini ve böbrek replasman tedavilerinin başlatılmasını geciktirebileceği ileri sürülmektedir.
Şekil 1. Genişletilmiş Kaplan – Meier kompozit için eğri ve risk tablosu. KBH ilerlemesi olayı toplam kolesterol kategorisi zamana bağlı Cox regresyonu tek değişkenli analiz maruz kalma değişkeni. Hayatta kalma çok yüksek TK kategorisi için diğer üç eğriden önemli ölçüde farklıydı. (P < 0,001)
Hazırlayan: Prof. Dr.Demet ALAYGUT, 20.11.2023
(Hee Sun Baek, Min Ji Park, Ji Yeon Song, Seong Heon Kim, Hee Gyung Kang, Yo Han Ahn, Kyoung Hee Han, Heeyeon Cho, Keum Hwa Lee, Jae Il Shin, Young Seo Park, Joo Hoon Lee, Eujin Park. Eun Mi Yang, Min Hyun Cho. Association between serum total cholesterol and chronic kidney disease progression in children: results from the KNOW‑PedCKD Pediatric Nephrology (2023) 38:4101–4109)
Sinakalset 2004 yılında ABD’de kullanıma girmiş, PTH düzeyinin daha iyi kontrol edilmesini sağlamış ve paratiroidektomi oranlarını düşürmüştür. Sinakalsetin yaygın kullanımı diyaliz hastalarındaki hipokalsemi sıklığını artırmış olabilir. Bu durumun önemi net ortaya konmamıştır. Bu çalışmada, Japon Diyaliz Derneğinin veri tabanı kullanılarak, kalsimimetik kullananlarda serum kalsiyum düzeyi ile mortalite arasındaki ilişki irdelenmiştir.
Her yıl düzenli olarak Japonya’daki diyaliz merkezlerinden veriler istenmektedir. Hastaların kalsiyum, PTH düzeyleri, ölüm nedenleri kaydedilmiştir. Kalsiyum değerleri 10 gruba ayrılarak incelenmiştir. Sinakalset Japonya’da 2008 yılında kullanılmaya başlandığı için bu çalışmada 2009 yılı sonunda toplanan veriler başlangıç verisi olarak temel alınmıştır. Çalışma 9 yıl sürmüş olup veriler 2019 yılında son olarak toplanmıştır. Veriler 3 şekilde analiz edilmiştir: 1. Başlangıç verilerinin takip süresi sonundaki parametrelerle karşılaştırıldığı model (baseline) 2. Yıllık verilerin her birinin ayrı ayrı incelendiği model (time dependent) 3. Belirlenen zamanlarda o döneme kadar olan verilerin ortalamasının alınarak karşılaştırma yapılan model (time averaged ) (Resim).
Sinakalset toplam kohortun %12.7’sinde kullanılmıştır. Ortanca takip süresi tüm kohortta 98 (IQR 40-108) ay, sinakalset kullananlarda ise 108 (59-108) ay olarak saptanmıştır. 2019 yılın sonunda, sağ kalanların %74.7’sinin sinakalset kullanmaya devam ettiği tespit edilmiş olup ortalama yıllık fire oranı %2.9 olarak tahmin edilmiştir. Time dependent modelde kalsiyumun 8.4 mg/dl altına inmiş olmasının mortaliteyi arttırdığı saptanmıştır. Risk katsayısı (hazard ratio) sinakalset kullananlar için 1.32, tüm hastalar için ise 1.15 olarak saptanmıştır (Tablo 1). İncelenen diğer iki modelde (baseline ve time avarage)ise hipokalsemi ile mortalite arasında ilişki saptanmamıştır. Ek analizlerde, en düşük kalsiyuma sahip olan grupta daha yüksek oranda kardiyovasküler olay gözlendiği saptanmıştır.
Kalsimimetik tedavisinde hipokalsemi sık gözlenmektedir. Sinakalset kullanımı ile kardiyovasküler olayların irdelendiği EVOLVE çalışmasında katılımcıların %58.6’sında en az bir kez hipokalsemi geliştiği görülmüştür. Bu çalışmada hipokalsemi ile kardiyovasküler olay ve ölüm arasında bağlantı saptanmamıştır. KDIGO kılavuzunda da kalsimimetiklerin yol açtığı hipokalseminin zararsız olabileceği belirtilmiştir. Ancak bu çalışmada, sinakalset kullananlarda gelişen geçici hipokalseminin kardiyovasküler mortalite riskini artırdığı gösterilmiştir. Bu durum kardiyovasküler kaynaklı ölüm için bir risk faktörü olabilir.
Hemodiyaliz hastalarında hipokalseminin mortalite için risk faktörü olup olmadığı da tartışmalıdır. Kalp yetmezliği olan hastalardaki hipokalsemi mortaliteyi artırmaktadır. Yine paratiroidektomi sonrasında yeniden yatış sebeplerinin başında kalp yetmezliği gelmektedir.
Özetle, time-dependent modelde, sinakalset kullanan diyaliz hastalarında gelişen hipokalsemide kardiyovasküler ölümün arttığı gözlenmiştir. Bu buğular, Sinakalsetin indüklediği hipokalseminin zararlı olduğuna işaret etmektedir.
Hazırlayan: Doç.Dr. Mustafa SEVİNÇ, 13.11.2023
(Hypocalcemia and cardiovascular mortality in cinacalcet users. Goto S, Hamano T, Fujii H, Taniguchi M, Abe M, Nitta K, Nishi S. Nephrol Dial Transplant. 2023 Sep 30:gfad213. doi: 10.1093/ndt/gfad213. Epub ahead of print. PMID: 37777840)
IgA nefropatisi, dünya çapında, primer glomerülonefritin en yaygın nedenidir. Hastaların en az % 30'unda, optimum tedaviye rağmen 20 ila 30 yıl içinde böbrek yetmezliğine ilerleme görülür. Spesifik olmayan destekleyici önlemlerle standart tedavi, kan basıncı kontrolü ve proteinüri için anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri (ARB'ler) ile tedavi kronik böbrek yetersizliğinin (KBY) son dönem böbrek yetmezliğine kadar ilerleme hızını azaltmada orta düzeyde bir etkinlik göstermektedir. Sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibisyonunun etkinliği tam olarak aydınlatılamamıştır. IgA nefropatisinin temel patolojisi IgA1 sentezindeki galaktoz eksikliğidir. Galaktozillenememiş IgA1'e karşı otoantikorların gelişimi sonucu tetiklenen inflamatuvar yanıt, dolaşımdaki immün komplekslerin oluşumu ile glomerüllerin mezangiumda birikmesi, düzensiz bir proliferatif yanıta neden olur ve böbrek hasarının kötüleşmesine yol açar. Tümör nekroz faktörü α süper ailesinin bir üyesi olan APRIL, B hücresi maturasyon antijeni ve TACI (transmembran aktivatörü ve kalsiyum modülatörü ve sitofilin-ligand) ile etkileşim yoluyla B hücre aracılı immün yanıtı (IgA üretimi de dahil) düzenler. Çalışmalar, IgA nefropatisinin patogenezinde proliferasyonu indükleyen ligandın (APRIL) anahtar rol oynadığını desteklemektedir. Sibeprenlimab, APRIL'e bağlanan ve onu nötralize eden hümanize bir IgG2 monoklonal antikorudur. APRIL aktivitesinin bloke edilmesi, dolaşımdaki galaktoz eksikliği olan IgA1 ve immünkompleks seviyelerini azaltabilen yeni bir hedef ajandır.
Bu faz 2 çalışmada IgA nefropatili hastalarda farklı dozlarda sibeprenlimabın etkinliği ve güvenilirliği değerlendirilmiştir. Çalışma Haziran 2020'den Mayıs 2023'e kadar IgA nefropatili yetişkinlerde 15 ülke, 98 merkezde, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, çoklu doz, paralel grup çalışması olarak gerçekleştirildi. Çalışmaya ≥18 yaşında, biyopsiyle doğrulanmış IgA nefropatisi olan 24 saatlik idrar protein/kreatinin ≥0,75g protein (veya idrar protein düzeyi günde ≥1,0 g); GFH ≥30 ml/dk; serum IgG ≥700 mg/dL, IgM ≥37/mg/dL ve IgA ≥70 mg/dL; ve taramadan önce en az 3 ay boyunca tolere edilebilen en yüksek tedavi dozunda ACEi /ARB kullanan toplam 155 hasta dahil edildi. IgA nefropatisinin sekonder formları, KBY'nin diğer eşlik eden nedenleri, nefrotik sendrom, tip 1 diyabet, kontrolsüz tip 2 diyabet, kontrolsüz kan basıncı, ilk taramadan önceki 16 hafta içinde sistemik immünsupresif (steroid dahil) tedavi alınması, bilinen kronik bulaşıcı hastalığı ve IgA nefropatisinin Oxford Sınıflandırması MEST-C skoru T2 veya C2 (>%50 tübülointerstisyel fibrozis veya glomerüllerin>%25'inde kresent varlığı) olanlar dışlandı. Birincil sonlanım, 12. ayda 24 saatlik idrar proteini/kreatinin oranında başlangıca göre değişikliği, İkincil sonlanım ise 9. ve 16. aylarda 24 saatlik idrar proteini/kreatinin düzeyinin başlangıca göre değişikliği, klinik remisyon (≤300 mg/gün proteinüri), 12. ayda GFH'de başlangıca göre değişikliği ve farmakodinamikleri (9, 12 ve 16. aylarda serum IgG, IgA ve IgM düzeyleri) içeriyordu. Hastalar, sibeprenlimab ve plasebo almak üzere intravenöz 2mg/kg (38 hasta), 4mg/kg (41 hasta) veya 8 mg/kg dozunda (38 hasta) 1:1:1:1 olarak randomize edildi. Hastalar, aylık enjeksiyon şeklinde toplamda 12 doz aldılar ve takip süresi 16 ay kadar sürdü. Hastaların demografik ve klinik özellikleri başlangıçta dört grup arasında genel olarak benzerdi. Plasebo grubu biraz daha genç, kadın oranı daha fazla, ortalama başlangıç GFH'si daha yüksek ve proteinüri daha fazlaydı. Plasebo grubunda sibeprenlimab gruplarına göre biyopsiden bu yana geçen süre daha uzun ve daha yüksek oranda kresent vardı. Tedaviyi hastaların %94 ü tamamladı, çoğu tam doz alabildi.
12 aylık tedaviden sonra, 24 saatlik idrar proteini/kreatinin oranında başlangıca göre doğrusal olarak azalma gözlendi (p<0.001). Başlangıçtan 12. aya kadar 24 saatlik idrar proteini/kreatinin oranındaki ortalama azalma, sibeprenlimab 2 mg grubunda % 47,2, sibeprenlimab 4 mg grubunda % 58,8, sibeprenlimab 8 mg grubunda % 62,0 ± ve plasebo grubunda % 20,0 idi. Sibeprenlimabın proteinüri üzerinde doz bağımlı bir etkisi olduğu görüldü. İdrar proteini/kreatinin oranında 9. ayda görülen azalmalar sibeprenlimab 4 mg ve 8 mg gruplarında 16. aya kadar devam etti ancak 2 mg'da 16. ayda başlangıç düzeyine dönmeye başladı. 12. ayda klinik remisyona giren hastaların sibeprenlimab 2 mg grup % 7,9 (38 hastadan 3), sibeprenlimab 4 mg grup % 12,2 (41 hastadan 5), sibeprenlimab 8 mg % 26,3 (38 hastadan 10) ve plasebo grubu %2,6 (38 hastadan 1) idi.12. ayda idrar protein atılım düzeyi günde 500 mg'ın altına düşen hastaların yüzdesi 2mg % 13,2 (38 hastanın 5'i), sibeprenlimab 4mg % 29,3 (41 hastanın 12'si), sibeprenlimab 8mg % 28,9 (38 hastanın 11'i) ve plasebo % 2,6 (38 hastadan 1'i) idi.12. ayda düzeyi günde 1 gramın altına düşen hastaların oranı sibeprenlimab 2mg % 42,1 (38 hastanın 16'sı), sibeprenlimab 4mg % 41,5 (41 hastanın 17'si), sibeprenlimab 8 mg % 55,3 (38 hastanın 21'i) ve plasebo grupta % 18,4 (38 hastanın 7'si) olarak gözlendi.
Dört grup arasında ortalama arteriyel kan basıncı 95,9- 96,7 mm/Hg ve zaman içinde değişiklik göstermedi. Tedavinin 12 aylık periyodu sonunda GFH'de azalma başlangıca göre sibeprenlimab 2 mg, 4 mg ve 8 mg gruplarında sırasıyla -2,7 ± 1, 0,2 ± 1,7 ve -1,5 ± 1,8 ve plasebo -7,4 ± 1,8ml/dk/1.73m2 idi. Periferik kanda lenfosit düzeylerinde değişiklik bulunmadı. Sibeprenlimab veya plasebo uygulamasından sonra meydana gelen advers olayların görülme sıklığı, gruplar arasında benzer bulundu. En yaygın yan etkiler Covid-19 (sibeprenlimab gruplarında ≥ %5), ateş, nazofarenjit, üst solunum yolu enfeksiyonu, baş ağrısı, hipertansiyon, ishal ve kas spazmıydı. Enfeksiyon açısından plaseboya kıyasla risk artışı olmadığı saptandı (sibeprenlimab grupları % 49,6, plasebo % 55,3). Plasebo grubunda Covid-19 görülme sıklığı herhangi bir sibeprenlimab grubuna göre daha yüksekti. Olumsuz olayların çoğunluğu hafif veya orta şiddetteydi. Sibeprenlimab 4 mg ve 8 mg gruplarında serum galaktoz eksik-IgA1 ve IgA %65, IgG %35 ve IgM %75 azaldı; sibeprenlimab 2 mg grubunda daha az oranda azalmalar gözlendi. Sibeprenlimabın kesilmesinden sonra (12. aydan sonra) ortalama galaktoz eksik-IgA1, IgA, IgG ve IgM düzeylerinde doza bağımlı artış görüldü. Sibeprenlimab 4 mg ve 8 mg gruplarında serum APRIL seviyesi de yine doza bağımlı bir şekilde baskılandı. Ortalama APRIL seviyeleri, sibeprenlimabın kesilmesinden sonra başlangıç düzeyine döndü. Tedavinin 12 aylık periyodunun sonunda, sibeprenlimab 4 mg ve 8 mg grupları, logaritmik olarak düzeltilmiş idrar protein/kreatinin oranı (4mg % 48 ve 8 mg % 53) plaseboya kıyasla daha büyük bir azalma gösterdi ve bu azalma 16. aya kadar (son dozdan 5 ay sonra) devam etti. Ayrıca 12. ayda sibeprenlimab 4 mg grubundaki hastaların % 12,2'sinde ve sibeprenlimab 8 mg grubundaki hastaların %26,3'ünde klinik remisyon (idrar protein ≤300 mg/gün); plasebo grubunda ise hastaların yalnızca % 2,6'sında remisyon gözlendi. Proteinürideki azalma, subgruplarda da benzerdi. Yakın zamanda yapılan uzun süreli bir kohort çalışmada, yıllık 1ml/dk/1,73 m2 veya daha az GFH kaybı oranı sürdürülmediği sürece, IgA nefropatisi olan hemen hemen tüm hastaların, yaşamları boyunca böbrek yetmezliğine ilerleme riski altında olduğu gösterildi. Sibeprenlimab 4 mg ve 8 mg gruplarındaki hastalarda GFH'de azalmanın daha az olduğu ve GFH’ de stabilizasyonun sağlandığı gözlendi. Sibeprenlimab veya plasebonun son dozunun uygulanmasından sonra hastalar yaklaşık 5 ay boyunca takip edildi. Bu sürede, sibeprenlimab gruplarında doz bağımlı olarak IgA ve galaktoz eksik IgA1'in başlangıç seviyelerine doğru geri dönüş oldu. Sibeprenlimab 4 mg ve 8 mg gruplarında gözlemlenen ortalama idrar proteini/kreatinin oranındaki azalmalar 16. aya kadar devam etti; bunun tersine, sibeprenlimab 2 mg grubunda ortalama idrar proteini/kreatinin oranı 16. aya kadar olan sürede başlangıç seviyesine dönmeye başladı. Bu gözlemler, APRIL ve galaktoz eksik- IgA1 baskılanmasının sibeprenlimabın kesilmesinden sonra sürdürülmediği göz önüne alındığında, klinik etkililiğin sürdürülmesi için APRIL'in sürekli baskılanmasının gerekliliğini göstermektedir.
Önceki klinik sibeprenlimab çalışmasının sonuçları, sibeprenlimabın APRIL'i seçici olarak inhibe ettiğini ve tümör nekroz faktörü α ailesinin B hücresi aktive edici faktör (BAFF) seviyesini etkilemediğini, böylece APRIL ve BAFF’ın ikili inhibisyonu ile ilişkili olan lenfosit deplesyonu ve buna sekonder gelişen olaylardan kaçınıldığını gösterdi. APRIL’in seçici inhibisyonu advers ve toksik olayların, immünsupresyonun ve özellikle enfeksiyona yatkınlığın olmamasına yol açtı.
Sonuç olarak, Faz 2 çalışmada, 12 aylık sibeprenlimab tedavisi, IgA hastalarında plaseboya kıyasla proteinüride önemli ölçüde daha fazla bir azalmaya yol açtı. Plasebo grubunda biyopsi sonrası daha uzun süre geçmesi ve daha yüksek oranda kresent olmasına rağmen araştırmacılar çalışmanın sonuçlarını-çıkarımları etkileme ihtimalininin düşük olduğunu düşünmekteler. IgA nefropatisine yönelik mevcut diğer tedaviler, GFH stabilizasyonu üzerinde bu büyüklükte kalıcı bir etki göstermemiştir, bu nedenle sibeprenlimab hastalığın ilerlemesini geciktirmede etkili ve güvenli spesifik hedefe yönelik tedavi seçeneği gibi görünmektedir.
Hazırlayan: Uzm. Dr. Nazife Nur ÖZER ŞENSOY, 15.11.2023 (Mathur M, Barratt J, Chacko B, Chan TM, Kooienga L, Oh KH, Sahay M, Suzuki Y, Wong MG, Yarbrough J, Xia J, Pereira BJG; ENVISION Trial Investigators Group. A Phase 2 Trial of Sibeprenlimab in Patients with IgA Nephropathy. N Engl J Med. 2023 Nov 2. doi: 10.1056/NEJMoa2305635. Epub ahead of print. PMID: 37916620.)
