Podositopatiler şemsiyesi altında gruplandırılan; Minimal Lezyon Hastalığı (MLH) ve Fokal Segmental Glomerüloskleroz (FSGS) immün kompleks birikimi olmadan podosit hasarına neden olan histopatolojik lezyonlardır. ERA- İmmünonefroloji Çalışma Grubunun yayınladığı bu güncellemede podositopatilerin tedavisi yeni yayınlar ışığında gözden geçirilmiştir. MLH ve FSGS’yi tetikleyen patogenez karmaşıktır; genetik, epigenetik, immünolojik, metabolik ve viral faktörler etkili olabilir. MLH ve FSGS'nin patogenezine ilişkin belirsizlik, optimal tedaviyi engellemektedir. MLH en sık görülen pediatrik glomerülopatidir ve erişkinlerdeki nefrotik senromun %10-15’ini oluşturur. Erişkinde görülen MLH ve FSGS aynı klinik tablo ile başvurur ancak sıklıkla MLH’de anında steroid yanıtı olurken, FSGS'de daha yavaş yanıt olur veya hiç yanıt alınamaz. Podosit membran proteini olan Proteaz aktivated reseptor-1’in(PAR-1) aktivasyonu FSGS'yi başlatmaktan sorumlu olduğu varsayılan dolaşımdaki solübl faktörün anahtar başlatıcısı olduğu öne sürülmüştür. MLH hastalarının bir alt grubunun podosit proteinlerine (örneğin nefrin) karşı otoantikorlara sahip olduğuna dair yeni kanıtlar ortaya çıkıyor ve bu da podosit hasarı, otoimmünite ve anti-B hücresi tedavisine proteinüri yanıtı arasında potansiyel bağlantılar sağlamaktadır. Yakın zamanda, böbrek naklinden sonra primer FSGS'nin nüksettiği 11 (%79) hastada anti-nefrin antikorları tespit edilmiştir, bu da MLH ve FSGS'nin sürekli bir hastalık spektrumu olduğu ve patobiyolojinin antikor tespitine dayalı olarak yeniden yazılması gerektiği teorisine kanıt eklemiştir. Heterojen patogenez nedeni ile tedaviler ile ilgili çalışmalar başarısız olmuş olabilir. Kuzey Amerika Nefrotik Sendrom Çalışma Ağı (NEPTUNE) gibi iyi tanımlanmış kohortlardan elde edilen yeni biyobelirteçlerin ortaya çıkmasıyla gelişmiş fenotipleme mümkün hale gelebilir. Örneğin, TNF böbrek yolu aktivasyonunun moleküler profilleme yoluyla saptanması, MLH veya FSGS'li bir hasta alt grubunu tanımladı. Bu keşif, hastalığın ilerleme olasılığı daha yüksek olan bir alt grupta TNF inhibisyonunu test eden bir klinik araştırmanın tasarlanmasına yol açmıştır.
MLH/FSGS Tanısı;
MLH’de ışık mikroskobisinde glomerüler lezyon yoktur veya sadece hafif fokal mezangial belirginlik mevcuttur. İmmünfloresan negatiftir veya nadiren mezangial IgM için boyanma, bazen C3 veya C1q ile birlikte görülebilir. Elektron mikroskobisinde ise podosit ayaksı çıkıntılarda yaygın silinme vardır. FSGS histolojik bir paterndir ve primer formlar, genetik varyantlar veya sekonder formlar arasında ayrım yapılmasına izin vermez. Adını taşıyan özellik olan skar/skleroz ışık mikroskobisinde saptanır. Columbia Klasifikasyonuna göre 5 histolojik varyant mevcuttur; NOS(sınıflandırılamayan), Perihiler, Kollapsing, Sellüler ve Tip varyant. Bu lezyonlar patognomik değildir veya farklı FSGS lezyonlarını birbirinden ayırt etmez, tedavi kararında yardımcı değildir. İmmünfloresan mikroskobisinde sklerotik alanlarda IgM ve C3 birikimi görülebilir. Elektron mikroskobunda, podosit ayaksı çıkıntılarda silinmenin boyutunun, primer ve sekonder FSGS'yi ayırt etmede yararlı olduğu ancak FSGS'nin genetik formlarını tespit etmede yardımcı olmadığı bulunmuştur. Yakın zamanda yapılan bir çalışmada, primer FSGS olan tüm hastalarda %80'den fazla podosit ayaksı çıkıntılarda silinme bulunurken, genetik varyantlar veya sekonder FSGS’de podosit ayaksı çıkıntılarda silinme %50'den daha az saptanır.
MLH ve FSGS Tedavisi;
Steroide duyarlı MLH hastalarında KBH’nın ilerlemesi olağandışı bir durumdur ancak ciddi proteinüri ve hipoalbüminemiye bağlı akut böbrek hasarı gelişebilir. Glukokortikoidlere ilk yanıt kritiktir ve prognoz hakkında bilgi verir çünkü steroide dirençli hastalık böbrek yetmezliğinin en güçlü bağımsız belirleyicisidir. Steroid direnci hastaların %8-25'inde görülür ve bu tür hastaların tekrarlanan biyopsilerinde FSGS lezyonlarına rastlanır. Ciddi proteinüri, bozulmuş böbrek fonksiyonları, biyopside FSGS lezyonları ve interstisyel fibrozis/tübüler atrofi varlığı SDBH’ye progresyonu predikte eder.
KDIGO-2021 Glomerüler Hastalıklar (GH) klavuzunda FSGS 4 gruba ayrılmıştır; primer, genetik, sekonder ve nedeni belirlenemeyen (FSGS-UC). Bu sınıflandırma, immünsupresif tedaviden fayda sağlaması muhtemel hastaların belirlenmesinde önem taşımaktadır. KDIGO; Genetik ve sekonder nedenlere bağlı FSGS ile birlikte FSGS-UC grubunun da immünsupresif ajanlarla tedavi edilmemesi ve proteinürideki artış/nefrotik sendrom gelişimi açısından izlenmesi gerektiğini önermektedir. Primer FSGS’de proteinürinin derecesi ve tedaviye yanıt prognozu belirler. Nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastaların yaklaşık %50’si SDBH’ye ilerlerken, non-nefrotik düzeyde proteinürisi olanlarda 10 yıllık böbrek surveyi %90’dır. Parsiyel remisyonda ise 10 yıllık survey %75’dir.
MLH’de hastaların üçte ikisinde en az bir relaps olurken, üçte bir hastada ise sık relaps veya steroid bağımlılığı ( SB) görülür. MLH’de %80 remisyon görülürken, FSGS’de %47-66 remisyon ve %25-36 relaps görülür. Steroid direnci (SD) MLH’de %10-20’dir ve bu hastaların aslında tanı konulamamış FSGS olabileceği konusunda süregelen bir tartışma vardır. SD, FSGS’de önemli bir problemdir ve % 40-60 hastada saptanır. Genetik FSGS’nin tüm formlarında steroid direnci olduğu için seçilmiş hasta gruplarında, özellikle de ergenlik veya erken yetişkinlik döneminde başvuranlarda genetik test önerilir. Glukokortikoidlere ve diğer immünsupresiflere direnç, ailede böbrek hastalığı öyküsü ve/veya ebeveyn akrabalığı, ekstrarenal özelliklerinin varlığı ve KBH'ye erken ilerleme kanıtı mevcut olduğunda FSGS'nin altında yatan genetik nedenler dikkate alınmalıdır. Genetik nedenler arasında iki tanesinin özel dikkat gerektirdiğini düşünüyoruz: APOL1 ve COL4A. APOL1’de FSGS gelişme riski 17 kat fazladır, erken yaşta başlar ve SDBH’ye hızlı ilerler. COL4A3,COL4A4 ve COL4A5 varyantaları ile ilişkili FSGS tanısı geneliikle atlanır çünkü bu patojenik varyantların önemli bir çoğunluğunda Alport sendromu veya ince bazal membran hasatalığı bulguları yoktur. Genetik FSGS olan bazı hastalarda siklosporinin faydalı olabileceği gösterilmiştir ve bu etki muhtemelen glomerüler hemodinami ve podosit üzerine etkilerindendir. Podosit stabilize edici etki rituksimab içinde geçerlidir, podositlerde apoptozu önler. Bu ajanlar podosit koruyucu tedavilerdir.
MLH ve FSGS’de steroid tedavisi; Önerilen steroid dozları ve tedavi algoritmaları, tablo 1, şekil 1 ve şekil 2’de özetlenmiştir.
Rituksimab Tedavisi;
Relaps olan hastalarda hasta daha önce siklofosfamid kullandı ise veya siklofosfamid kullanmak istemiyorsa rituksimab önerilmektedir. MLH bir alt tipinde anti-nefrin antikorların saptanması patogenezde B hücrelerinin rolü olduğunu göstermiştir. Erişkin MLH’de tedavide rituksimabın etkinliği kanıtlanmıştır. Yeni bir metaanalizde sık relaps olan veya steroid bağımlı MLH’de rituksimab ile komplet remisyon oranı %87.3’dür. Şu anda rituksimab 2 randomize klinik çalışmada MLH’de kullanılmaktadır. RIFIRENS çalışmasında MLH’nin ilk atağında steroid sonrası remisyonu olan hastalarda rituksimaba karşı sürekli glukokortikoid uygulaması, TURING çalışması ise ya yeni tanı konmuş ya da relaps MLH veya FSGS'yi içermektedir.
Rituksimab’ın FSGS hastalarındaki etkinliği ile ilgili kanıtlar daha sınırlıdır, çoğunlukla vaka serilerine dayanır. MLH’ye göre remisyon daha azdır. Bu vaka serilerinde sekonder FSGS vakalarının da dahil edilmiş olabileceği düşünülmektedir. Çok merkezli İtalya’dan bir çalışmada primer FSGS tanısı olan 31 hasta dahil edilmiştir; 18 hasta steroid bağımlı ve 11 hasta steroid dirençli. Tedaviye yanıt proteinürinin 3.5gr/g altına düşmesi veya bazale göre %50 azalması olarak bakıldığında 6. ve 12. ayda sırasıyla %43 ve %45 yanıt alınmıştır. Cevabın bağımsız prediktörleri steroid bağımlılığı ve proteinürinin bazalde 5gr/gün altında olması olarak bulunmuştur. Bu durum steroid veya kalsinörin inhibitörü gibi diğer immünsupresiflere yanıt vermeyen hastalarda rituksimab ile terapötik bir sonuç elde etme olasılığının daha düşük olduğunu göstermektedir.
Siklofosfamid Tedavisi; Sık relaps olan veya steroid bağımlı MLH hastalarında KDIGO ikinci basamak tedavide siklofosfamid önermektedir. Ancak yeni kanıtlarla bu hastalarda Rituksimab ön plana çıkmaktadır.
Proteinüriyi ve GFH düşüşünü azaltan ajanlar; RAS blokerleri glomerüler hiperfiltrasyonu azaltmaları yanı sıra antiinflamatuar-antifibrotik özellikleri ile proteinüri ve GFH düşüşünü azaltırlar. Sparsentan anjiyotensin tip 1 reseptör ve endotelin tip A reseptörün dual antogonistidir ve konvensiyonel RAS blokajına karşı test edilmiştir. Faz 2 DUET çalışmasında FSGS olan 109 hastada irbesartana göre proteinüride azalma daha fazla olmuştur (%45 versus %19). Faz3 DUPLEX çalışmasında da 108 haftalık tedavi sonunda GFH’de istenilen etki gözlenmezken proteinüride analmlı düşme sağlanmıştır. DAPA-CKD ve EMPA-KIDNEY çalışmaları sonucunda SGLT2i kullanımının non-diyabetik KBH populasyonunda da etkinliği kanıtlanmıştır.
Sonuç olarak, yetişkinlerdeki MLH/FSGS tedavisi nefrolojinin tarihsel olarak yeterince çalışılmamış bir alanıdır. MLH/FSGS tedavisinde primer odak noktası KBH progresyonunun önlenmesi ve immünsupresiflere uzun süreli maruz bırakmamak olmalıdır. Halen immunsupresif tedavinin süresi ile ilgili netlik yoktur. Öneriler çoğunlukla çocuk hastalardaki deneyime dayanmaktadır. Hedefe yönelik ve/veya podosit hedefli tedaviler yakın gelecekte primer tedaviler olacaktır. Bu konuda birçok devam eden çalışmalar mevcuttur.
Hazırlayan: Doç. Dr. Ayça İNCİ, 18.02.2024(Mirioglu S, Daniel-Fischer L, Berke I, Ahmad SH, Bajema IM, Bruchfeld A, Fernandez-Juarez GM, Floege J, Frangou E, Goumenos D, Griffith M, Moran SM, van Kooten C, Steiger S, Stevens KI, Turkmen K, Willcocks LC, Kronbichler A Management of adult patients with podocytopathies - an update from the ERA Immunonephrology Working Group. Nephrol Dial Transplant. 2024 Feb 10:gfae025.)
İdiyopatik nefrotik sendrom (NS), proteinüri, hipoalbüminemi ve ödem ile karakterizedir. Çoğu, steroid tedavisine iyi yanıt vermekle birlikte relaps yaygındır. Hastaların yaklaşık %50'sinde steroid bağımlılığı (SBNS) veya sık tekrarlayan NS (STNS) gelişmektedir. SBNS için geleneksel tedaviler, steroid kullanımını azaltmak ve relapsları engellemek için, siklofosfamid, kalsinörin inhibitörleri (KNI) ve mikofenolat mofetil (MMF)'i içeren immünsupresif ajanları içermektedir. Ancak steroid koruyucu dediğimiz bu tedavilerin de nefrotoksisite, gonadotoksisite, abdominal rahatsızlık, alopesi, hirsutizm ve hiperglisemi gibi olumsuz etkileri vardır.
Rituksimab (RTX), B lenfositleri hedef alan, monoklonal bir anti-CD20 antikorudur. The Kidney Disease: Improving Global Outcomes özellikle SBNS ve STNS’ li çocuklarda RTX'i steroid koruyucu tedavi olarak önermiştir. Klinik uygulamada RTX kullanımı artmaktadır. Önceki çalışmalar tekrarlanan RTX tedavisinin klinik sonuçları iyileştirdiğini, hipogammaglobulinemi, agranülositoz ve enfeksiyon gibi olumsuz olayların ise tolere edilebilir düzeyde olduğunu gösterdi. Ancak buna dair kanıt eksikliği vardı. Bu çalışma, RTX'in uzun süreli tekrarlanan kullanımında (3’ den fazla) ilacın etkinliğini ve güvenliğini değerlendirmek amaçlı yapıldı.
SBNS tanılı, 2006 ile 2022 yılları arasında RTX tedavisi almış elli pediatrik hasta geriye dönük olarak analiz edildi. Tekrarlanan tedavilerle tedavi edilen 1 ila 18 yaş arasındaki hastalar çalışmaya dahil edildi. CD19 pozitif hücre sayısı her 1-2 ayda bir izlendi. Konjenital veya infantil NS'li, çoklu ilaç kullanan, dirençli NS ve ikincil NS hariç tutuldu.
Tablo 1 hastalara ait karakteristik özellikleri göstermektedir. Ortalama 6,3 (IQR 3,6–8,6) yıl takip süresi sırasında ortalama RTX döngüsü sayısı 5,00'di (IQR 4,00–7,25). Nüksetme yılda ortalama 2,00 (IQR 1,00–3,00) ölçüde, uzun süreli RTX tedavilerinden sonra yılda 0,22 (IQR 0,00–0,50) kez (P < 0,001) azaldı. Boy uzaması ve hipertansiyon önemli ölçüde iyileşti ve tahmini glomerüler filtrasyon oranı RTX tedavisinden sonra stabil kaldı. Vücut kitle indeksi, katarakt, osteoporoz ve RTX tedavileri öncesi ve sonrası arasında diyabet açısından farklılık yoktu. Genelleştirilmiş lineer ve lineer karma modelleri kullanılarak yapılan analizlerde RTX döngüsü arttıkça ile nüksetme oranı, kilo Z puanı ve vücut kitle indeksi Z puanı, boy Z skoru azaldı (Şekil 1). Son takip zamanında kalan 17 (%34,0) hasta 2 yıldan fazla süreyle RTX tedavileri veya diğer immünsupresifler gerekmeden relapssız kaldı. Tedavi ile ilgili yan etkiler Tablo 2’ de gösterilmiştir.
Bu çalışmada tekrarlayan ve uzun süreli RTX tedavisinin SBNS’ de etkili ve görece güvenli olduğu gösterilmiştir. Bu çalışma ortalama beş döngü tedavi alan ve ortalama 6.3 yıllık süreçte takip süresince RTX tekrarlanan döngülerin artmasıyla birlikte nüksetme oranı, boy ve vücut kitle indeksi dahil klinik sonuçların olumlu olduğunu, nükssüz sağkalım süresinin uzadığını gösterdi.
Hazırlayan: Prof. Dr. Demet ALAYGUT, 25.02.2024
(Choi, Jeesu Min, Ji Hyun Kim, Hee Gyung Kang, Yo Han Ahn. Efficacy and safety of long‑term repeated use of rituximab in pediatric patients with nephrotic syndrome. Pediatric Nephrology (2024) 39:771–780)
ANCA ilişkili vaskülitler (AİV) küçük damarların nekrotizan vasküliti ile seyreder ve çoklu organ tutulumu olur. Mikroskopik polianjitis’de pulmoner kanama %25-60, granülomatosizli poliangitis’de ise %22-30 olarak görülmektedir.
Enfeksiyonlar ana ölün nedeni iken ciddi pulmoner kanamalı hastaların 3 aylık ölüm oranı %23, 12 aylık ölüm oranı %26 olarak saptanmıştır.
Hem yan etkisi az olan hem de etkin olan tedavi arayışı oral bir C5a reseptör antagonisti olan Avakopan’ın geliştirilmesine yol açmıştır. ANCA-ilişkili vaskülitlerin tedavisinde Avakopan Faz 3 çalışması (ADVOCATE) avakopanla beraber rituksimab veya siklofosfamid kullanımını steroidin kullanıldığı bir tedavi şeması ile karşılaştırmıştır. Bu çalışmadaki hastaların böbrek tutulum oranı %80.7 iken, akciğer tutulumu %42.8 idi. İnvaziv pulmoner ventilasyon veya GFH <15 ml/dak/1.73 m2 gibi organ veya hayatı tehdit edici bulguları olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Avakopan gerekli onayları aldıktan sonar gerçek dünya verileri birikmeye başlanmıştır ancak hipoksik pulmoner hasarı olanlara dair veri bulunmamaktadır. Bu çalışmada AİV tanısı olup hipoksik pulmoner kanama gelişen 8 hastadaki avakopan tecrübesi sunulmaktadır.
İngiltere’deki 4 farklı merkezde Ekim 2022 ile Ekim 2023 arasında, AİV tanısı nedeni ile hipoksik pulmoner hasar geliştirip günde 2 kez 30 mg avakopan verilen hastaların verisi retrospektif, gözlemsel olarak sunulmuştur. Pulmoner kanama tanımı şöyledir: Kanama ile uyumlu akciğer grafisi veya tomografi VE pulmoner tutulumları açıklayacak başka bir sebebin olmaması VE şunlardan birisi: (i) Bronkoskopide pulmoner kanama veya bronkoalveoler lavajda kanlı materyal (ii) hemoptizi gözlenmesi (iii) açıklanamayan anemi (Hb <10gr/dl) veya hemoglobinde gözlemlenen >1gr/dl düşüş (iv) karbon monoksit difüzyon kapasitesinde artış.
Sonuçlar Tablo1’de özetlenmiştir. Sekiz hasta dâhil edilmiştir. Yedisi yeni almış, biri ise ilk tanıdan 1 yıl sonra nüks etmiştir. Beşi MPO ANCA, üçü PR3 ANCA pozitiftir. Yedisinde böbrek tutulumu, birince sadece pulmoner tutulum görülmüştür. Medyan GFH 11 ml/dak/1.73 m2 olup üç hasta başlangıçta diyalize bağımlı bulunmuştur. Tedavi süreci sonunda iki hasta diyalize bağımlı kalmıştır. Üç hastada steroid tamamen kesilmiştir.
Bu çalışmada Avakopan hipoksik pulmoner hasarlı hastalarda steroidin daha çabuk azaltılabilmesine olanak sağlamıştır. Hastaların ana ölüm nedeninin enfeksiyon olduğu düşünüldüğünde bu önemli bir gelişmedir.
Elde edilen pozitif bulgular, avakopanın bu hasta grubunda kullanımının daha da artmasına destek olacaktır.
(Aglaia Chalkia, Oliver Flossmann, Rachel Jones, Jagdish Ramachandran Nair, Thomas Simpson, Rona Smith, Lisa Willcocks, David Jayne, Avacopan for ANCA-associated vasculitis with hypoxic pulmonary haemorrhage, Nephrology Dialysis Transplantation, 2024;, gfae020)
Sistolik Kan Basıncı Müdahale Çalışmasında (SPRINT) yoğun kan basıncı düşüşünün, böbrek fonksiyonunda akut düşüşlere ve daha yüksek akut böbrek hasarı riskine neden olduğu anlaşıldı. Çalışmaya katılan ve ayaktan tedavi gören hastaların elektronik sağlık kaydı, kreatinin değerleri kullanılarak yoğun kan basıncı düşürmenin uzun vadeli böbrek fonksiyonundaki değişiklikleri değerlendirilmiştir. Çok merkezli 3041 hastanın katıldığı çalışmada hastalar ortalama 8.3 yıl boyunca takip edilmiş. 1543 hasta hedef sistolik kan basıncı <140 mm/Hg olacak şekilde standart tedavi alan grup, 1498 hasta hedef sistolik kan basıncı <120 mm/Hg olacak şekilde yoğun tedavi grubu olarak karşılaştırıldı. Birincil sonlanım, sıkı kan basıncı kontrolü- standart tedavi alan grup karşılaştırıldığı süreçteki aşama için GFH'deki toplam düşüş eğimi ve bu süreç sonrası gözlem aşaması sırasındaki düşüş eğimiydi. İkincil sonlanım, başlangıçta GFH ≥60 ml/dk/1,73 m2 olan hastalarda ≥%30’luk düşüş, başlangıçta GFH'si <60 ml/dk/1,73 m2 olanlarda ≥%50'lik bir düşüş veya böbrek yetmezliğini içeriyor. Sıkı kan basıncı kontrolü- standart tedavi alan grup karşılaştırıldığı süreçte GFH'deki toplam düşüş eğimi, standart tedavi grubunda -0,67 ml/dak/1,73 m2/yıl (%95 GA, -0,79 -0,56) ve yoğun tedavi grubunda -0,96 ml/dak 1,73 m2/yıl saptandı. (%95 GA, −1,08 ila −0,85) (P<0,001). GFH düşüş eğimlerinin gözlem aşamasında da benzer olduğu gözlendi; standart grupta −1,02 ml/dak/1,73 m2/yıl (%95 GA, −1,24 ila −0,81) ve sıkı kan basıncı kontrolü olan grupta −0,85 ml/dk/1,73 m2/yıl (%95) CI, −1,07 ila −0,64). Başlangıçta kronik böbrek hastalığı olmayan hastalarda yoğun tedavinin, müdahale yani sıkı kan basıncı kontrolü sürecinde daha yüksek oranda GFH'de ≥%30'luk bir düşüş riski ile ilişkili bulundu (HR, 3,27; %95 GA, 2,43 ila 4,40). Ancak müdahale sonrası gözlem aşamasında bu durum görülmedi. Başlangıçta kronik böbrek hastalığı olanlarda da yoğun tedavi, müdahale döneminde daha yüksek bir GFH düşüşü ile ilişkilendirildi. (CI, 1,95; %95 GA, 1,03 ila 3,70). Sonuç olarak yoğun kan basıncı düşüşü, çalışmanın müdahale aşamasında GFH'de daha fazla bir düşüş eğimi ve böbrek olayları açısından daha yüksek risk ile ilişkili olmakla birlikte, uzun dönemde gözlem aşamasında bu etkiler görülmemiştir.
