Sayı 66, Haziran 2024

IgA nefropatisi (IgAN), genç erişkinlerde Evre 5 kronik böbrek hastalığı'nın  ( KBH Evre 5) önde gelen nedenlerinden biridir ve genellikle geç çocukluk dönemi-erken erişkinlik döneminde gelişir. Mevcut veriler, IgAN'lı hastaların %10-30'unun her 10 yılda bir KBH Evre 5'e ulaştığını göstermektedir. Geleneksel olarak ilerleme riski düşük olarak kabul edilen düşük dereceli proteinüriye sahip hastalar bile bu riski taşımaktadır. Ancak bazı hastalar, tüm belirtilerin progresif olarak kaybolduğunu deneyimlebilir. Bu durumda genellikle tekrar böbrek biyopsisi yapılmaz ve hastalığın histolojik iyileşmesi doğrulanamaz. IgAN'da tam iyileşmeyi sağlayan klinik kriterler net olarak tanımlanmamıştır. Bugüne kadar, çoğu çalışma, kötü sonuçlar için risk faktörlerini belirlemeye odaklanmıştır. Bu çalışmada amaç, çocukluk çağında başlayan IgAN'lı hastaların uzun süreli ve belki de tam iyileşmeye ulaşma olasılığını tahmin etmektir.

Çalışmaya 1986- 2018 yılları arasında biyopsi ile teşhis edilmiş IgAN tanısı konulan tüm hastalar retrospektif olarak gözden geçirildikten sonra, sadece biyopsi yapıldığı sırada 18 yaşından küçük olan hastalar dahil edildi. IgA vaskülit (IgAV) nefropatisi, IgAN'ın sekonder formları ve glomerüler IgA birikintileri ile birlikte minimal değişiklik hastalığı olan hastalar hariç tutuldu. Böbrek biyopsileri, tekrarlayan ölçümlerde idrar protein / kreatinin (UPCR) > 0.3 mg/mg olan tüm hastalarda sistemli olarak yapıldı. Nadiren, sürekli proteinüri olmayan ancak yoğun tekrarlayan gross hematürisi olan hastalarda da biyopsi yapıldı. MEST-C skoru 73 böbrek biyopsisinde mevcuttu; 66 biyopsi geriye dönük olarak MEST-C sınıflandırmasına göre puanlandı. 14 vakada, biyopsilerin geriye dönük olarak incelenmesi mümkün değildi. İmmünfloresan verileri (IgA, IgG, IgM, C3, C1q ve fibrinojen), yoğunluğa bağlı olarak 0 ila 3 + puanlandı.

İlgili klinik ve laboratuvar verileri tıbbi kayıtlardan elde edildi. Çocuklarda, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (GFH) 2005 yılına kadar Schwartz formülü ile hesaplandı, bu tarihten sonra kreatinin Jaffé yöntemiyle ölçüldü, daha sonra Gao ve ark. tarafından geliştirilen quadratic formülle hesaplandı. 18 yaşından sonra CKD-EPI formülü kullanıldı. Mikroskopik hematüri, idrar çubuğu ile pozitif hemoglobin ve/veya > 5 kırmızı kan hücresi/HPF olarak tanımlandı. Proteinüri, idrar protein/kreatinin oranı (UPCR) ile ifade edildi, kan basıncı boy ile normalleştirilmiş standart sapma puanları olarak ifade edildi. Hipertansiyon ve yüksek normal kan basıncı, Avrupa Hipertansiyon Derneği'nin çocuklar ve ergenlerde yüksek kan basıncı yönetimi rehberlerine göre tanımlandı. Proteinüri remisyonu, UPCR'nin ≥ 1 yıl boyunca < 0.2 mg/mg olması olarak tanımlandı. Çalışma dizaynı Şekil 1'de gösterilmiştir.

Hastaların sonuçlarına ait genel özellikler Tablo 1'de gösterilmiştir.  Böbrek patoloji sonuçları (MEST-C skoru), Tablo 2'de gösterilmiştir. Hastaların çoğu oral prednizon ( %67) ve ramipril ya da losartan ( %75) almıştı. Özellikle, prednizon 80'ler ve 90'larda tanı konmuş hastaların %35'ine, 2000'ler arasında tanı konmuş hastaların %68'ine ve 2010'dan 2018'e kadar tanı konmuş hastaların %83'üne reçete edilmişti. Aynı dönemlerde, ramipril veya losartan sırasıyla hastaların %52'sine, %75'ine ve %89'una reçete edilmişti. Metilprednizolon bolusları ve nadiren siklofosfamid, başlangıçta ciddi hastalığı olan çocukların %12'sine uygulanmıştı. Başlangıç tedavisine kısmi yanıt veren hastaların az bir kısmı, ek tedaviler (azatiyoprin, siklosporin A, mikofenolat mofetil veya rituksimab) almıştı. Ancak bu tedaviler IgAN'da etkinliklerini kanıtlayamadığı için zamanla terkedilmişti. Tüm immünsupresif tedaviler böbrek biyopsisi yapıldıktan sonra reçete edilmiştir.

Takip süresinin ortanca süresi 5.8 yıl (2.8-9.7) idi; 79 hasta yetişkinliğe kadar (30 yaşa kadar) takip edildi. GFH çoğu hastada normal kaldı (Şekil 2A). Son takipte, 28 hasta (%18), 10.0 yıl (5.0-12.0) ortanca takip süresinden sonra KBH’ya sahipti. Bunlardan, 24 hastada Evre 2, 2 hastada Evre 3, 1 hastada Evre 4 KBH’ı vardı. 1'i 2 ay içinde Evre 5’ e ulaştı. Ortalama olarak, proteinüri hızla azaldı ve takip süresinin 18 ayından sonra bir düzleme ulaştı (Şekil 2B). Hastaların az bir kısmı takip sırasında gross hematüri atakları yaşamaya devam etti. Mikroskobik hematüri prevalansı kademeli olarak azaldı ve hastaların %50'sinden fazlasında 6 yıl içinde kayboldu (Şekil 2C). Takip sırasında, hipertansiyon hastaların %15-30'unda, pre-hipertansiyon hastaların %10-20'sinde gözlemlendi (Şekil 2D). Hastaların neredeyse %60'ı antihipertansif ilaç aldı (Şekil 2D). Birçoğunda, ramipril veya losartan, tansiyonlarından bağımsız olarak antiproteinürik etkileri için reçete edildi. Hipertansiyon varsa genellikle hafifti; ortalama sistolik ve diyastolik kan basınçları, yaş, cinsiyet ve boy için referans ortanca değerden hafifçe artmıştı (SDS'den daha az) (Şekil 2 E ve F).

Tam klinik remisyonla ilişkilendirilen faktörleri analiz etmek için Cox regresyon analizi kullanıldı. Tek değişkenli düzeyde, başlangıç yaşından, hipertansiyondan, segmental skleroz lezyonlarından (S skoru) ve metilprednizolon bolusları tam klinik remisyonla önemli derecede ilişkilendirilmiştir. Çok değişkenli düzeyde, sadece daha genç başlangıç yaşında (p = 0.017) ve glomerüler segmental sklerozun yokluğunda (S skoru = 0) (p = 0.017) istatistiksel anlamlılık vardı. Daha sonra yaşın etkisini daha fazla değerlendirmek için bir Cox modeli oluşturuldu. Şekil 4'te gösterildiği gibi, tam klinik remisyonu başarma olasılığı önbüyüme döneminde hafifçe azaldı ve 12-14 yaşından sonra keskin bir şekilde azaldı.

Ayrıca, daha genç ve daha yaşlı hastaların klinik özellikleri karşılaştırıldı.  9 yaşından önce teşhis edilen çocukların, hastalığın başlangıcında makroskopik hematüri ve proteinüriye daha sık sahip olduğu belirlendi. Böbrek biyopsilerinde, çok genç çocukların biyopsilerinde daha yoğun IgG birikimleri dışında, büyük farklar gözlenmedi.

Bu çalışmada, takip süresinin sınırlı olması ve kohortun büyüklüğü, retrospektif doğası, tam klinik remisyonun keyfi tanımı, zamanla tedavi yöntemlerindeki değişiklikler ve tedavilerin ikili değişkenler olarak analiz edilmesi gibi sınırlılıklar vardır.  Bununla birlikte, belirgin proteinüri ve/veya sık makroskopik hematüri atakları ile başvuran IgAN'lı çocukların yaklaşık üçte birinin daha fazla nüks olmaksızın uzun süreli remisyona ulaşabileceğine dair kanıtlar sağlamaktadır. Bu hastalar sıkı kriterler kullanılarak belirlenmelidir. İlk başta geliştirdiğimiz tam klinik remisyon tanımı, tedavi sonrası en az 5 yıl ve hastalık başlangıcından 10 yıl süren bir takip süresi ile genişletilerek düzeltilmelidir. Bundan sonra, takip çok sınırlı olabilir. Tam klinik remisyon tanımının kalıcı remisyona karşılık gelip gelmediğini değerlendirmek için uzun vadeli çalışmalara ihtiyaç vardır.

 

Hazırlayan: Prof. Dr. Demet ALAYGUT, 20.05.2024

(Luca Antonucci, Laura Fuiano, Antonio Gargiulo, Alessandra Gianviti, Andrea Onetti Muda, Francesca Diomedi Camassei, Marina Vivarelli, Francesco Emma. Childhood‑onset IgA nephropathy: is long‑term recovery possible? Pediatric Nephrology (2024) 39:1837–1846)

JASN Aralık 2023 sayısında yayımlanan makalede hepimizin aklında olan sorulara cevap aranmış.  (https://journals.lww.com/jasn/fulltext/2023/12000/the_clinical_utility_of_genetic_testing_in_the.16.aspx). Özellikle nedeni bilinmeyen kronik böbrek hastalığı (KBH) hastalarında ya da dirençli glomerüler hastalıkları olan hastalarda altta yatan genetik nedenler önemli rol oynuyor. Bu çalışma ile bu alanda genetik testlerin yeri değerlendirilmeye çalışılmış. Biz bu çalışmayı Hacettepe Üniversitesi Moleküler Nefroloji Tezsiz Yüksek Lisans programında eğitime devam eden erişkin Nefroloji uzmanı Dr. Zeynep Ural (ZU) ve pediatrik Nefroloji uzmanı Dr. Eda Didem Kurt Şükür  (EDKŞ) ile beraber değerlendirdik.

RenaCARE (ClinicalTrials.gov NCT05846113) çalışmasında 31 merkezden KBH tanısı alan hastalarda 385-böbrek ilişkili gen Yeni Nesil Dizileme (YND) (Next Generation Sequencing (NGS)) yöntemi (Renasigth) ile analiz edilmiş. Toplam 1623 hasta verisi değerlendirilmiş. Primer sonlanım olarak genetik hastalıkların sıklığı, genetik testlerin tanı koyma ve sınıflandırma oranları, genetik test sonrası tedavi yaklaşımındaki değişiklikler olarak belirlenmiş.

 

DT: Sayın ZU, neden YND tercih edilmiş?

 

ZU: YND (NGS) daha fazla geninin aynı anda değerlendirilmesi ile daha hızlı sonuç vermesi ve maliyeti düşük olması nedeniyle tercih edilen bir yöntem. Tüm exom dizileme (Whole exom sequencing-WES) protein kodlayan tüm exomların analizi demek. Maliyeti yüksek bir analiz yöntemi. Çalışmada böbrek hastalığı ile ilgili YND-365 renal gen paneli kullanılmış. 

DT: Sayın EDKŞ, hangi gen testi, kime, hangi yöntem? Bir pediatrist olarak ne dersiniz?

EDKŞ: Laboratuvarlar hekimlere çok farklı genetik analiz imkanları sunmaktadır. Hangi hastada, hangi endikasyonlar ile hangi testin seçileceği bilgisi önemlidir. Sanger dizileme günümüzde daha az tercih edilmekte ve genellikle tek gen hastalıklarında kullanılmaktadır. Belirli bir fenotip için bilinen genleri kullanan panellerde hedeflenmiş dizileme veya ekzom dizileme küçük varyantların (tek nükleotit değişiklikleri, insersiyon-delesyonlar) saptanmasında faydalı olabilmektedir. Günümüzde içeriğinin dinamik olabilmesi; hastalıkla ilişkili yeni genler saptandıkça eldeki verinin yeniden analiz edilmesine imkan vermesi nedeniyle ekzom bazlı fenotip ilişkili gen panelleri sıklıkla tercih edilmektedir. Açıklanamayan böbrek yetmezliği durumlarında hedeflenmiş dizileme yapılması uygundur. Günlük pratikte altta yatan genetik bozuklukları bilinen steroid rezistan nefrotik sendrom (SRNS), Alport sendromu gibi hastalıklarda ilgili genleri içeren panel dizileme kullanılırken, altta yatan genetik bozukluğun bilinmediği ve mutasyonları o fenotipe neden olan yeni genlerin tanımlanmasında ise WES tercih edilmelidir.

İdeal olan hem hasta çocuk hem de ebeveynlerin örneklerini çalışmaktır. Elde edilen bilgilerin değerlendirilmesi, hangi varyantların patojen, hangilerinin anlamsız olduğunun anlaşılabilmesi için de iyi bir biyoinformatik analiz gereklidir. Çocukluk çağı böbrek hastalıklarında genetik analiz istemine dair bir izlence Şekil 1’de görülebilir.

Şekil 1. Çocukluk çağı böbrek hastalıklarında genetik inceleme algoritması. VUS (Variant of unknown significance): Önemi bilinmeyen varyant.

Kaynak: Kurt Şükür ED, Özaltın F. Çocukluk çağı böbrek hastalıklarında genetik testler: Kime, ne zaman? Noyan ZA, editör. Çocuklarda Kalıtsal Böbrek Hastalıkları. 1. Baskı. Ankara: Türkiye Klinikleri; 2023. p.1-9.

Çalışmanın Sonuçları;

• Ortanca yaşın 55 (18-96 yaş) yıl olduğu popülasyonda toplam n=338 (%20,8) hastada gen pozitifliği saptanmış. Aile hikayesi gen (+) olan grupta %46,7, gen (-) grupta %33,3 olarak bulunmuş. Kadınlar gen (+) grupta daha sık. Yine gen (+) grup daha genç.
• Gen (+) grupta 54 gen analiz edilmiş ve en sık PKD1 (26.2%), APOL1 (16.9%), PKD2 (8.8%), COL4A4 (7.2%), COL4A3 (5.8%), ve COL4A5 (5.0%) tespit edilmiş.
• Pretest klinik olarak kistik nefropati (%49,6) olarak takip edilen hastalarda en sık PKD1 ve PKD2 tespit edilmiş (% 85,3). Primer glomerülonefrit olarak takip edilen hastalarda (%16.9) en sık genetik anomaliler COL4A3/4/5 (Alport sendromu spektrumu) %31.8 hastada ve APOL1 yüksek-risk genotipi %45.5 hastada tespit edilmiş.
• Hipertansiyon veya diyabet ilişkili KBH olarak takip edilen hastalarda her iki grupta da APOL1 yüksek risk genitopi en sık bulunmuş (%31, %22,2).
• Nedeni bilinmeyen KBH (%18,2) veya son dönem böbrek yetmezliğinde (%14,2) tüm böbrek hastalıklarını içerecek toplam 22 gende pozitiflik tespit edilmiş.
• Tüm çalışma popülasyonunda gen (+) çıkan hastaların %90,7’sinde, gen (-) çıkan hastaların %50,1’inde test sonucu ile tedavi değişikliğine gidilmiş.
• Toplam 196 hastada pretest böbrek biyopsisi yapılmış. Genetik test istenmesinin sebebi, tam net anlaşılmayan biyopsiler olarak yorumlanmış. Ve bu grup hastanın %19,4’ünde gen testi (+) gelmiş, %71,1 hastanın tanısı değişmiş.

 

DT: Sizce bu makalenin en önemli bulgusu nedir? Bize nasıl yol gösterir?

 

ZU: Bu çalışma ile erişkin nefrolojide böbrek hastalıklarının yönetiminde faydalı olacak güçlü kanıtları bir arada sunulmuş. Erişkin hastalarda KBH en sık nedenleri olarak bildiğimiz diyabete ve hipertansiyonun dahi böbrek hastalığına eşlik eden komorbiditeler olduğu düşünülmekte ve birçok hastada asıl neden tam olarak bilinmemektedir. Makalede de gösterildiği gibi erişkin böbrek hastalıklarının hiç de azımsanmayacak oranı (%20) genetik altyapı ile ilişkilidir. Pozitif genetik sonuç çıkan hastaların yaklaşık yarısında tanı değişikliği olması ve bu hastaların yönetiminde % 90,7 oranında değişikliğe gidilmesi de çalışmanın en önemli çıktısı. Bu önemli bulgulara rağmen erişkin böbrek hastalıkları yönetiminde genetik inceleme henüz tanı ve tedavide yeterli düzeye ulaşmamıştır. Genetik böbrek hastalıkları hakkında bilgi eksikliği, testlere erişilememesi, maliyet, test sonucunu yorumlama ve genetik danışmanlıktaki yetersizlik erişkin nefroloji pratiğinde genetik incelemenin önündeki engellerden bazılarıdır. Ancak bireyselleştirilmiş tedavinin her geçen gün önem kazandığı, kişiye ve genetik özelliklere göre hasta yönetiminin benimsendiği çağımızda erişkin böbrek hastalıklarının tanı ve tedavi algoritmasına genetik değerlendirmeyi eklemek hasta yönetiminde nefroloji uzmanı için güçlü bir yol gösterici olacaktır. Bu durum birçok hastayı gereksiz immünsupresyondan ve invaziv işlemden koruyacak, hastalık ve tedavi ilişkili morbidite ve mortalite oranlarını azaltarak hastalığın prognozunu öngörmede güçlü kanıtlar sağlayacaktır. Günümüzde birçok kanser tanı ve tedavisinde olduğu gibi yakın gelecekte böbrek hastalıkları tanı ve tedavisinde bu testlerin yaygınlaşarak idrar tetkiki gibi yaygınlaşacağını, tanıda ve tedavi seçiminde ilk basamak değerlendirmelerden olacağını bekliyorum.

 

EDKŞ: Bu makalede çocuk nefrolojisi açısından dikkat çeken noktalar var. Otozomal resesif hastalıkların erken yaşlarda bulgu verişi, çoğunun ağır seyri nedeniyle erişkin yaşa dek yaşamadığını biliyoruz. Bu çalışmada en sık tanı almış olan kistik böbrek hastalıklarının çoğunun otozomal dominant kalıtımı ve görece selim seyri bunu desteklemektedir (PKD1, PKD2 varyantları oranı %85.3). Yine tübüler hastalıklar, hemolitik üremik sendrom, böbrek ve üriner sistemin konjenital anomalileri çocukluk döneminde semptom ve bulguları nedeniyle tanı alan ve erişkin döneme kalmadan yönetimine başlanan olgular. Kohorttaki görece az sayıda olmaları bununla açıklanabilir oysa kistik böbrek hastalıklarının seyri daha yavaş ve tanısı daha zor.

Bir çocuk nefroloğu gözüyle glomerüler hastalık düşündürür proteinürisi olan hastalarda %31.8 oranında COL4A3/4/5 varyantlarının saptanmasının da önemli olduğunu düşünüyorum. Alport sendromu oldukça değişken bir spektrumda prezente olan, farklı kalıtım paternlerine sahip, görece sessiz ilerleyen bir hastalık. Bu çalışmada da paylaşıldığı gibi hikayesinde ve özgeçmişinde özellik olmayan, nedeni bilinmeyen KBH için genetik analiz yaparak Alport tanısı koyduğumuz hastalarımız var. Bu hastaların nakil vericilerinin de genetik analizlerin yapılması, kalıtım paterni, taşıyıcılık durumu ve vericiyi bekleyecek olası komplikasyonlar açısından bilgilendirme yapılması artık koruyucu hekimliğimizin bir parçası. Yine erken yakalanacak PKD1 ve 2 mutasyonları ve hastalara tolvaptan gibi tedavilerin erken uygulanabilecek olma ihtimali de çocuk hekimleri açısından oldukça önemli.

 

DT: Benim dikkatimi çeken nokta da gen (-) grupta bile %50 hastada tedavide değişiklik yapılması oldu. Aslında sadece patolojiyi yakalamak değil patolojiyi ekarte etmek de oldukça değerli. Sonuç olarak gen testleri klinik pratikte aktif kullanılmalı ve artık tedavi algoritmalarında da yerini almalı. Yine hasta sonlanımı ile ilgili çalışmalara da yol göstereceği için oldukça değerli bir çalışma olduğunu düşünüyorum.

 

DT: Sayın EDKŞ, son olarak erişkin nefrologlara ne önerirsiniz?

EDKŞ: Çocuk nefrologları günlük pratikte genetik analizin birçok faydasını görmektedir. Maliyet etkin bir şekilde kesin tanı konulması, böbrek biyopsisi gibi invazif işlemleri azaltması, bir histolojik tanının gözden geçirilmesi (örn. biyopsi ile fokal segmental glomerüloskleroz tanısı bulunan ancak altta yatan nedenin Alport sendromu olduğu durumlar), böbrek dışı bulguların araştırılması (örn. HNF1B mutasyonu gösterilmiş olgularda diabetes mellitus veya karaciğer hastalıklarının araştırılması), prognoz ve tedavi açısından yol göstericilik  (genetik nedenli FSGS hastalarında nakil rekürensi öngörmek ya da genetik kökenli SRNS hastalarında gereksiz immunosupresyondan kaçınmak) örnekler arasında sayılabilir. Risk altında olan aile bireylerine asemptomatik dönemde tanı imkanı, üreme danışmanlığı, akrabadan yapılacak böbrek naklinde (örn. Alport sendromlu hastaların aile bireyleri) verici için gelişebilecek hastalık ihtimalinin ön görülmesi diğer faydalarıdır. Atipik hemolitik üremik sendrom (aHÜS) hastalarında mutasyonları aHÜS’e neden olduğu bilinen genlerde mutasyon saptanmaması durumunda anti-C5 tedavinin kesilmesi veya tersine kompleman genlerinde bir mutasyon olan hastada anti-C5 tedavinin kesilmesi durumunda hastalık tekrarının olabileceği de yine günlük pratiğimizde kullandığımız bilgilerdir.

Çocukluk çağında iyi yönetilmiş hastanın erişkin döneme iyi bir hayat kalitesine sahip olarak geçişi, aile planlamasında hastalıkları açısından danışmanlık alabilmeleri konuları çok önemli. Erken tanı ile birçok hastalığın ilerleyişini yavaşlatmamız artık mümkün. Hekimlerin genetik okuryazarlığının artması, hangi hastayı hangi teste yönlendirmesi gerektiğini bilmesi ve uygulayabileceği yönetim ile ilgili bilgi sahibi olması açısından çok önemli. Gelişen hassas tıp teknolojisi sayesinde yakın gelecekte hedefe yönelik tedavilerin sıklaşacağı da göz önüne alındığında çocukluk çağında tanı alacak bir hastanın hayat kalitesinin çok artacağını düşünüyorum. Bu konuda özellikle geçiş polikliniklerinin yaygınlaştırılması çok faydalı olacaktır. Çocuk nefroloğunun erişkin nefroloğa hastasını tedrici bir şekilde devrinin hem hasta izlemine hem de bilimsel fikir alışverişine faydalı olacağı inancındayım.

 

DT: Destekleri için Dr. Zeynep Ural ve Dr. Eda Didem Kurt Şükür’e teşekkür ederim.

 

Sonuç olarak; genetik testler KBH’da %11-%54 arasında yeniden sınıflamayı, %12-%56 oranında da nedeni bilinmeyen KBH ve SDBY’de yeniden tanı almayı sağlayabilir. Mesela, Alport Sendromu için gen (+) olan hastalarda pretest değerlendirmede 12 farklı hastalık alt başlığında takip yapıldığı (böbrek biyopsisi yapılmış hastalarda bile) görülmüş. Bu bilgi aslında seçilmiş hasta gruplarında genetik değerlendirmenin böbrek biyopsisinden öncelikli olması gerektiğini bile öngörmektedir. Ayrıca hasta takibinde riskli grupların (APOL1 varyant taşıyanlar gibi) daha sıkı takip edilmesi ve klinik çalışmalara dahil edilmesini sağlayacaktır. Çalışmanın kısıtlayıcı kısmı gen testi olarak 385 gen profilinin çalışılmış olması. İkinci kısıtlayıcı bulgu genetik test sonrası klinisyenleri değerlendirmek için kullanılan anketin yetersiz olması ve değerlendirmenin 1 ay gibi kısa bir sürede yapılması. İlerde yapılacak bu tür çalışmalarda klinik sonlanım verilerinin de değerlendirilmesi oldukça yol gösterici olacaktır.

Hazırlayanlar:Doç.Dr.Didem TURGUT, Uzm.Dr. Zeynep URAL, Uzm.Dr. Eda Didem KURT ŞÜKÜR, 20.01.2024

(Dahl NK, Bloom MS, Chebib FT, Clark D, Westemeyer M, Jandeska S, Zhang Z, Milo-Rasouly H, Kolupaeva V, Marasa M, Broumand V, Fatica RA, Raj DS, Demko ZP, Marshall K, Punj S, Tabriziani H, Bhorade S, Gharavi AG. The Clinical Utility of Genetic Testing in the Diagnosis and Management of Adults with Chronic Kidney Disease. J Am Soc Nephrol. 2023 Dec 1;34(12):2039-2050. doi: 10.1681/ASN.0000000000000249. Epub 2023 Oct 5. PMID: 37794564)

Proteinüri, KBH'de böbrek fonksiyonunda hızlı bir düşüşü öngördürür. Patolojik mekanizmalar net aydınlatılamamakla birlikte, enzimatik aktiviteye sahip anormal şekilde filtrelenmiş proteinler de neden olabilir. Proteinüri tübüler interstisyel inflamasyonla da ilişkilidir. Proteinüride plazminojen, böbrek fibrozisini teşvik eden ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA) tarafından anormal bir şekilde filtrelenir ve aktive edilir. Ürokinaz tipi plazminojen aktivatörü (uPA)-plazminojen kaskadı, komplemanı aktive eder ve ekzojen, inaktif, plazminojen ve kompleman faktörleri eklendiğinde in vitro/ex vivo sağlıklı kişilerin idrarında C3a ve C5a oluşur. Amilorid, uPA'yı inhibe eder ve in vitro/in vivo kompleman aktivasyonunu zayıflatır. Şiddetli proteinürili podosin knockout (KO) farelerde yapılan deneylerde, uPA'nın monoklonal antikorlarla bloke edilerek, C3a ve C5a'nın idrarla atılımını önemli ölçüde azalttığı ve erken fibroz belirteçlerinde büyük değişiklikler olmadan doku NLRP3-inflamatuar proteinini azalttığı gözlendi. In vitro/ex vivo yapılan bu çalışmada sağlıklı insanların idrarlarından alınan saflaştırılmış C3, C5, plazminojen ve ürokinaz değerlendirildi. Kompleman aktivasyonu, sodyum dodesil sülfat-poliakrilamid jel elektroforezi, immünoblotting ve ELISA ile değerlendirildi. Yüksek doz amilorid ile tedavi edilen diyabetik nefropatili hastalardan ve amilorid veya anti-uPA monoklonal antikoru ile tedavi edilen proteinürili podosin KO farelerden alınan idrar ve plazma analiz edildi. Çalışmanın sonlanımı tübülüslerde plazminin, filtrelenmiş kompleman faktörleri C3 ve C5'i doğrudan aktive ederek anafilatoksinler ürettiğini ve bunun, hedef dışı bir uPA inhibitörü olan amilorid tarafından zayıflatıldığının gösterilmesiydi.

Çalışmanın sonlanımında, idrardaki endojen Upa’ya ekzojen plazminojen eklenince kompleman sisteminin aktive edildiği gözlendi. uPA inhibisyonu, proteinürili podosin knocout farelerinde albüminüri oranını değiştirmeden idrar anafilatoksinlerini ve böbrek dokusu NLRP3'ü azalttı. Amilorid  diyabetik nefropatili hastalarda idrar c3dg ve MAC (Membran atak kompleksi)'ini düşürdü. Bu mekanizma ile proteinüri ve  intratübüler proinflamatuar sinyaller arasında ilişki olduğu gözlendi.

Sonuç olarak uPA-plazmin’in, tübüler sıvıda anafilatoksin ürettiği ve amiloride duyarlı kompleman aktivasyonunu azaltttığı gözlendi. Amilorid, natriürez ve kan basıncını düşürmenin ötesinde böbrek koruyucu etkiler de gösterebilir ve uzun vaadeli böbrek sonunlanımlarını iyileştirebilir.

Hazırlayan:Uzm.Dr.Nazife Nur ÖZER ŞENSOY, 20.04.2024

(Isaksson GL, Hinrichs GR, Andersen H, Bach ML, Weyer K, Zachar R, Henriksen JE, Madsen K, Lund IK, Mollet G, Bistrup C, Birn H, Jensen BL, Palarasah Y. Amiloride Reduces Urokinase/Plasminogen-Driven Intratubular Complement Activation in Glomerular Proteinuria. J Am Soc Nephrol. 2024 Apr 1;35(4):410-425. doi:10.1681/ASN.0000000000000312. Epub 2024 Jan 23. PMID: 38254266.))

Alanin glioksalat aminotransferaz (AGXT) mutasyonlarının neden olduğu bir hastalık olan primer hiperoksalüri tip 1 (PH1), oksalat üretiminin artmasına, taşlara, nefrokalsinozise ve böbrek yetmezliğine yol açar. Yakın zamanda sırasıyla glikolat oksidaz ve laktat dehidrojenaz A'yı hedef alan, oksalatın hepatik sentezini azaltan RNA etkileşimi (RNAi) ajanlar lumasiran ve nedosiran1, faz1,faz 2 güvenlilik çalışmalarını, faz 3 çalışmalarıyla hepatik oksalat sentezini azalttığı gösterildikten sonra onaylandı. PH1 hastalarında ilerlemiş böbrek hastalığı geliştiğinde, oksalat deposunun ana bölmesi kemik olduğundan, yoğun hemodiyalize rağmen sistemik oksaloz kötüleşir. Daha önce bu tür hastalarda kombine veya ardışık karaciğer-böbrek nakli yapılıyordu ancak teknik olarak zor ve ölüm riski artıyor.

Çalışmacılar Rémi Duclaux-Loras ve arkadaşları daha önce kombine karaciğer-böbrek nakli yapılan 14 çocuktan oluşan bir grubu bildirmişti. Hastalar arasındaki ortalama plazma oksalat düzeyi 89 μmol/lt (18- 121) idi; Hastaların 6'sında, hiperhidrasyon (transplantasyon sonrası ortalama hiperhidrasyon süresi, 4 yıl), alkalinizasyon ve piridoksin tedavisini içeren yoğun yönetime rağmen idrar oksalat düzeylerinin normale dönmesi 3 yıl kadar sürdü.

Ayrıca yakın zamanda, Avrupa’da yapılan bir çalışmada ameliyat hemen sonra lumasiran ve proaktif tedavi alan PH1 hastalarında beş başarılı izole böbrek nakli vakası bildirildi. Bu raporun yazıldığı tarihte tüm greftler çalışmaya devam ediyordu; hiçbir hastada nefrokalsinozis ve idrar oksalatı yoktu. Hastaların dördünde kreatinin oranı neredeyse normale dönmüştü. Ayrıca hiperhidrasyon ve alkalinizasyona olan spesifik ihtiyaç da giderek azalmıştı. İnfantil oksalozlu tek hastada idrar oksalat düzeyinin (idrar oksalatın/ kreatinin oranı) neredeyse normale dönmesi (yani normal aralığın üst sınırının 1,5 katına düşmesi) 21 ay sürmüştür. İnfantil oksalozlu, c.731T C için homozigot (belirsiz tahmini piridoksin duyarlılığı) mutasyonlu bir kız hasta Lumasiran tedavisine başlamadan önce 10 ay yoğun diyalize girdi, ardından 13 ay yoğun diyaliz ve lumasiran tedavisi uygulandı. 3 yaşındayken ölen bir donörden izole böbrek nakli yapıldı; transplantasyon sırasında plazma oksalat seviyesi 53 µmol/lt idi. Ameliyat sonrası erken dönem, oksalat kristalizasyonunun bir sonucu olarak üreteral stentin tıkanması nedeniyle sonraki 18. günden 36. güne kadar hemodiyaliz gerektiren geçici akut böbrek yetmezligi gelişmişti. Ayrıca nakilden 1 ay sonra greftin üzerinde bir adet böbrek taşı bulunmuş ve daha sonra ortadan kaybolmuştu. 18. ayda böbrek biyopsisi normale yakın ve sınırlı oksalat birikimi vardı. Son kontrolde greftin ultrasonografisi de normal, taş veya nefrokalsinoz yoktu ve böbrek fonksiyonlari normal saptanmıştı. Diyaliz, nakilden hemen önce ve cerrahi işlemden sonraki ilk 48 saat içinde profilaktik uygulanmıştı. Transplantasyondan hemen sonra yoğun hiperhidrasyon ve potasyum sitrat tedavisi başlatılıp ve daha sona kademeli olarak azaltıldı. Transplantasyondan 15 ay sonra nokturnal hiperhidrasyon durduruldu, 18 ayda gastrostomi tüpü çıkarıldı,hastanın ve ailesinin yasam kalitesi belirgin sekilde iyilesti. Bu raporun yayınlandığı tarihte hasta evde lumasiran almaya devam ediyordu (Şekil 1).

Sander F. Garrels ve arkadaşları 4 yetişkin PH1 hastalarında yaptığı çalışmada oksalat üretimini azaltmak için glikolat oksidaz (GO) aktivitesini inhibe etme potansiyelini doğruladılar, ancak GO inhibisyonunda bireysel farklılıkların da olduğunu gösterdiler. Diyalize giren PH1 hastalarında lumasiran kullanımı, oksalat birikimini ve sistemik oksalozun kötüleşmesini en azından kısmen önleyebilse ve sonuç olarak transplantasyon sonrası sonuçları iyileştirebilse de transplantasyondan sonra sistemik oksalat salınımını etkilemeyecektir. Böylece, kemikten oksalat salınımının, kombine karaciğer-böbrek transplantasyonu döneminde hastalarda görülenden daha kısa sürede meydana gelmesi muhtemeldir, ancak bu ortadan kaldırılmayacaktır. Buna göre kombine karaciğerdeki durumdan farklı olarak, bazı hastalarda böbrek nakli sonrasında oksalat üretimi tamamen normale dönmeyebilir ve bu yüzden kemikte depolanan miktara oksalat eklenebilir. Bu nedenle oksalat seviyelerinin dikkatle izlenmesi nakil sonrasında da devam etmelidir. PH1'de tek organ nakli çekici olmasına ve organ kıtlığı döneminde "oyun değiştirici" olmasına rağmen, RNAi tedavilerinin uzun vadede mevcut olması koşuluyla, birçok zorluk hala devam edecek, yoğun ve sıkı hiperhidrasyon yönetimi ile yakın takip hala gerekli olacaktır.

Hazırlayan:Uzm.Dr.Nazife Nur ÖZER ŞENSOY, 20.04.2024

(NEJM Correspondence: Lumasiran, Isolated Kidney Transplantation, and Continued Vigilance March 14, 2024 Justine Bacchetta, Stéphanie Clavé, France Lisa J. Deesker, et all. DOI: 10.1056/NEJMc2312941)

Akut böbrek hasarı (ABH) ile hastaneye başvuruların %20 ila %25'inde komplikasyonlar görülür ve taburculuk sonrası morbidite ve mortalitede önemli artışlarla ilişkilidir. Öyle ki bir ABH atağının ardından taburcu edilen hastaların dörtte birinden fazlası bir yıl içerisinde  özellikle de kardiyovasküler sebeplerden dolayı hayatlarını kaybetmektedirler.

Kan basıncının düşürülmesi, hem birincil hem de ikincil kardiyovasküler hastalık olaylarının, kalp yetmezliğinin ve kardiyovasküler ölümlerin önlenmesi açısından kritik öneme sahiptir ve bu nedenle, kılavuzlar yüksek kardiyovasküler hastalık (KVH) riski taşıyan tüm yetişkinlerin sistolik kan basıncı (SKB) 130 mm Hg'nin ve diyastolik kan basıncı 80 mm Hg'nin altına düşürülmesi hedefiyle tedavi edilmesini önermektedir. Ayrıca yapılan son çalışmalar ABH ile uzun vadeli mortalite arasında, özellikle KVH ile ilişkili ölüm arasında net bir ilişki olduğunu göstermiştir. Bu nedenle birçok klinik, ABH sonrası yüksek KVH risk faktörü oranlarından dolayı kan basıncı kontrolünü odak noktası haline getirmiştir.

Ancak, ABH sonrası bireylerde artan kardiyovasküler hastalık ve ölüm riskine rağmen, bu grup için optimal kan basıncı hedefleri ve kan basıncının kontrolü için en uygun zamanlama henüz belirlenememiştir. Buna ek olarak mevcut çalışmalar yoğun bir şekilde kan basıncı düşürmenin daha yüksek kısa vadeli komplikasyonlarla ilişkili olabileceğini öne sürmektedir.

Bu çalışmada, 237.409 ABH nedenli yatışın 80.960'ı (57.242'si 65 yaş veya üzeri [%70,7]; 77.965 erkek [%96,3] ve 2.995 kadın [%3,7]) çalışmaya dahil edilmiştir. Kohort, yüksek diyabet (%20,0), konjestif kalp yetmezliği (%28,1) ve kronik akciğer hastalığı (%34,2) oranlarına sahipti ve 1 yıllık mortalite %15,9 (12.876 hasta) olarak bulunmuştur.

Çalışma sonunda, taburculuk sonrası 130 ila 139 mm Hg sistolik kan basıncına sahip olanların ölüm ve yeniden hastaneye yatış riskinin en düşük olduğu gözlemlendi. Kan basıncının mortalite ve yeniden hastaneye yatış arasındaki ilişkisi, geçen zamana bağlı olarak değişmekteydi; başlangıçta daha yüksek kan basıncına sahip hastalar, ölüm ve yeniden hastaneye yatış açısından daha düşük risk taşımakta iken, taburcu olduktan sonraki süreçte tam tersi bir durum gözlemlendi.

Tüm gruplarda, SKB’si 160 mm Hg veya daha yüksek grupla kıyaslandığında ölüm ve hastaneye yeniden yatış riskleri taburculuk sonrasında en yüksek olup zamanla azaldı. SKB'si 130 ile 139 mm Hg arasında olan hastalar, değerlendirilen gruplar arasında en düşük ölüm ve yeniden yatış riskine sahipken, SKB'si 120 mm Hg'nin altında olan hastalar ise bu popülasyonda genel olarak en kötü risk profiline sahip olup, her zaman aralığında en yüksek ölüm riskine sahiptiler.

Hazırlayan:Prof.Dr. Sena ULU, 19.05.2024

(Griffin BR, Vaughan-Sarrazin M, Shi Q, Ten Eyck P, Reisinger HS, Kennelty K, Good MK, Swee ML, Yamada M, Lund BC, Jalal DI. Blood Pressure, Readmission, and Mortality Among Patients Hospitalized With Acute Kidney Injury. JAMA Netw Open. 2024 May 1;7(5):e2410824. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.10824.)