American Journal of Kidney Disease Dergisi Haziran sayısında yayımlanan makalede önemli bir konu değerlendirilmiş. Glomerüler hastalıklarda uygulanan immünsupresyon tedavilerinin hasta sağkalımına uzun dönem etkileri ve nakil sonrası süreçte hastaların yaşadığı enfeksiyöz problemler çok bilinmiyor. Primer böbrek hastalığı glomerülonefrit (GN) olan ve nakil öncesi immünsupresif alan 184 hasta, diyabeti olmayan ve nakil öncesi immünsupresyon tedavi hiç almamış 579 böbrek nakilli hasta ile karşılaştırılmış. Çalışma tek merkezli ve restrospektif olarak düzenlenmiş. Sonlanım noktası olarak hastaların ilk viral (BK veya CMV) ya da bakteriyel enfeksiyon atağı değerlendirilmiş. Bu çalışma ile nakil öncesi süreçte uzun yıllar ve farklı dozlarda, farklı immünsupresif tedavi almış hastalarda nakil sonrası süreçte enfeksiyöz komplikasyonlar açısından risklerin belirlenmesi hedeflenmiş.

Çalışmada,

-2015-2020 yılları arasında böbrek nakli olan hastalar retsopektif olarak değerlendirilmiş.

-Primer böbrek hastalığı GN olan hastalarda immünsupresif kullanımı kriteri olarak; en az bir kere iv siklofosfamid ya da rtx tedavisi almak, oral siklofosfamid, CNI, antiproliferatif ve >20mgr/gün >4 hafta kortikosteroid kullanımı olarak belirlenmiş. IV metilprednizolon kullanımı verilerin yetersizliği nedeniyle dahil edilmemiş. Nadir kullanılan ekulizumab, etanersept veya belimumab hastaları çalışmaya dahil edilmemiş.

-Toplam immünsupresif maruziyeti, iv tedavi için toplam doz, oral tedavi için toplam süre (ay) şeklinde belirlenmiş.

-Kontrol grubuna, altta yatan son dönem böbrek yetmezliği nedenine yönelik hiç immünsupresif tedavi almamış ve diyabeti olmayan hastalar dahil edilmiş. Daha önce böbrek nakli olmuş hastalar veya multiorgan nakil hastaları çalışmadan dışlanmış.

Sonuçlarda,

-Hasta ve kontrol grubu arasında cinsiyet, etnik köken ve nakil süreleri benzer bulunmuş. Hasta yaşı ve diyaliz süresi kontrol grubunda istatistiksel olarak daha yüksek.

-Donör tipi, indüksiyon şeması, idame tedavi planı, nakil öncesi EBV ve CMV durumları yine gruplar arasında benzer.

-Kontrol grubunda erken steroid kesilme oranı ve geçikmiş greft fonksiyon oranları daha yüksek.

-Hasta grubunda kullanılan immünsupresifler değerlendirildiğinde;

*81 (%44) hastanın siklofosfamid kullandığı, bu hastaların 28’ inde dozun >10gr olduğu, toplam kümülatif dozun 6gr olduğu,

*31 (%16,9) hastanın Rtx kullandığı ve kümülatif dozun 2gr olduğu,

*83 (%45,1) hastanın MMF; toplam 12 ay (6,0-47,0), 60 (%32,6) hastanın CNI; toplam 20,5 (6,0-41,0) ay kullandığı tespit edilmiş.

Sonlanım açısından sonuçlar değerlendirildiğinde,

-Nakil sonrası 6-12 ay arasında ilk viral enfeksiyon kümülatif viral enfeksiyon insidansi hasta grubunda daha düşük ve immünsupresif almış olmak viral enfeksiyonlar (BK veya CMV) için düşük risk faktörü olarak bulunmuş (HR, 0.69 (95% GA, 0.52-0.91).

-Yine bakteriyel enfeksiyonlar için insidans, tüm çalışma süresince gruplar arasında benzer ve immünsupresif almış olmak bakteriyel enfeksiyonlar için risk faktörü değil (HR 0,90 (95% GA, 0.71-1.13).

-Herhangi bir enfeksiyon için de immünsupresif tipinin farklılık oluşturmadığı tespit edilmiş.

-Greft fonksiyonları açısından rejeksiyon oranları ya da yeni gelişen DSA oranları benzer bulunmuş. Yine greft kaybı oranları gruplar arasında benzer.

-İndüksiyon rejimi için kullanılan rejimlere göre analizler tabakalandırıldığında da enfeksiyonlar açısından gruplar arasında fark yok.

Sonuç olarak, bu çalışma ile uzun süre immünsupresif tedaviye maruz kalmış hastalarda nakil sürecinde ve sonrasında tedaviler düzenlenirken enfeksiyon riski açısında çok koruyucu davranmaya gerek yok denebilir. Viral enfeksiyonlar açısından düşmüş olan riskin (HR 0,69), bakteriyel enfeksiyonlar için gruplar arasında benzer (HR 0,90) çıkması, viral enfeksiyonlar için koruyuculuk gibi düşünülmemeli. Bu analizlerde karıştırıcı etmenlerin çok fazla olabileceği, durumun artmamış risk gibi değerlendirilmesi gerektiğini düşünüyorum. Çalışmanın tek-merkezli olması ve GN tedavi rejimlerinde merkezler arasında olan ciddi farklılıklar sonuçların genelleştirilmesini çok zorlaştırıyor, bunlar çalışmayı sınırlandıran en önemli faktörler. Aynı yazar grubunun aynı hasta grubunda nakil sonrası süreçte kanser riski ile ilgili çalışmalarında da artmış risk bulunmamış. Bu bilgi çalışmada kullanılan kohort için hastalarda artmamış enfeksiyon riski ile ilgili verilerin doğruluğunu güçlendiriyor. Ancak yine de her merkezin çalışmadaki analizleri kendi klinik yaklaşımına göre değerlendirmesi gerektiğine inanıyorum. Sonuçta nefroloji pratiğinde GN tedavisinde kullanılan immünsupresif ilaç dozlarının kanser tedavilerine göre çok düşük dozlarda ve klinik pratikte nakil sonrası süreçte ek immünsupresif risk oluşturmama olasılığı yüksek. Ancak bekleme listesindeki hastalarda immünolojik riski düşürme de ya da değiştirmede etkileri var mı yeni çalışmalarla değerlendirilebilir. Yine Rtx kullanımında ki yaygınlık ileride bu hasta grubunda nakil sürecinde yeni immünolojik risk oluşturacak mı merak ediyorum.

Hazırlayan: Doç.Dr.Didem TURGUT, 17.07.2024

(Massicotte-Azarniouch D, Detwiler RK, Hu Y, Falk RJ, Saha MK, van Duin D, Hogan SL, Derebail VK. Infections Following Kidney Transplantation After Exposure to Immunosuppression for Treatment of Glomerulonephritis. Am J Kidney Dis. 2024 Jun;83(6):784-793.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2023.10.016)

Sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörleri (SGLT2i) ve steroidal olmayan mineralokortikoid reseptör antagonistleri (nsMRA) kronik böbrek hastalığı (KBH)’nda albüminüriyi ve hastalık progresyonunu azaltır. Ancak, bu ilaçların beraber etkileri diyabetik olmayan KBH'de çalışılmamıştır. Bu çalışmada diyabetik olmayan KBH'li hastalarda dapagliflozin ile finerenonun tek başlarına, kombine etkinlikleri ve güvenlilikleri araştırılmıştır. Dapagliflozin, diyabetik olmayan ve diyabetik KBH'de albüminüriyi sırasıyla %15 ve %30 azaltır. Benzer şekilde, MRA'lar albüminüriyi azaltır ve yeni non-steroidal MRA finerenon albüminüriyi %30-36 azaltır. nsMRA'lar tip 2 diyabetli ve albüminürisi > 30 mg/g olan hastalarda önerilmektedir. Daha önce yapılan ROTATE-3 çalışmasında, dapagliflozin, steroidal MRA eplerenon ile albüminürisi olan maksimum ACEi/ARB tedavisi alan KBH’da değerlendirilip kombinasyon tedavisinin üriner albümin kreatinin oranı (UACR) üzerinde artan bir etkisi olduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, SGLT2i ve nsMRA olan finerenonun kombinasyon halindeki etkileri çalışmalarda gösterilmemiştir. Frederik Husum Marup ve arkadaşları diyabetik olmayan KBH'li albüminürik hastalarda finerenon ve dapagliflozinin tek başlarına ve kombinasyon halinde albüminüri ve tahmini glomerüler filtasyon hızı (tGFH) üzerindeki kısa dönem etkilerini değerlendirmek için bu çalışmayı tasarlamış olduğu görülmektedir.  Çalışma Danimarka, Aarhus Üniversitesi Hastanesinde tek merkezli, prospektif randomize açık etiketli bir klinik çalışma olarak tasarlanmıştır.

Çalışmanın metoduna baktığımızda; tGFH 25–45 mL/dak/1,73 m² ve albüminürisi 150–2000 mg/g olan maksimum tolere edilmiş ACE inhibitörü veya anjiyotensin reseptör blokeri kullanan 18-80 yaş arası hastalar dahil edilmiştir.  Katılımcılara dört hafta boyunca finerenon 20 mg/gün veya dapagliflozin 10 mg/gün verilip ardından dört hafta boyunca kombinasyon tedavisi veriliyor. Veriler başlangıçta, 4 ve 8 haftada toplanmıştır. Başta 4 hafta finerenon 20 mg/gün alan gruba (FINEDAPA grubu) sonraki dört haftalık dönemde finerenon 20 mg/gün ve dapagliflozin 10 mg/gün veriliyor.  Başta dört haftalık dapagliflozin 10 mg/gün alan gruba (DAPAFINE grubu) ise ardından dört haftalık dapagliflozin 10 mg/gün ile finerenon 20 mg/gün ile kombinasyon tedavisi veriliyor (Şekil 1).

Dışlama kriterleri; böbrek nakli, diyabet, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, sistolik kan basıncı >160 mmHg, diyastolik kan basıncı >100 mmHg, plazma K >4,5 mmol/L, plazma Na <130 mmol/L, aktif malignite, ejeksiyon fraksiyonu <%40 olan kalp yetmezliği, aktif glomerülopati veya devam immünsupresif tedavi gerektiren hastalardı. Potasyum alımına ilişkin kısıtlamalar tedaviyi yapan doktorun takdirine bırakılmış. GFH, plazma teknesyum-99m-DTPA klerensi olarak ölçülmüştür. Sonlanım noktaları, her 4 haftalık tedavi döneminde UACR, 24 saatlik idrar örneğinde ölçülen albüminüri, kan basıncı ve tGFH'deki değişiklikti.

Bulgularda; 20 hastanın ortalama tGFH'ı 34 mL/dak/1,73 m² ve ortalama UACR 469 mg/g idi. İki grubun yaş, tGFH, albüminüri, K, kan basıncı ve antihipertansif tedavileri benzerdi. Finerenon tek başına veya dapagliflozine ek olarak verildiğinde, UACR'de sırasıyla −%24 (%95 GA, −%36 ila −%11 P = 0.004) ve −%34 (%95 CI, −%47 ila −18%, P = 0.002) değişimle sonuçlandı. Dapagliflozin tek başına veya finerenona ek olarak verildiğinde, UACR'de sırasıyla -%8 (%95 GA, -22 ila %9 P = 0.34) ve -%10 (%95 GA, -%28 ila %12 P = 0,35) değişimle sonuçlandı. Dapagliflozin'in tek başına UACR üzerindeki etkisinin istatistiksel anlamlılığa ulaşmaması, dahil edilen hasta sayısının göreceli olarak düşük olmasından kaynaklandığı düşünülebilir.  Genel olarak, 8 hafta sonra UACR değişimi -%36 (%95 GA, -%46 ila −%24, P < 0,001) idi (Şekil 2a).

 8 hafta sonra, sistolik kan basıncı ve tGFH 10 mmHg (%95 GA, 6–13 mmHg P <0.001) ve 7 mL/dak/1,73 m² (%95 GA, 5–8 mL/dak/1,73 m², p <0,001) anlamlı olarak azalmıştı. Çalışmada tedavilerin tGFH üzerinde etkileri Şekil 2b de görüldüğü gibidir. Her iki grupta da birinciye kıyasla ikinci ilaçla tGFH'de daha büyük azalmalar gözlenmiş olsa da, başlangıçta yapılan değişikliklerden önemli ölçüde farklı değildi (sırasıyla P = 0.43 ve 0.22). Çalışmada başlangıç ortalama ağırlık (84,3 kg) iken 8 haftada 83,4 kg'a düşürülmüştür. Değişiklik –0,9 kg (%95 GA, −1,6 ila −0,3 kg, P = 0,006) idi.

Yan etkilere baktığımızda; finerenon ilavesinden sonra, potasyum seviyeleri FINEDAPA grubunda 0,1 mmol/L ve DAPAFINE grubunda 0,4 mmol/L artmıştır. Hiçbir ilaç, çalışma süresi boyunca herhangi bir katılımcıda kesilmeyi gerektirmedi.  Kombinasyon tedavisi güvenliydi ve her iki tedavide de finerenon ile potasyumda hafif artışlara ve tGFH’de azalmaya rağmen ciddi hiperkalemi veya akut böbrek hasarına neden olmadı. Aynı şekilde FIDELIO-DKD çalışmasının post-hoc analizinde de SGLT2i ile finerenonun eşzamanlı tedaviye bağlı olarak akut tGFH etkisinde anlamlı bir fark gösterilmedi. Sonuç olarak; finerenon ve dapagliflozin kombinasyonu güvenli olup albüminüriyi önemli ölçüde azalttı. Dört haftalık kombinasyon tedavisi, albüminüride tek başına verilmesine göre artan azalmalarla sonuçlandı.  Bu çalışmanın en önemli sınırlaması nispeten küçük örneklem büyüklüğü ve takip süresinin nispeten kısa olmasıdır. Uzun vadeli etkileri ve güvenliği değerlendiren daha büyük çalışmalar ile doğrulanmalıdır.

(Frederik Husum Marup et al. Additive effects of dapagliflozin and finerenone on albuminuria in non-diabetic CKD: an open-label randomized clinical trial. Clinical Kidney Journal, 2024 vol 17. No. 1,1-9)

Temmuz 2024’de NEJM’de yayınlanan Viyana ve Berlin’de yapılan bu çalışmada antikor aracılı rejeksiyonda CD 38 monoklonal antikoru olan felzartamab’ın faz 2 randomize kontrollü çalışması sunulmuştur.

Antikor aracılı rejeksiyon (AAR), böbrek nakli başarısızlığının önde gelen nedenidir. AAR tedavisi için hiçbir tedavi onaylanmamıştır. Bugüne kadar CD20 antikoru rituximab, proteazom inhibitörü bortezomib veya kompleman inhibitörlerinin klinik çalışmalarında etkinlikleri gösterilmemiştir. Bir interlökin-6 antikoru olan clazakizumab’ı değerlendiren yeni bir faz 3 çalışması, cesaret verici sonuçlar içeren daha önceki çalışmalara rağmen, etkinlik eksikliği nedeniyle erken sonlandırıldı. Dolayısıyla AAR tedavisine yönelik yeni terapötik yaklaşımlara ihtiyaç mevcuttur.

CD38, immün ve hematopoietik hücreler, özellikle plazma hücreleri ve doğal öldürücü (NK) hücreler tarafından eksprese edilen bir transmembran glikoproteindir. CD38 monoklonal antikorlar, malign plazma hücrelerini etkili şekilde azaltıldığı için multipl miyelom tedavisinde onaylanmıştır. CD38, mikrovasküler inflamasyon için kritik olduğu varsayılan donör spesifik antikorlar ve NK hücreleri üreten plazma hücrelerinin tüketilmesi için bir hedef olarak kullanılma potansiyeli göz önüne alındığında, AAR için umut verici bir terapötik hedef olarak ortaya çıkmıştır. Dolayısıyla alloantikorların ve NK hücrelerin neden olduğu greft hasarını engellemek için CD38'in hedeflenmesinin terapötik bir seçenek olabileceği düşünülmüştür.

Bu faz 2, çift-kör, randomize, plasebo kontrollü çalışmada, nakilden en az 180 gün sonra AAR gelişen ve GFH 20 ml/dak/1,73m^2’in üzerinde olan 22 hasta 1:1 randomize edilmiştir. Hastaların hepsinde donör spesifik antikorlar pozitif ve biyopsi ile AAR tanısı konulmuştur. 6 ay boyunca 11 hastaya CD38 monoklonal antikor felzartamab (dokuz infüzyon-ilk 4 doz 1/hafta, sonraki 5 doz 1/ay, 16 mg/kg, 250 ml izotonik içinde) ve 11 hastaya plasebo (250 ml izotonik) verilmiştir. Ardından 6 aylık bir gözlem dönemine geçildi. Hastaların medyan nakil süreleri 9 yıl ve medyan yaş 39 idi. Primer sonuç, felzartamabın güvenlik ve yan etki profiliydi. Anahtar sekonder sonuçlar 24 ve 52. haftalardaki böbrek biyopsi sonuçları, donöre özgü antikor seviyeleri, periferik NK hücre sayımları ve donörden kaynaklı hücresiz DNA seviyeleriydi.

Felzartamab grubundaki 8 hastada hafif veya orta derecede infüzyon reaksiyonu gelişti. Felzartamab grubunda plasebo grubuna göre daha yüksek advers olay insidansı rapor edilmiştir (119'a karşı 81 olay (Şekil)). Hiçbir hasta advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmadı ve hiçbir ölümcül advers olay yaşanmadı. Esas olarak enfeksiyonla ilişkili olan ciddi advers olayların sıklığı, felzartamab grubunda plasebo grubuna göre daha düşüktü (1 hastada [%9] ve 4 hastada [%36]). Felzartamab grubunda 1 hastada, plasebo grubunda ise 4 hastada ciddi yan etkiler meydana geldi; Plasebo grubunda 1 hastada greft kaybı meydana geldi.

24. haftadan sonra, morfolojik antikor aracılı rejeksiyonun düzelmesi, felzartamab ile (11 hastanın 9'unda [%82]) plaseboya (10 hastanın 2'sinde [%20]) göre %62 puanla daha fazla görüldü (%95 güven aralığı [GA], 19 - 100) ve risk oranı 0,23 idi (%95 GA, 0,06 - 0,83). Medyan mikrovasküler inflamasyon skoru felzartamab grubunda plasebo grubuna göre daha düşüktü (0'a karşı 2,5), ortalama fark -1,95 (%95 GA, [-2,97] - [-0,92]). Ayrıca antikor aracılı rejeksiyon olasılığını (0,17'ye karşı 0,77) ve donör kaynaklı hücresiz DNA seviyesini (%0,31'e karşı %0,82) yansıtan moleküler puan da daha düşüktü. 52. haftada, felzartamaba yanıt veren 9 hastadan 3'ünde, moleküler aktivitede ve biyobelirteç seviyelerinde bazal ​​düzeylere yükselmeyle birlikte AAR’nin tekrarladığı rapor edildi.

NK hücresi tükenmesi nedeniyle enfeksiyon riski konusunda endişeler olmasına rağmen, felzartamab tedavisi NK hücrelerinin tamamen ablasyonuyla sonuçlanmamaktadır. Bu nedenle enfeksiyona bağlı komplikasyonların sıklığında veya şiddetinde de önemli bir artış gözlenmemiştir.

Çalışmanın eksik yanları; Hasta sayısı azdır. Sadece Avrupa ırkında yapılmıştır, diğer ırklardaki etkisi bilinmiyor. Çalışma primer olarak güvenlik-advers olaylar üzerine odaklanmıştır.

Özetle, Kronik aktif AAR olan yetişkin böbrek naklilerin dahil edildiği bu prospektif, randomize, plasebo kontrollü çalışmada, felzartamabın kabul edilebilir bir güvenlik profili vardı ve potansiyel terapötik fayda gösterdi. İlk doz infüzyonuna bağlı reaksiyonlar da dahil olmak üzere hafif veya orta şiddette advers olayların insidansı, felzartamab alanlarda plaseboya göre daha fazlaydı. Ancak felzartamab tedavisinin ciddi advers olay insidansını artırdığına dair hiçbir kanıt yoktu ve hiçbir hasta, advers olay nedeniyle tedaviyi bırakmadı.

(Mayer KA, Schrezenmeier E, Diebold M, et al. A Randomized Phase 2 Trial of Felzartamab in Antibody-Mediated Rejection. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):122-132. doi: 10.1056/NEJMoa2400763.)