Sayı 69, Eylül 2024

Giriş

Komplemanın böbrek hastalıklarındaki rolü, son on yılda hızla artan kanıtlarla birlikte daha geniş bir yelpazede ele alınmıştır. Kompleman aktivasyonu, yalnızca atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS) ve C3 glomerülopati gibi nadir görülen hastalıklarda değil, aynı zamanda diyabetik nefropati ve çeşitli glomerülonefritler gibi daha yaygın böbrek hastalıklarında da önemli bir rol oynar. 2022 yılında KDIGO, "Böbrek Hastalığında Kompleman Rolü" başlıklı bir Tartışma Konferansı düzenleyerek, böbrek hastalıklarının patofizyolojisi, tanı ve yönetiminde kompleman disregülasyonunun artan rolünü ele almıştır. Bu konferansta, çeşitli glomerüler hastalıklar, diyabetik nefropati ve diğer HUS formlarında komplemanın birincil veya ikincil bir rol oynadığı kanıtlar gözden geçirilmiş ve kompleman müdahalesine ilişkin yönetim stratejileri tartışılmıştır.

Konferans Kapsamı

KDIGO, 2015 yılında atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS) ve C3 glomerülopati (C3G) gibi prototipik kompleman aracılı böbrek hastalıkları üzerine bir tartışma konferansı düzenlemiştir. O zamandan bu yana, komplemanın diyabetik nefropati ve çeşitli glomerülonefritlerde hem neden hem de ilerleyici bir etmen olarak rol oynadığına dair daha fazla kanıt ortaya çıkmıştır. Böbrek, sistemik genetik kusurlar nedeniyle kompleman düzenleyici proteinlerinde izole nefropatilerin gelişmesine karşı özel bir hassasiyet taşır ve böbrek hastalıklarının çeşitli formlarında kompleman sistemi tüm yolları ile devreye girer. 2022 yılında, KDIGO, böbrek hastalıklarında kompleman disregülasyonunun değişen ve genişleyen rolünü tartışmak üzere ikinci bir tartışma konferansı düzenlemiştir. Bu toplantı, aHUS’te kullanılan C5 inhibitörleri olan ekulizumab ve onun daha uzun etkili türevi ravulizumab, ANCA ile ilişkili vaskülitte (AAV) kullanılan C5a reseptör blokeri avacopan gibi terapötik ajanların genişlemesiyle önem kazandı.

Hastalıklar ve Yönetim Stratejileri

Konferansta, her bir hastalık için, komplemanın patogenezde ve hastalığın ilerlemesinde birincil veya ikincil bir rol oynayıp oynamadığına dair kanıtlar gözden geçirilmiştir. Katılımcılar, hastalığın seyrini izlemekte kompleman aktivitesinin biyomarkırlarınn değerini, spesifik etkenlerin (genetik veya kazanılmış) kompleman aktivitesini nasıl düzenlediğini ve glomerülerer mikroçevrenin kompleman yanıtına katkısını ele almışlardır. Ayrıca, katılımcı hastalar ve bakıcıları, tanı, prognoz ve yönetimle ilgili deneyimlerini ve endişelerini dile getirmiştir.

Diyabetik Nefropati ve Fokal Segmental Glomerüloskleroz (FSGS)

Diyabetik Böbrek Hastalığı

Güncel deneysel veriler, diyabetik böbrek hastalığında (diğer adıyla diyabetik nefropati) kompleman aktivasyonunun birincil bir etiyoloji olarak yer almadığını desteklemese de, hastalığın ilerlemesinde katkıda bulunduğuna dair çeşitli kanıtlar bulunmaktadır. Kompleman kaskadının aktivasyonu, diyabetik nefropatiye sahip birçok hayvan modelinde tanımlanmıştır. C5a veya C3aR genlerinin hedeflenmiş silinmesiyle ya da kompleman inhibitörlerinin farmakolojik olarak kullanılmasıyla daha az şiddetli diyabetik nefropati gözlemlenmiştir. Ancak bu çalışmaların sınırlaması, fare modellerinin insan diyabetik nefropatisinin, özellikle de geç evrelerinin özelliklerini yeterince yansıtamamasıdır. Erken aday gen çalışmaları, mannan-bağlayıcı lektin genlerindeki patojenik genetik varyantların hastalık ilerlemesiyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Ayrıca, özet veriler üzerinden yapılan Mendel analizi, diyabetik kronik böbrek hastalığında komplemanın nedensel bir rol oynadığını ileri sürmektedir.

Bu bulgularla tutarlı olarak, deneysel veriler hipergliseminin mannan-bağlayıcı lektin aktivitesini artırarak kompleman aktivasyonuna neden olabileceğini ve glikasyonun kompleman düzenlemesini bozduğunu göstermektedir. Diyabetik böbrek hastalığı olan hastalarda, böbrek biyopsileri glomerüllerde odaklanmış kompleman birikimlerini göstermiştir ve böbrek gen ekspresyon analizleri, kompleman gen aktivasyonunu tanımlamıştır. Komplemanın diyabetik ortam tarafından mı aktive edildiği ya da yaş, doğumda cinsiyet, obezite ve enfeksiyonların diyabetik nefropatiye etkisi ve endotel hücre hasarındaki rolü henüz net değildir.

FSGS

Hayvan modellerinde, komplemanın aktive olduğu ve FSGS'nin ilerlemesinde bir rol oynadığına dair kanıtlar bulunmaktadır. Ancak hayvan modelleri, insan FSGS'sinin genetik veya geçirgenlik faktörü kaynaklı formlarını yeterince yansıtmamaktadır. İnsanlarda, kompleman aktivasyonuna dair kanıtlar biyomarkır verileriyle desteklenmektedir: plazma C3 seviyeleri hastalık sonucuyla korelasyon göstermektedir; böbrek biyopsileri, özellikle skleroz alanlarında kompleman aktivasyon ürünleri için pozitif boyanmakta ve idrarda daha yüksek seviyelerde kompleman aktivasyon yan ürünleri bulunmaktadır. Çökmekte olan FSGS'de yapılan transkripsiyonel profil çalışmaları, bu hastalık formunda kompleman aktivitesinin en güçlü olduğu gösteren inflamasyon işaretlerini ortaya koymuştur. Ancak FSGS'de kompleman gen mutasyonları nedensel faktörler olarak tanımlanmamıştır. Dikkat çekici bir şekilde, kompleman, enfeksiyon tarafından aktive edilmektedir ve enfeksiyon genellikle çökmekte olan FSGS ile ilişkilidir.

Diyabetik Böbrek Hastalığı ve FSGS Yönetimindeki Klinik Sonuçlar

İdrar, plazma ve böbrek biyopsileri üzerinde yapılan çalışmalar, diyabetik böbrek hastalığında kompleman aktivasyonunu desteklemektedir, ancak bu biyopsiler genellikle atipik sunumları olan hastalardan elde edilmektedir ve bu nedenle referans değerleri belirlemek zor olabilir. FSGS ve diyabetik nefropatide, veriler sınırlıdır ve fenotipik varyasyonlar (enfeksiyon, glisemi vb.) ile karmaşık hale gelebilir. Gelecekteki çalışmalar, kompleman markırlarının hastalık aktivitesi ve ilerlemesi ile olan korelasyonunu incelemelidir, ancak mevcut durumda, deneme katılımını kompleman biyomarkırlarına göre zenginleştirecek yeterli kanıt bulunmamaktadır. Genel olarak, kompleman inhibisyonunun hastalık ilerlemesini yavaşlatma olasılığı daha yüksek görünmektedir ve FSGS'de, hızlı ilerleme ve daha az tedavi seçeneği olduğu durumlarda kompleman inhibisyonunun risk-fayda dengesi daha uygun olabilir. FSGS'de, kompleman bazlı terapötik müdahalelerde, şu anda deneme katılımı klinik kriterlere odaklanmalı ve hızlı ilerleyen hastalığı olan, standart tedaviye yanıt vermeyen ve başka terapötik seçeneği olmayan hastalar hedeflenmelidir.

IgA Nefropatisi ve Nefritli IgA İlişkili Vaskülit (IgAVN)

IgA Nefropatisi (IgAN); Mevcut veriler, kompleman aktivasyonunun IgA nefropatisi (IgAN) ve nefritli IgA ilişkili vaskülitin (IgAVN) patogenezinde eşit derecede önemli olduğunu göstermektedir. IgAN/IgAVN vakalarının çoğunda, kompleman aktivasyonu lektin ve/veya alternatif yolak aktivasyonu ile tetiklenmektedir. Bu, IgAN üzerine yapılan serum, böbrek dokusu, idrar ve genetik çalışmalar ile IgAVN üzerine yapılan böbrek, bağırsak ve deri biyopsi çalışmalarından elde edilen geniş kapsamlı kanıtlarla gösterilmiştir. Her iki durumda da, mezangial IgA immün komplekslerinin birikmesine bağlı olarak kompleman aktivasyonu, glomerüler hasarın önemli bir nedenidir. IgAV'de, kompleman aktivasyonu ayrıca deri ve bağırsak lezyonlarının gelişiminde de önemli görünmektedir. Ancak, her iki durumda da kompleman aktivasyonunun kapsamı ile böbrek hasarı riski ve hastalık ilerlemesi arasındaki ilişki daha fazla doğrulama gerektirmektedir. Irksal veya etnik farklılıklar, mezangial C1q birikiminin yalnızca Asya popülasyonunda IgAN'ın daha kötü sonuçlarını öngördüğü gösterildiği gibi, rol oynayabilir.

Klinik Durum: IgAN ve IgAVN'de, böbrek biyopsi boyaları, plazma veya idrar biyomarkırları ve genotipler gibi tamamlayıcı biyomarkırların, prognoz, tedavi seçimi veya tedavi yanıtının izlenmesi konusunda doğrulanmış bir etkisi bulunmamaktadır. Bu alanda önemli bir ihtiyaç, IgAVN, tekrarlayan IgAN/IgAVN ve pediatrik IgAN/IgAVN'de tamamlayıcı tedavilerin rolünün değerlendirilmesidir. IgAN'de, tamamlayıcı blokajın antiproteinürik etkisini gösteren mevcut veriler, lektin, alternatif ve terminal kompleman yolaklarını hedefleyen tamamlayıcı tedavilerin daha fazla değerlendirilmesini desteklemektedir. Çocuklarda, tamamlayıcı inhibitörlerin kullanımı özellikle etkili olabilir, çünkü bu yaş grubunda daha belirgin bir inflamatuar bileşen ve daha az sklerotik hasar görülmektedir. Şimdiye kadar, IgAN'de tamamlayıcı tedavilerin faz 2 ve faz 3 klinik denemeleri (200'den az hastada) proteinüriyi azalttığını göstermiş ve önemli yan etkilere neden olmamıştır.

Membranöz Nefropati

Primer membranöz nefropati (MN), otoantikorların üretimi, immün komplekslerin oluşumu ve kompleman aktivasyonu ile ortaya çıkar. Primer MN'de, C1q tipik olarak yoktur bu nedenle klasik yolak dışındaki yollar baskın olarak kabul edilmiştir. Böbrek biyopsisinde C3, faktör B (FB) ve properdin varlığı alternatif yolak varlığını desteklemektedir. C3 hemen hemen her zaman subepitelyal birikintilerde IgG ile birlikte bulunur. Güncel veriler primer MN'de C3a ve podosit C3aR ve C5aR'yi göstermektedir.  İn vitro, IgG4 anti-fosfolipaz A2 reseptörü, mannan bağlayıcı lektine bağlanarak lektin yolağının aktive olmasını ve podosit hasarına yol açtığı görülmüştür. Çoğu primer MN biyopsisi, minimal C1q ile IF ile güçlü IgG4 ve C3 boyaması sergiler. Biyopside klasik yol aktivasyonuna dair kanıt mevcut olduğunda (genellikle IgG'nin IgG4 dışı alt sınıflarının baskın olduğu C1q bulunması), sekonder bir etiyoloji düşünülmelidir (sistemik otoimmün hastalık, enfeksiyon, malignite). Ancak yakın zamanda yapılan bir çalışma, C1q'nun MN biyopsi dokusunun rutin immünfloresanında minimal olmasına rağmen, formalinle fikse edilmiş doku antijen geri kazanımına tabi tutulduğunda kolayca tespit edilebildiğini ve C1q'nun açığa çıkarıldığını göstermiştir. Mevcut kanıtlar, birincil MN'de alternatif, lektin ve belki de klasik tamamlayıcı yolların açıkça rol oynadığını göstermektedir, ancak hiçbir kompleman biyobelirteç yoktur. Tedavi olarak Birincil MN'de, lektin ve alternatif yolların hedeflenmesi uygun olabilirken, klasik yolun inhibisyonu ikincil MN yönetiminde faydalı olabilir.

Sistemik Lupus Eritematozus (SLE)

SLE’de immün kompleksler aracılığıyla alternatif yolak aktif olmasına rağmen, Fc reseptör etkileşimi ile klasik ve terminal yolların aktivasyonu da glomerüler inflamasyona aracılık eder. C1q ve C4 olmak üzere konjenital kompleman eksiklikleri SLE gelişimine yol açabilir. C3 eksikliği SLE'ye yatkınlık oluşturmaz. Yaygın kompleman aktivasyonundan kaynaklanan dolaşımdaki düşük kompleman seviyeleri (C3 ve C4), hastalık aktivitesiyle ilişkilidir.

SLE’nin halen belirteçleri olarak anti dsDNA titresi, C3 ve C4 seviyeleri yaygın olarak kullanılmaktadır. Ayrıca plazma kompleman ürünleri ve hücreye bağlı kompleman aktivasyon ürünleri, yani eritrositlere bağlı C4d ve B hücrelerine bağlı C4d, hastalık aktivitesinin ve SLE'nin spesifik belirtilerinin umut verici biyobelirteçleri olarak araştırılmaktadır. Dolaşımdaki düşük C3 ve C4 düzeyleri belimumab’a yanıtı öngörür ve bunların erken normalleşmesi, böbrek yanıtıyla ilişkilidir. Anti-C1q antikor titrelerinin ölçülmesi, hipokomplementemik ürtiker vaskülit sendromunun tanısında değerlidir.

Lupus nefritinde ve lupusa sekonder trombotik mikroanjiyopatide (TMA) ekulizumab kullanımına dair vaka raporları vardır. Ravulizumab (monoklonal anti-C5 antikoru) çalışması devam etmektedir

Kompleman analizleri, kompleman inhibitörleri kullanıldığında klinik açıdan faydalı olabilir. Örneğin, ekulizumab ve ravulizumab'ın optimal kullanımı, C5 aktivasyon analizleri yoluyla ve böbrek biyopsisinde C5 inhibisyonuna dair kanıt olup olmadığı (örneğin, C5b-9 için boyama ve inflamatuar hücrelerin görülmesi) belirlenebilir. SLE'de klasik yolağın tam eksikliği ile lupus benzeri sendromlar arasındaki güçlü ilişki nedeniyle klasik yol inhibisyonu yani C3 inhibisyonu önerilmemektedir.

Antifosfolipid Antikor Sendromu (APS)

Kompleman, primer APS'nin 3 formunun (vasküler, obstetrik ve katastrofik) patogenezinde rol oynar. Primer APS'de, sessiz APS'de bile (yani trombotik olaydan uzakta) meydana gelen klasik yol aktivasyonuna dair kanıtlar vardır. Plazma kompleman düzeyi ile vasküler belirtiler arasında bir ilişki olduğuna dair net bir kanıt yoktur. Ancak, küçük çaplı bir çalışmada, sessiz APS sırasında sürekli yüksek plazma C5a ve sC5b-9 düzeylerinin daha yüksek vasküler tekrarlama riskiyle ilişkili olduğunu ve kompleman inhibisyondan fayda görebilecek hastaları belirleyebileceği görüldü. Özellikle, obstetrik APS'de, çalışmalarda gebelik öncesi düşük C3 ve C4 düzeylerinin olumsuz gebelik sonuçlarıyla ilişkili olduğu, erken gebelikte artan Bb ve sC5b-9 düzeylerinin olumsuz gebelik sonuçlarını güçlü bir şekilde öngördüğü gösterilmiştir.

Katastrofik APS'de, ekulizumab, Avrupa Romatoloji Dernekleri Birliği kılavuz önerilerinde bir tedavi seçeneği olarak girmiştir.

ANCA -İlişkili Vaskülit (AAV)

AAV ve AAV-glomerülonefritin, kompleman sistemi aktivasyonundan kaynaklandığını yapılan çalışmalardan biliyoruz. AAV'de FB, properdin, membran atak kompleksi ve C3d için glomerüler boyama ile alternatif ve terminal yol aktivasyonuna dair kanıtlar ve aktif hastalıkta C3a, C5a ve Bb'nin yükselmiş plazma seviyeleri mevcuttur. Yapılan çalışmalarda AAV glomerülonefriti C5a reseptör eksikliği veya avacopan ile C5a reseptörünün blokajı ile önlenirken, C6 eksikliğinin hiçbir etkisi olmadığı gösterilmiştir. Bu sonuç, membran atak kompleksiyle etkileşiminin değil de C5a üretiminin ve C5a reseptörüyle etkileşiminin glomerülonefriti yönlendirdiğini göstermektedir.

AAV glomerülonefritinde, steroid tasarrufu sağlayan bir tedavi olarak avacopan'ın (C5aR1 blokajı) kullanımı önerilmektedir. Avacopan tedavisi ile GFH ve albüminüri seviyesinde iyileşme gözlenmiştir. Şu anda, avacopan şiddetli hastalığı olan yetişkin hastaların tedavisinde rituksimab veya siklofosfamid rejimiyle birlikte kullanılır. Bir anti-C5a antikoru (vilobelimab) kullanılarak C5a blokajının klinik çalışmaları devam etmektedir Kompleman biyobelirteçlerin tedaviye yanıtı tahmin etme veya tedavi dozunu veya süresini yönlendirmedeki önemi belirsizdir.

TMA'lar, Kompleman İlişkili HUS

aHUS'ün çoğu tipinde  alternatif ve terminal yol düzensizliği mevcuttur. diasilgliserol kinaz-ε (DGKe) eksiklikleri, kobalamin-C eksikliği, interferon b uygulaması ve vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibisyonu gibi birçok neden, böbrek TMA fenotipinde rol oynar.

aHUS için evrensel olarak kullanılan mevcut bir tanı biyobelirteci yoktur. Klinik tanı, diğer durumların dışlanmasına dayanır. Ancak, kompleman aracılı TMA'nın otoimmün bir formu, akut fazda anti-kompleman FH otoantikorlarının varlığıyla tanı koyulabilir.

Normal bir kan kompleman profili, kompleman aracılı HUS'ü dışlamaz. Ancak, kompleman toplam kan testi [CH50], serbest C5, sC5b-9, antiFH otoantikorları kompleman inhibisyonunu ve nüks riskini izlemek için faydalıdır. Rutin uygulamada, terminal kompleman yolak blokajın derecesini değerlendirmek için yalnızca CH50 ve ekulizumab çukur seviyeleri kullanılır.

Genetik

Atipik HUS değişken (düşük) bir penetransa sahiptir. Hastalığa yakalanma riski genetik risk faktörlerinin sayısıyla artar ve CFH (tamamlayıcı faktör H) ve MCP (membran kofaktör proteini) risk haplotipleri tarafından modüle edilir. Genetik analiz, tedavinin kesilmesi ve böbrek naklinden sonra aHUS nüksetme/tekrarlama riskini yönlendirebilir. Donör CFH veya MCP aHUS risk haplotipleri bağış için kontrendikasyon değildir.

Anti-FH otoantikorlarının tespiti, aHUS'ün (plazma değişimi ve/veya komplement inhibitör ve/veya immünsupresif ilaçların kombinasyonu) ilk yönetimini etkiler. Anti-FH otoantikorlarının seyri, tedavinin kesilmesinden veya böbrek naklinden sonra hastalığın nüksetme/tekrarlama riskini belirleyebilir.

Tedavi: C5 inhibisyonu, mevcut olduğunda, kompleman ilişkili aHUS formları için altın standart tedavidir. Tedavi genetik taramanın sonuçları beklenmeden başlatılmalıdır. Kompleman inhibitörlerine erişimin eksik olduğu ülkelerde, plazma değişimi düşünülmelidir. Çoğu merkezde, anti-C5 ilaçları böbrek naklinden sonra tekrarlama riski yüksek olan hastalarda profilaksi olarak kullanılır. Dışlama tanısı olan gebelik sonrası HUS, kompleman aracılı TMA spektrumunda kabul edilmeli ve bu nedenle C5 blokajı ile tedavi edilmelidir. C3 aktivasyonu/FB/faktör D inhibisyonu seviyesinde alternatif yolu hedeflemek olası bir alternatiftir. Böbrek fonksiyonu iyileşip stabilize olduğunda, tamamlayıcı genlerde patojenik varyantları olmayan hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülmelidir. Bu hastalarda tedavinin kesilmesinden sonra nüks riski çok düşüktür ( <%5). Patojenik tamamlayıcı gen varyantları olan ve sürekli olarak yüksek titreli anti-FH otoantikorları olan hastalarda tedavinin kesilmesi, vaka bazında değerlendirilmelidir. Böbrek hastalığı evreleri 3b–5 olan hastalarda ve böbrek nakli alıcılarında tedavinin kesilmesi ile yakın izlem gerekir. Uzun süreli C5 inhibisyonu gerektiren hastalarda, optimal tamamlayıcı blokaj sürdürülürse (CH50 <%10) rejimler kişiselleştirilebilir. İlaç çukur seviyesi ölçümünün faydası tartışmalıdır. DGKe ve MMACHC (metilmalonik asidüri [kobalamin eksikliği] cblC tipi, homosistinüri ile) tarafından aracılık edilen TMA'lar, C5 inhibisyonuna yanıt vermez. İnterferon-b ve vasküler endotelyal büyüme faktörü inhibisyonu aracılıklı TMA'ların C5 inhibisyonuna yanıtı belirsizdir. Kompleman inhibisyonunun, Shiga toksini üreten Escherichia coli ile ilişkili (STEC)–HUS'ün orta veya şiddetli formlarında da faydası yoktur. Hematopoietik kök hücre naklinden sonra gelişen TMA (düşük trombosit sayısı, akut böbrek hasarı veya anemi/hemoliz) ve böbrek nakli sonrası de novo HUS düşünüldüğünde, bir C5 blokeri ile tedavi başlatılmalı ve kompleman genetik sonuçlara ve klinik yanıta göre yeniden değerlendirilmelidir.

C3 GLOMERÜLOPATİ VE İMMÜN KOMPLEKS

Membranoproliferatif Glomerülonefrit

C3G tipik olarak membranoproliferatif paterndedir. İmmünfloresan(IF) mikroskopi ile C3 dominanttır ve C1q tipik olarak negatiftir.

IC-MPGN, hem poliklonal immünglobulinler hem de immün komplekslerin birikmesiyle karakterizedir. IC-MPGN, IF’de C3 boyama, IgG ve C1q, IgA ve IgM ile değişen yoğunluklarda birlikte bulunur. Yetişkinlerde, enfeksiyonlar, otoimmün hastalık ve monoklonal immünglobulin, IC-MPGN vakalarının çoğundan sorumludur.

Primer immünglobulinle ilişkili MPGN yetişkinlerde nadirdir. Çocuklarda daha yaygındır ve sıklıkla alternatif yolak düzensizliği ile ilişkilidir. IC-MPGN C3G'ye dönüşebilir ve bu gibi durumlarda enfeksiyon en sık görülen hastalık tetikleyicisidir.

Genetik Test

En sık CFH, CFI, C3 veya CFB'de görülen nadir varyantlar (minör alel sıklığı <%0,1) sorumludur. Paraprotein- negatif C3G ve primer IC MPGN'li tüm hastalarda genetik test değerlendirilmelidir.

Ailevi C3G nadirdir. Bunlar Kıbrıs’ta endemik olan CFH ile ilişkili (CFHR) füzyon genlerinin neden olduğu tip, klasik CFHR5 nefropatisi, tek ailelerde baskın olarak kalıtılan C3 işlev kazanımı varyantları ve erken yaşlarda görülen yoğun birikim hastalığı ve C3G glomerülonefrit ile tanımlanan çekinik olarak kalıtılan CFH varyantlarıdır.

C3G'nin genetiğinin incelenmesi için, varyant tespiti ve kökeni için uluslararası iş birliklerinin yapılması önerilmektedir.

Serolojik Testler

Nefritik faktörler (NeF'ler) hastaların %40-80'inde bulunur. C3 konvertaz ve C5 konvertaz, kompleksleri stabilize eden heterojen bir otoantikor grubunu oluşturur. Yüksek C3NeF/C5NeF aktivitesi düşük C3 seviyeleri (C3NeF ve C5NeF) ve yüksek sC5b-9 seviyeleri (C5NeF) ile ilişkilidir. C3NeF yoğun birikim hastalığında daha yaygındır ve C5NeF C3G glomerülonefrit ve IC-MPGN'de daha yaygındır. NeF'lerin tespiti otoimmün bir süreci gösterir, kompleman düzensizliğinin yerini tanımlayabilir. C4NeF'ler de bazen C3G ve IC-MPGN'de tanımlanır, C5NeF ile benzer bir etkiye sahiptir ve klasik ve lektin yollarının (C4b2a ve C4b2aC3b) konvertazlarını aktive ettiğine inanılır. NeF taraması, birlikte görülen kompleman disregülasyonunun derecesini belirlemek için kompleman biyobelirteç profillemesiyle birlikte yapılmalıdır. Anti-FB otoantikorları, geçici yüksek titreleri enfeksiyon sonrası glomerülonefrit ile ilişkilendirilmiştir.

Ticari NeF testleri mevcut değildir. Kompleman bileşenlerinin ölçümlerinin klinik sonuçlarla korelasyonu, gelecekte ilaç etkinliğinin değerlendirilmesine olanak sağlamada önemli yer tutacaktır.

Monoklonal Gammopatiler

C3G/IC-MPGN ile başvuran 50 yaş üstü tüm yetişkinler monoklonal gammopati açısından taranmalıdır.  Bu hastalarda paraprotein tanımlandığında, tedavi altta yatan hematolojik hastalığın tedavisidir. Hematolojik tedaviyle birlikte kullanılan kısa süreli bir ekulizumab kürü monoklonal gammopati kaynaklı C3G'li hastalarda olumlu sonuçlar göstermiştir.

Tedavi

Hafif vakalarda (örn. yetişkinlerde <1 g/gün proteinüri, çocuklarda <0,5 g/gün, stabil GFH) genel renoprotektif tedaviler (başlangıçtaki antiproteinürik ve antihipertansif olarak renin anjiyotensin-aldosteron sistemi blokajı) ve düşük sodyumlu diyet önerilmelidir. Sodyum-glukoz ko-taşıyıcı 2 inhibitörlerinin kullanımı için kanıt yoktur, ancak diğer glomerüler hastalıklardan elde edilen veriler nedeniyle, özellikle C3G/IC-MPGN ve kronik böbrek hastalığı olan yetişkinlerde faydalı olabilir.

Optimize edilmiş destekleyici tedavi almalarına rağmen 1–2 g/gün proteinürisi olan hastalar (çocuklar >0,5 g/gün) için, özellikle zamanla albüminüri artışı ve böbrek biyopsisinde şiddetli aktivite lezyonları olanlarda, mikofenolat mofetil veya mikofenolik asit analogları (MMF) (kortikosteroidlerle birlikte) ile tedavi önerilir. Bazal proteinüri arttıkça, MMF’in etki olasılığı azalır. Tedavinin kesilmesinden sonra relaps sık görülür, ancak daha uzun tedavilerde bu olasılık daha düşüktür. Kalsinörin inhibitörlerinin kullanımından da bazı faydalar bildirilmiştir. Şu anda, kanıtlanmış alternatiflerin olmaması nedeniyle, oral immünsupresif ajanlar daha şiddetli C3G ve IC-MPGN formlarının tedavisinin temelini oluşturmaktadır.

Terminal kompleman inhibisyonu/plazma tedavisi: Kresentik, hızla ilerleyen hastalığın veya TMA lezyonlarının varlığının ekulizumab'a yanıt verme olasılığı en yüksektir. Bu şiddetli kliniğe sahip bazı hastalarda ekulizumab ile çok hızlı, önemli ve sürekli bir iyileşme bildirilmiştir; ancak ekulizumab'a erişim çoğu ülkede çok sınırlıdır. Ekulizumab'ın yavaş ilerleyen C3G formlarındaki etkinliği sınırlı görünmektedir. FH eksikliği olan refrakter vakalarda plazma değişiminin kısa vadeli faydaları gösterilmiştir, ancak uzun vadeli faydaya dair kanıt yoktur.

Komplemanın alternatif yol inhibisyonu, klinik, biyokimyasal veya histolojik özelliklerin yüksek aktivite skoru, düşük kroniklik indeksi, proteinüri, nefrotik sendrom veya GFH düşüşü riskinin yüksek olduğunu gösteren hastalara fayda sağlayabilir. Avacopan (aC5aR antagonisti), iptacopan (bir FB inhibitörü) ve pegcetacoplan (bir C3 inhibitörü) ile yapılan 2. ve 3. faz ön çalışma sonuçları, önemli kısa vadeli proteinüri azaltımı ve böbrek fonksiyonunun stabilizasyonunu göstermektedir.

Altta yatan enfeksiyöz, otoimmün veya monoklonal hastalık dışlanırsa, IC-MPGN'yi C3G'ye benzer şekilde tedavi edilmelidir.

Son olarak, tedavi etkinliğini değerlendirmek için önerilen parametreler proteinüride azalma ve GFH'nin stabilizasyonu veya iyileştirilmesidir. Histoloji, GFH, GFH eğimi, böbrek yetmezliği, ödem, nefrotik sendrom ve hematüri remisyonu dikkate alınması gereken diğer faktörlerdir.

C3G ve IC-MPGN'li hastalarda serolojik, genetik ve biyobelirteç çalışmalarına dayanarak spesifik bir kompleman inhibitör seçimini yapmak için şu anda yeterli veri bulunmamaktadır.

Birçok çalışmada kompleman sisteminin giderek artan sayıda böbrek hastalığının patogenezinde rol oynadığı görülmektedir. Kompleman kaskadının farklı bölümlerini hedef alan giderek artan sayıda terapötik ajan mevcut hale geldikçe, bunların nasıl ve ne zaman kullanılacağını anlamak alanında büyük bir gelişme gerekmektedir. En önemlisi, farklı glomerüler hastalıkların tanısını, tedavi takibini ve/veya değerlendirmesini kolaylaştırabilecek hastalığa özgü biyobelirteç panellerini belirlemek için biyobelirteç çalışmalarına ihtiyaç vardır.

 

Hazırlayanlar: Prof. Dr. Demet ALAYGUT, Uzm. Dr. Nur Özer ŞENSOY, 25.08.2024

(Vivarelli M, Barratt J, Beck LH Jr, Fakhouri F, Gale DP, Goicoechea de Jorge E, Mosca M, Noris M, Pickering MC, Susztak K, Thurman JM, Cheung M, King JM, Jadoul M, Winkelmayer WC, Smith RJH; for Conference Participants. The role of complement in kidney disease: conclusions from a Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2024 Jun 4:S0085-2538(24)00389-2. doi: 10.1016/j.kint.2024.05.015. Epub ahead of print. PMID: 38844295.)

Primer membranöz nefropati (MN), yetişkinlerde nefrotik sendromun (NS) önde gelen nedenlerinden biri olan, otoantikorların podosit antijeni fosfolipaz A2 reseptör 1'e (PLA2R1) bağlanmasıyla oluşan otoimmün bir hastalıktır. Rituksimab kaynaklı tam veya kısmi NS remisyonu olasılığı, başlangıçta anti-PLA2R1 ve anti-CysR antikor titresi ile ilişkilendirilmiş, ancak anti-CTLD1, 7 ve 8 antikorları veya çoklu bölge tanıma ile ilişkilendirilmemiştir. Proteinüri ve böbrek fonksiyonu ile birlikte anti-PLA2R1 veya anti-CysR antikorlarının entegre değerlendirilmesi, PLA2R1 ile ilişkili NS ve MN hastalarında rituksimab etkilerini izlemekte rol oynayabilir.

Bu temele dayanarak, bu çalışmada, PLA2R1 ile ilişkili MN ve kalıcı NS olan hastalarda; Anti-CD20 sitolitik tedavisinin monoklonal antikoru olan rituksimab’ın etkilerini, anti-PLA2R1 antikor seviyeleri ve PLA2R1 bölgelerine [sisteinden zengin (CysR),  C-tipi lektin 1, 7 ve 8 (CTLD1, 7 ve 8)] karşı oluşan antikorların tespit oranları ve seviyeleri ile ilişkili olup olmadığı değerlendirilmiştir.

 

Çalışma prospektif kohort çalışması olarak Azienda-Socio-Sanitaria-Territoriale (ASST) Papa Giovanni XXIII Nephology Bölümü’ne (Bergamo, İtalya) başvuran hastalarla yapılmıştır. PLA2R1 ile ilişkili, biyopsi ile kanıtlanmış MN tanısı konulan ve 6 aydan uzun süre boyunca konservatif olarak yönetilen kalıcı NS olan, 113 gönüllü hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Bu hastalar, proteinüri, otoantikorlar (enzim bağlantılı immünosorbent testi ile) ve rituksimab tedavisi ile klinik sonuçların seri değerlendirmeleri ile takip edilmiştir.

Nefrotik sendromun remisyonu tam (proteinüri < 0.3 g/24 saat) veya kısmi (proteinüri ≥ 0.3 g/24 saat ve < 3.0 g/24 saat, bazale göre >%50 azalma ile) olarak tanımlanmıştır.

Sonuçlara bakıldığında; Tüm hastalarda anti-CysR antikorları mevcuttu. 62 hasta (%54,9) multidomain tanıyıcısıydı. Anti-PLA2R1 ve anti-CysR antikor titresi başlangıçta (P < 0.001, r = 0.934), 6 ay (P < 0.001, r = 0.964) ve 12 ay (P < 0.001, r = 0.944) boyunca güçlü bir şekilde koreleydi. Medyan takip süresi 37.1 (IQR, 20.3-56.9) ay olan süreçte, 71 hastada (%62.8)  tam veya kısmi remisyon sağlandı. Başlangıçta düşük anti-PLA2R1 (HR, 0.997 [95% CI, 0.996-0.999], P = 0.002) ve anti-CysR [HR, 0.996 [95% CI, 0.993-0.998], P = 0.001) titresi, remisyon olasılığının daha yüksek olması ile ilişkilendirildi, aynı zamanda kadın cinsiyet, düşük proteinüri ve düşük serum kreatinin seviyeleri de bu ilişkide etkiliydi (tüm karşılaştırmalar için P < 0.05). Anti-CTLD antikorları sonuçlarla ilişkilendirilmedi. Anti-PLA2R1 ve anti-CysR antikor titresi, remisyona kısmen veya tamamen ilerleyen hastalarda, remisyon göstermeyenlere göre başlangıca kıyasla 6 ve 12 aylarda daha fazla azaldı (tüm karşılaştırmalar için P < 0.05). (Tablo 1, Şekil 1).

Bulguların potansiyel sonuçları şu şekilde özetlenebilir:

1. Veriler, anti-PLA2R1 veya anti-CysR antikor titresi değerlendirmesinin, hastalık aktivitesini değerlendirmek ve tedaviye yanıtı izlemek için ideal yaklaşım olabileceğini göstermektedir. Diğer PLA2R1 epitoplarına karşı antikorların değerlendirilmesi, bu yaklaşımın duyarlılığına ve doğruluğuna katkıda bulunmayabilir.
2. Anti-PLA2R1 ve anti-CysR antikor tespit oranı ve titresi ölçümleri, tanısal amaçlar için başlangıçta veya rituksimab uygulandıktan sonra hastalık izlemi için neredeyse aynı ve birbirinin yerine kullanılabilir niteliktedir. Her iki antikorun eşzamanlı değerlendirilmesi gereksiz olabilir.
3. Daha hızlı hastalık ilerlemesi, rituksimab uygulanmadan önce daha yüksek anti-CysR antikor titresi olan hastaların, daha şiddetli ve daha kısa süreli proteinüriye sahip olma eğiliminde olmasını açıklayabilir.
4. Daha yüksek anti-CysR antikor seviyeleri, daha yüksek multidomain tanıma prevalansı ile ilişkilendirilmiştir, ancak bu bulgunun biyolojik önemi ve klinik anlamı belirsizdir çünkü multidomain tanıma ve anti-CTDL1/7/8 antikor titresi, dikkate alınan sonuçlarla anlamlı şekilde ilişkilendirilmemiştir. Özellikle, anti-CTDL8 antikorlarının tespit oranı ve titresi her ikisi de dikkate değer derecede düşük bulunmuş olup, bu durum bu domain-spesifik antikorların genel hasta domain-spesifik tabloya çok fazla katkıda bulunmadığını düşündürebilir.

Sonuç olarak, anti-PLA2R1 veya anti-CysR antikor titresi ile proteinüri, böbrek fonksiyonu ve serum albümin düzeyinin entegre değerlendirilmesi, PLA2R1 ile ilişkili MN ve optimize edilmiş konservatif tedaviye rağmen kalıcı NS olan hastalarda hastalık sonuçlarını daha iyi öngörmeye ve rituksimaba yanıtı izlemeye yardımcı olabilir. Ancak, hem anti-PLA2R1 hem de anti-CysR antikor titresi değerlendirmesinin birleştirilmesi gereksiz görünmektedir, çünkü her ikisi de benzer şekilde bilgilendiricidir. Bu nedenle, klinik uygulamada iki test arasındaki seçim, klinisyen tarafından uygulanabilirlik, erişilebilirlik ve maliyet tarafından belirlenmelidir. Domain-spesifik antikorların taranması ve multidomain tanıyıcılarının belirlenmesi ve domain-spesifik antikorların seri değerlendirilmesi, rituksimab uygulamasından sonra hastalık izlemini optimize etmek için faydalı bir bilgi sağlamadığı için Anti-CTLD antikorlarının değerlendirilmesi gereksiz görünmektedir.

Tablo 1. Nefrotik sendromun tam veya kısmi remisyonunun birleşik sonlanım noktası ile dahil edilen kapsayıcı değişkenler arasındaki ilişkilerin değerlendirilmesi için univaryant ve multivaryant cox analizi

Multivaryant modeller. Model A: cinsiyet, serum kreatinin, proteinüri, anti-PLA2R1 titresi; Model B: cinsiyet, serum kreatinin, proteinüri, anti-CysR titresi. Kısaltmalar: BMI, vücut kitle indeksi; BP, kan basıncı; CTLD1, CTLD7 ve CTLD8, C-tipi lektin 1, 7 ve 8 domainleri; CysR, sisteinden zengin domain; ELISA, enzim bağlantılı immünosorbent testi; GFR, glomerüler filtrasyon hızı; HDL, yüksek yoğunluklu lipoprotein; HR, tehlike oranı; M, erkekler; PLA2R1, fosfolipaz A2 reseptör 1; W, kadınlar. a Tüm veriler ELISA ile elde edilmiştir.

Şekil 1. Hastalıkla ilişkili antikorların başlangıçta tespit oranı ve titresi.

Veriler, tüm çalışma popülasyonunda (genel), ayrı ayrı erkek ve kadınlarda ve kısmi veya tam remisyona ulaşan hastalarda, tek bir sonuç olarak tam remisyon ve remisyon olmayan hastalarda gösterilmektedir. Tüm ölçümler ELISA ile yapılmıştır. (A) Antikor tespit oranı: Başlangıçta tüm hastalarda PLA2R1'in CysR domainine (CysR) karşı antikorlar mevcuttu. 51 (45.1%) hastada sadece PLA2R1'in CysR domainine yönelik antikorlar vardı ( CysR: 3.48 RU/mL sınır değeri), kalan hastalarda CTLD1 (CTLD1: 3.89 RU/mL sınır değeri), CTLD7 (CTLD7: 11.22 RU/mL sınır değeri) veya CTLD8'e (CTLD8: 3.29 RU/mL sınır değeri) karşı ek antikorlar tespit edildi. 16 hastada (14.2%) iki veya daha fazla anti-CTLD antikoru kombinasyon halinde tespit edildi.(B) Antikor titresi: Birleşik sonlanım noktası veya tam remisyona ulaşan hastalar, remisyona ulaşamayanlarla karşılaştırıldığında, başlangıçta anlamlı derecede daha düşük anti-CysR titrine sahipti (her iki karşılaştırma için de P < 0.001). Her iki panelde de (A ve B) değerler, farklı hasta alt grupları (özellikle erkekler ve kadınlar ile birleşik sonlanım noktası veya tam remisyona ulaşan hastalar ile remisyona ulaşamayan hastalar) arasındaki antikor tespit oranları ve titresi karşılaştırmalarına atıfta bulunmaktadır.

Hazırlayan:Prof. Dr. Sena ULU, 31.07.2024

(Ruggenenti P, Reinhard L, Ruggiero B, Perna A, Perico L, Peracchi T, Fidone D, Gennarini A, Benigni A, Cortinovis M, Hoxha E, Remuzzi G. Anti-Phospholipase A2 Receptor 1 and Anti-Cysteine Rich Antibodies, Domain Recognition and Rituximab Efficacy in Membranous Nephropathy: A Prospective Cohort Study. Am J Kidney Dis. 2024 May;83(5):588-600.e1. doi: 10.1053/j.ajkd.2023.10.013. Epub 2023 Dec 25. PMID: 38151224.)