Günümüzde bazen KBH etiyolojisini geleneksel tanı yöntemleri ile netleştirmekte zorlanıyoruz ve gün geçtikçe KBH’nın genetik nedenlerini artık daha fazla konuşmaya başladık. Böbrek hastalıklarının genetik temeline ilişkin anlayışımız 1985 yılında otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ADPKD) lokusunun tanımlanmasından sonra gelişmiştir, o zamandan sonra yüzlerce gen böbrek hastalıkları ile ilişkilendirilmiştir. NEJM’de Ağustos 2024’de yayınlanan bu derlemede genetik kökenli KBH’nın tanı ve tedavi yöntemleri tartışılmaktadır.

Farklı monogenik bozukluklar çocuklarda görülen KBH vakalarının yaklaşık %30-50’sini, yetişkinlerde görülen vakaların ise %10-20’sini açıklayabileceğini göstermektedir. KBH’nın genetik riski, düşük penetranslı genetik varyantalardan yüksek penetranslı genetik varyantalara uzanan bir spektrumda görülür. Yüksek penetranslı hastalıklar; mendelian hastalıklardır.

Genetik böbrek hastalıkları, spesifik tek gen durumlarına atfedilebilen çeşitli malformasyonları veya sendromları kapsayan çok sayıda alt kategoriye ayrılabilir (Şekil 1).

Kistik Böbrek Hastalıkları

ADPKD tüm dünyada en sık görülen genetik böbrek hastalığıdır ve böbrek yetmezliği olanların %4-8’nde saptanır. Ekstrarenal bulguların da görülebileceği hastalıkta 2 gen sorumludur;%78 vakada PKD1 ve %15 vakada PKD2. Genotip-fenotip korelasyon çalışmalarında truncated PKD1 varyantlarının PKD1 missense ve PKD2 varyantlarına göre daha ciddi böbrek hastalığı riski taşıdığı gösterilmiştir. IFT140, GANAB, NEK8, ve DNAJB11 genleri bazı nadir ADPKD vakalarında sorumlu tutulmaktadır. Fibrosistini kodlayan PKHD1 genindeki mutasyon ARPKD neden olur, çoğunlukla çocukluk çağında görülür, nadiren erişkinlerde de saptanır. Rutin olarak ADPKD hastalarımızdan genetik test istemiyoruz ancak 15’ten fazla farklı gendeki varyantlar ADPKD taklit edebilir. Klinik olarak ADPKD tanısı alan 235 hastanın 19 tanesinde Chang ve arakadaşları PKD1 ve PKD2 dışındaki genlerde mutasyon saptamışlardır. Kistik böbrek hastalıklarında genetik tanı klinik takip ve aile planlanması için önemlidir. PKD1 için sanger veya kısa okumalı ekzom dizilimi kullanılarak yapılan testler duplikasayonlar ve benzer psödogenlerle homoloji nedeni ile önemli sınırlamalara sahiptir. Uzun PCR testi ile değerlendirmek gerekir.

Nefronofitiziler; böbrek fonksiyonlarında non-spesifik, progresif bozulma ile seyreden , genetik otozomal resesif hastalıklardır. Çocukluk, adölesan veya erişkin yaşlarda hastalık saptanabilir. Poliüri, çocuklarda mental retardasyon, anemi ve aktif olmayan idrar sedimenti klinik özellikleridir. Etkilenen gene bağlı olarak %15-50 vakada göz, beyin, karaciğer ve iskelet anormallikleri saptanabilir. NPHP1’ deki homozigot varyantlar vakaların %20-50’sini oluşturur. Diğer vakalar 90 farklı gendeki varyantlardan kaynaklanır. Genotip-fenotip çalışmalarında null varyantların daha genç yaşta etkilendiği ve kötü prognozla ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Genetik Glomerüler Hastalıklar

Podosit fonksiyonlarını ve glomerüler bazal membran yapısını etkileyen genetik mutasyonlar saptanır. Klinik olarak böbrek biyobsisinde FSGS bulguları olan steroid dirençli nefrotik sendrom(SRNS) veya hematürinin eşilik ettiği veya etmediği proteinüri ile başvururlar. FSGS’nin genetik formaları familyal veya sporodik olabilir.

Tip 4 Kollojen ile İlişkili KBH; ADPKD’ den sonra ikinci sıklıktadır.  Tip 4 kollojenin α3, α4, ve α5 zincirlerindeki mutasyonlar görülür, erişkin KBH hastalarının %2-3’de saptanır. Yaklaşık 30 yıl önce Alport Sendromlu hastalarda tip 4 kollojendeki değişiklikler saptanmıştır. Klinik bulgular Klasik Alport Sendromundan (glomerüler hematüri, işitme kaybı ve göz anormallikleri), elektron mikroskobisinde saptanabilen ince bazal membran hastalığına veya FSGS’ye kadar geniş bir spektrumdadır. Çok sayıda çalışmada Alport Sendromunun ekstrarenal klinik bulgularının olmadığı birçok KBH vakasında Tip 4 kollojendeki genetik mutasyonların sorumlu olduğu gösterilmiştir. Bu hastalarda başlangıçta sadece izole hematüri/proteinüri saptanabilir ve sonrasında KBH gelişir. Tip4 kollojeni kodlayan genler için genotip-fenotip korelasyonları kapsamlı bir şekilde tanımlanmıştır. COL4A5’deki patojenik varyantlardan X’e bağlı, COL4A3 veya COL4A4’deki patojenik varyantlardan otozomal resesif veya otozomal dominant hastalıklar gelişir. X’e bağlı ve otozomal resesif hastalıkta böbrek yetmezliği riski fazladır. Tip 4 kollojeni kodlayan 2 farklı gende patojenik varyant olduğunda tek gen heterozigot varyanta göre Alport Sendromunda klinik daha kötü seyreder. Truncant varyantların missense varyantlara göre prognozu daha kötüdür. Tip 4 kollojeni kodlayan genlerin varyantalarının kesin tanısının konulması uygun tedavi veya olası böbrek donörü seçiminde çok önemlidir.

SRNS ve FSGS’in Monogenik Formları

Nefrin (NPHS1) ve podosini (NPHS2) kodlayan genlerdeki mutasyonlar 2 dekad önce tanımlanmıştır- otozomal resesif nefrotik sendrom. Podosit yapısındaki, sinyal iletimine aracılık eden veya podosit hücre iskeletinin yeniden düzenlenmesini kontrol eden 50’den fazla gendeki mutasyonlar nefrotik sendrom veya proteinüri ile sonuçlanabilir. Sıklıkla çocukluk çağında klinik bulgu veren bu hastalıklar nadiren erişkin yaşta da görülebilir. Podosin varyantı R229Q Avrupa popülasyonunda FSGS vakalarının %4’ünde saptanmaktadır. Hücre iskeleti genleri ACTN451 ve INF25, katyon kanal proteinini kodlayan TRPC6 genindeki mutasyonlar erişkinde görülen FSGS ve proteinüri vakalarında saptanmıştır.

Tübülointerstisyel Hastalıklar

Genellikle iyon kanalları veya transportırları etkileyen 50’den fazla genetik sendrom vardır. Elektrolit, asit-baz bozuklukları ve tübüler proteinüri gelişir. Görüntülemede nefrolitiyazis veya nefrokalsinozis saptanır ve böbrek biyopsisinde non-spesifik tübülointerstisyel hasar saptanır. Üromodulin, henlenin kalın çıkan kolundan salgılanan böbreğe spesifik bir proteindir. UMOD’daki mutasyonlara bağlı gelişen  otozomal dominant hastalığın erişkin KBH hastalarının %0.3 -1’ini kapsadığı söylenmektedir. UMOD ilişkili otozomal dominant tübülointerstisyel böbrek hastalığında (ADTBH) 3-6.dekadlarda böbrek yetmezliği gelişmektedir. Üratın fraksiyonal ekskresyonındaki azalmaya bağlı hiperürisemi ve gut gelişebilmektedir. Hastalığa neden olan genetik varyantların çoğunluğu ekson 3 ve 4’de bulunan missense varyantalardır. Diğer ADTBH genleri;MUC1, REN ve SEC61A1’dir.

Böbrek taşı hastalıkları genellikle genetik bileşeni de olan multifaktöriyel nedenlere bağlıdır. Birçok vakada metabolik dengesizliklere bağlı idrar kristalizasyonu vardır. Nefrolitiyazisle ilgili 30 farklı genetik bozukluk  tanımlanmıştır ve çocuklarda %16-29, erişkinlerde %11 oranında saptanır. Adenin Fosforibozil Transferaz eksikliği, Dent hastalığı, hiperkalisüri ve nefrokalsinozisle birlikte ailevi hipomagnezemi, primer hiperoksalüri gibi genetik taş hastalıklarında son dönem böbrek hastalığı gelişme oranı yüksektir.

Nedeni Belirlenemeyen KBH

Görüntüleme yöntemleri ve böbrek biyopsisi de dahil yapılan tüm tetkiklere rağmen böbrek yetmezliği hastalarının halen %10-20’sinde etiyoloji bilinmemektedir. Vakaların %30’unda Tip 4 kollojeni kodlayan genlerde varyantlar sıklıkla tesbit edilse de kapsamlı böbrek gen paneli yeya ekzom dizilimi gerekli olabilir.

APOL1 ilişkili KBH; APOL1 tripozonoma ilişkili Afrika uyku hastalığına karşı koruma sağlayan bir protein ailesine aittir. 2010 yılında iki grup araştırmacı bağımsız olarak daha önce progresif KBH’nın çeşitli alt tiplerinin genetik etkenleri olduğundan şüphelenilen bir genomik bölgede iki APOL1 varyantı tespit etmişlerdir. Bu varyantlar geniş bir tripozonoma türü spektrumuna karşı avantaj sağlar ancak Afrika’da KBH sıklığında artışla ilişkilidir. APOL 1;FSGS, hipertansif nefropati, HIV ilişkili nefropati ve lupus nefriti dahil olmak üzere geniş bir nefropati spektrumu ile ilişkilidir. APOL1 varyantı FSGS riskinde 10-17 kat, HIV ilişkili nefropati riskinde 29-89 kat artış sağlamaktadır. İn vitro-in vivo çalışmalarda iki APOL1 varyantına sahip hastalarda gain of function mekanizmasının olduğu gösterilmiştir. Hücresel hasarın mekanizmaları tam olarak aydınlatılamamış olsa da, FSGS’de inaxaplin gibi yeni tedavilerin başarısı, hücre hasarının hedefi olarak glomerüler podositlere işaret etmektedir. Genotip –fenotip ilişkisi benzersiz görünmektedir. Her ne kadar resesif biallelik kalıtım şekli belirgin olsa da (hastalık G1/G1,G2/G2 ve G1/G2 genotipleri ile güçlü, G0/G0, G1/G0 ve G2/G0 ile ilişkili değildir) genellikle otozomal resesif koşullarda görülen klasik mendelian yüksek penetrans APOL 1 ilişkili KBH’da görülmez. G1 ve G2 varyantları yaygındır. Afrikalı Amerikalıların %13’ü ve tüm dünyada 70 milyondan fazla insan yüksek riskli APOL 1 varyantlarına sahiptir. Ancak KBH bu hastaların ancak bir kısmında (subklinik penetrans) gelişir ( alta yatan HIV, veya bilinmeyen başka faktörler varlığında). Glomerüler hastalık gen panellerinde ve proteinürik KBH olan Afrika kökenli hastaların tetkiklerinde APOL1 yer almalıdır.

Klinik ve Tanısal Değerlendirme

Genetik tanı koymanın en önemli adımı kapsamlı bir fenotiplemedir. Detaylı aile öyküsü alınıp, en az 3 kuşak pedigri çizilmelidir. Bununla birlikte aile öyküsünün negatif olması genetik kökenli KBH’yı ekarte ettirmez. KBH’da genetik testlerin tanısal verimi değişkendir ve hastalık fenotipine, eşlik eden hastalıklara, etnik kökene, akrabalık ilişkisine, aile öyküsüne ve başlangıç yaşına bağlıdır. Yüksek tanısal verimliliğe ulaşabilmek için belirlenmiş kriterlere göre test istemek gerekir. Tablo 1’de özetlenmiştir. Tablo 2’de ise KBH hastalarında genetik moleküler tanı elde etmenin klinik sonuçlarını özetlemektedir.

Kronik Böbrek Hastalığı'nın (KBH) birincil, ikincil ve üçüncül önlenmesi, genetik teşhisler sayesinde giderek daha mümkün hale gelmektedir. Genetik teşhis, etkili gen ilişkili tedavilere uygunluk sağlar ve hastaların gelişmekte olan tedaviler için aday olmasına olanak tanır. Genetik testlerin KBH yönetimi ve klinik tedavi denemelerindeki kullanımı hızla artmaktadır  ve nihayetinde nefroloji pratiğini gen-spesifik tedavilerin geliştirilmesiyle dönüştürebilir.

Hazırlayan: Doç.Dr. Ayça İNCİ, 25.09.2024

(Vivante A. Genetics of Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2024 Aug 15;391(7):627-639. )

Bu çalışmada, sınıf III obeziteye sahip hastalarda böbrek biyopsisi bulguları ve böbrek hastalıklarının yönetimi incelenmiş, tek merkezli bir deneyim sunulmuştur. Sınıf III obezite, yani daha önce morbid obezite olarak bilinen durum, vücut kitle indeksinin (VKİ) 40 kg/m² veya üzerinde olmasıyla tanımlanır ve dünya genelinde prevalansı artan kronik bir sağlık sorunudur. Obezite, diyabet, hipertansiyon ve ateroskleroz gibi metabolik hastalıklar aracılığıyla böbrek fonksiyonlarını olumsuz etkiler. Ayrıca obezite ile ilişkili glomerülopati (OİG) gibi böbrek spesifik patolojilere yol açar. Ancak, obez bireylerdeki proteinürinin yalnızca hiperfiltrasyona bağlanması ve konservatif tedavi ile sınırlandırılması, primer glomerüler hastalıkların teşhis ve tedavisinde eksikliklere yol açabilmektedir.

Böbrek biyopsisi, böbrek hastalıklarının tanısında oldukça kritik bir role sahiptir. Ancak, morbid obezitenin böbrek biyopsisi için bir kontrendikasyon olduğu yönündeki yanlış algılar nedeniyle, bu hasta grubunda primer glomerülonefrit vakaları genellikle gözden kaçmaktadır. Çalışmanın temel amacı, sınıf III obeziteye sahip hastalarda böbrek biyopsisi sonuçlarını incelemek, bu hastalardaki glomerüler patolojileri doğru bir şekilde tanımlamak ve uygun tedavi yöntemlerinin kullanılabilirliğini değerlendirmektir. Bu bağlamda, obezitenin, primer glomerüler hastalıkların teşhisi ve tedavisinde engel teşkil etmediği ve immünsupresif tedavilerin bu hastalarda başarılı sonuçlar verebileceği vurgulanmaktadır.

Bu retrospektif çalışmada, 2015 ile 2021 yılları arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde yapılan 231 böbrek biyopsisi incelenmiş ve 12 hastada sınıf III obezite tespit edilmiştir. Bu hastaların 9’u kadın, 3’ü erkektir ve yaş ortalaması 51’dir. Hastaların büyük çoğunluğu nefrotik sendrom ile başvurmuş ve proteinüri düzeyleri oldukça yüksek bulunmuştur. Nefrotik sendromun sık görülmesi, böbrek fonksiyonlarındaki ciddi bozulmaya işaret etmekte ve biyopsi ihtiyacını artırmaktadır. Biyopsi yapılan hastaların büyük bir kısmında primer glomerülonefrit tanısı konulmuş olup, en yaygın patolojiler membranöz nefropati ve fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) olarak belirlenmiştir.

Çalışma sınıf III obeziteye sahip hastalarda OİG dışındaki primer glomerüler hastalıkların daha yaygın olduğunu göstermektedir. OİG, obez bireylerde proteinüri ve böbrek hasarına yol açabilen bir durumdur. Ancak, yapılan biyopsilerde OİG’nin nadiren görüldüğü ve primer glomerülonefritlerin bu hasta grubunda daha belirgin olduğu tespit edilmiştir. Bu bulgu, daha önceki literatürlerde de benzer şekilde rapor edilmiştir ve obez hastalarda böbrek biyopsisi yapılmasının gerekliliğini desteklemektedir.

Biyopsi sonuçlarına dayanarak hastalara uygulanan tedavilerde, immünsupresif tedavilerin etkinliği dikkat çekmiştir. İmmünsupresif tedavi uygulanan 8 hastanın 7'si remisyona girmiştir. Bu, primer glomerüler hastalıkların tedavisinde immünsupresif tedavilerin önemli bir seçenek olduğunu ve obezite nedeniyle bu tedavi yöntemlerinden kaçınılmaması gerektiğini ortaya koymaktadır. Çalışma, bu hasta grubunda immünsupresif tedavi kullanımının güvenli olduğunu ve ciddi komplikasyonlar olmadan başarılı sonuçlar elde edilebileceğini göstermektedir.

Biyopsi sırasında önemli bir komplikasyon gözlenmemiştir; yalnızca bir hastada geçici görünür hematüri bildirilmiş ve kısa sürede düzelmiştir. Bu sonuçlar, sınıf III obeziteye sahip hastalarda böbrek biyopsisinin güvenli bir şekilde yapılabileceğini ve doğru tanı konulmasına yardımcı olabileceğini göstermektedir. Ayrıca, biyopsi sonuçlarına dayalı olarak uygulanan tedavilerin etkinliği, böbrek biyopsisinin klinik karar verme sürecindeki önemini vurgulamaktadır.

İmmünsupresif tedavi alan hastaların çoğunluğu remisyona girse de, bazı hastalarda tedavi kesildikten sonra nüksler gözlenmiştir. Bu hastalar, immünsupresif tedaviye yeniden başlandığında tekrar remisyona girmiştir. Bu durum, tedavi süresinin ve doz ayarlamasının bu hasta grubunda dikkatle yönetilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır. Ayrıca, böbrek yetmezliği riski taşıyan bu hastaların uzun süreli takibi büyük önem taşımaktadır.

Çalışmanın bir diğer önemli bulgusu, sınıf III obeziteye sahip hastalarda böbrek hastalığının ilerlemesinin VKİ ile doğrudan ilişkili olmadığıdır. İmmünsupresif tedavi ile remisyona giren hastalarda, böbrek yetmezliğine ilerleme gözlenmemiştir. Bu da, obezitenin tek başına böbrek hastalığı ilerlemesinde belirleyici bir faktör olmadığını, uygun tedavi ile bu hastaların başarılı bir şekilde yönetilebileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak, sınıf III obeziteye sahip hastalarda böbrek biyopsisi yapmaktan kaçınılmamalı ve primer glomerüler hastalıkların teşhisi ile immünsupresif tedaviler zamanında uygulanmalıdır. Bu çalışma, böbrek biyopsisinin obez hastalarda güvenli ve etkili bir tanı yöntemi olduğunu ve immünsupresif tedavilerin bu hasta grubunda başarılı sonuçlar verebileceğini ortaya koymaktadır.

Hazırlayan:Dr.Öğretim Üyesi Nuri Barış HASBAL,20.10.2024

(Eren Sadioğlu R, Kiremitçi S, Keven K. Kidney biopsy fndings and management of kidney diseases in patients with class III obesity: A single-center experience. Turk J Nephrol. 2024;33(3):259-263)

IgA nefropatisi tüm dünyada en sık görülen glomerülonefrit (GN) olma özelliğini koruyor. Hastalık patofizyolojisi aydınlandıkça tedavi rejimlerinde ki yenilikler de nefroloji pratiğine yansımaya devam ediyor. Jonattan Barrat ve arkadaşlarının CJASN’de yayımlanan bu makalesinde de kompleman yolağını etkileyen Cemdisiran’ın IgA nefropatisindeki (IgAN) yeri araştırılmış.

Çalışma Faz-2, çift kör, plasebo kontrollü randomize bir çalışma olarak planlanmış. 2:1, 4 haftada bir 600mgr cemdisiran sc veya plasebo, standart tedavinin yanında hastalara verilmiş. 36 haftalık çift-kör süreden sonra hastalar isterlerse 156 haftalık açık-uçlu protokole dahil edilmiş. Hastalar biyopsi ile tanı almış ve 3 aylık standart tedavi sonrası randomize edilmiş. Steroid ve/veya immünsupresif tedavi başlanan hastalar en az 6 aylık ilaçsız dönem sonrası çalışmaya dahil edilmiş. Sekonder IgAN ve GFH<30ml/dk olan hastalar çalışma dışı bırakılmış. Primer sonlanım noktası olarak 32.haftada bazale göre 24 saatlik idrar proteinindeki değişim alınmış. Cemdisiran’ın farmakodinamik etkisi her 4 haftada bir serum C5 ve kompleman sistem marker seviyelerinin bazale göre değişimi ile değerlendirilmiş. 9 plasebo, 22 cemdisiran olmak üzere toplam 31 hasta çalışmaya alınmış. Sadece cemdisiran grubunda bir hasta çalışmayı tamamlayamamış.  

Sonuçlar;

• Bazal demografik ve klinik özellikler, başlangıç proteinüri ortalamaları (1,55 gr/gün vs 1,97 gr/gün) ve MEST skorları gruplar arasında benzer.
• hafta primer sonlanım değerlendirmesinde, ortalama 24 saatlik protein miktarı cemdisiran grubunda 1,55’den 1,27’e gerilirken, plasebo grubunda 1,97’den 2,03’e yükselmiş. Proteinürideki geometrik ortalama değişim cemdisiran grubunda -%45, 8 (Şekil 1).
• Cemdisiran grubunda klinik parsiyel remisyon oranları %22,7 (plasebo grubunda %0).
• Hematüri oranlarında azalma cemdisiran grubunda %77,3.
• Ortalama GFH değişimi cemdisiran grubunda -2,9% iken plasebo grubunda -6,3%.
• Ortalama serum C5 düzeyi cemdisirian grubunda azalırken, plasebo grubunda artmış. Yine alternatif ve klasik kompleman sistem aktivitesi ilaç grubunda azalırken, plasebo grupta artmış (Şekil 1). Bu çalışmanın açık uçlu sonuçları da yayımlandığında 156 hafta sonunda molekülün kompleman sistemi ne kadar kontrol ettiği ve klinik yansımalarının yorumlarını da yapabileceğiz.

Güvenlik sonuçlarında cemdisiran grubunda %86, plasebo grubunda %89 hafif-orta düzeyde yan-etki görülmüş. Ciddi yan-etki sadece bir cemdisiran kullanan hastada görülmüş. Cemdisiran grubunda bir hasta ölmüş, ölüm sebebi de kardiovasküler cerrahi komplikasyonu olarak belirtilmiş. Ödem, enfeksiyon, hematolojik yan etki, karaciğer enzim bozukluğu veya kan basıncı kontrol bozukluğu ilaç yan etkisi olarak görülmemiş. İlaç grubunda en sık yan-etki injeksiyon yerinde ağrı olarak bildirilmiş.

Sonuç olarak; IgAN son dönem böbrek yetmezliğine gidişi sık olan, progresif bir böbrek hastalığıdır. Son yıllarda patofizyolojiye yönelik yapılan çalışmalarla hastalık spesifik tedavi yöntemleri geliştirilmeye başlandı. Eskisi gibi destek tedavi veya steroid tedavisi gibi iki seçeneğimiz artık yok. NefIgArd çalışması ile hedefe yönelik salınımlı Budesonid hastalığa spesifik olarak kullanıma sunuldu. APPLAUSE-IgAN çalışması ile Iptacapon alternatif yolağı hedef alarak tedavide yerini aldı. PROTECT çalışması ile dual AT1/ETA reseptör blokeri sparsentan IgAN tedavisinde yeni bir ajan olarak FDA onayını aldı. Atrasentan da ALIGN çalışması ile IgAN için değerlendirildi. BAFF ve APRIL yolaklarını hedef alan tedaviler de yavaş yavaş çalışmalarda değerlendirilmeye başlandı. ENVISION çalışması sibeprenlimab (APRIL inhibitörü) değerlendiren Faz-2 çalışma olarak NEJM’de yayımlandı. Kompleman sistemin kontrolü de IgAN için değerli bir tedavi kontrol mekanizması gibi duruyor (Resim 1). Muhtemelen gelecek 5 yıl bu tedavi rejimlerini değerlendiren IgAN çalışmalarını nefroloji pratiğinde değerlendireceğiz. Cemdisiran da bu sistemi kontrol ederek tedavi sağlayacak bir molekül. Cemdisiran kompleman sistemini karaciğerden üretimini azaltarak kontrol etmeyi hedefleyen RNA teknolojisi ile üretilen bir molekül. Hasta sayısı az olmakla beraber bu çalışma ile molekülün IgAN hastalarında kompleman sisteminin kontrol ettiği ve proteinüriyi azalttığı gösterilmiş oldu. Yan etki olarak ciddi bir yan etkisi olmaması da yeni çalışmalara yol gösterici olmasını sağlıyor.

Hazırlayan:Doç.Dr.Didem TURGUT, 30.09.2024

(Barratt J, Liew A, Yeo SC, Fernström A, Barbour SJ, Sperati CJ, Villanueva R, Wu MJ, Wang D, Borodovsky A, Badri P, Yureneva E, Bhan I, Cattran D; Cemdisiran Phase 2 Study Investigators and Collaborators. Phase 2 Trial of Cemdisiran in Adult Patients with IgA Nephropathy: A Randomized Controlled Trial. Clin J Am Soc Nephrol. 2024 Apr 1;19(4):452-462)

Steroidal mineralokortikoid reseptör antagonistleri, düşük ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastalarda morbidite ve mortaliteyi azaltır, ancak hafif azalmış veya korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastalarda etkililikleri belirlenmemiştir. Nonsteroid mineralokortikoid reseptör antagonisti finerenonun hafif azalmış veya korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastalarda etkililik ve güvenliliğine ilişkin verilere ihtiyaç vardır.

Hafif azalmış veya korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastalarda son zamanlarda aralarında sodyum- glukoz ko-transporter 2 (SGLT2) inhibitörlerinin de bulunduğu tedavi seçenekleri ortaya çıkmış olmakla birlikte, bu popülasyonda hala karşılanmayan bir ihtiyaç söz konusudur.

Finerenon, spironolakton gibi steroid mineralokortikoid reseptör antagonistlerinden farklı fizyokimyasal özelliklere sahip nonsteroid bir mineralokortikoid reseptör antagonistidir. Kronik böbrek hastalığı olan tip 2 diyabet hastalarının dahil edildiği iki büyük sonuç çalışmasında, finerenon böbrek hastalığının progresyon riskini ve kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış da dahil olmak üzere kardiyovasküler olayları azaltmıştır.  Solomon ve ark.nın yaptıkları uluslararası, çift kör bu çalışma; hafif azalmış veya korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastalarda rutin tedaviye eklenen finerenonun toplam kötüleşen kalp yetersizliği olayları ve kardiyovasküler nedenlerle ölüm oranını azaltacağı hipotezini test etmek üzere tasarlanmıştır.

Çalışmanın metoduna baktığımızda; kalp yetersizliği olan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %40 veya daha yüksek olan hastalar, normal tedaviye ek olarak finerenon (günde bir kez maksimum 20 mg veya 40 mg dozunda) veya eşdeğer plasebo almak üzere 1:1 oranında randomize edilmiştir. Hastaların özellikleri tablo 1’de verilmiştir. Primer sonuç, toplam kötüleşen kalp yetersizliği olayları (kalp yetersizliği nedeniyle ilk veya tekrarlayan planlanmamış hastaneye yatış veya acil servis başvurusu olarak tanımlanan olay) ve kardiyovasküler nedenlerle ölümün birleşimi olmak üzere çalışmada güvenlilik ve primer sonuç bileşenleri de değerlendirilmiştir.

Çalışmanın bulgularına baktığımızda; şekil 1’de gösterildiği gibi medyan 32 aylık takip süresince, finerenon grubundaki 3003 hastanın 624’ünde 1083 primer sonuç olayı, plasebo grubunda ise 2998 hastanın 719’unda 1283 primer sonuç olayı meydana gelmiştir (0.84; %95 güven aralığı, 0.74 ila 0.95; P=0.007). Toplam kötüleşen kalp yetersizliği olayı sayısı finerenon grubunda 842, plasebo grubunda 1024’tür (0.82; %95, 0.71 ila 0.94; P=0.006). Kardiyovasküler nedenlerle ölen hastaların yüzdesi sırasıyla %8.1 ve %8.7’dir (tehlike oranı, 0.93; %95, 0.78 ila 1.11). Finerenon hiperkalemi riskinde artış ve hipokalemi riskinde azalmayla ilişkilendirilmiştir.

Hafif azalmış veya korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastalarda steroid mineralokortikoid reseptör antagonisti spironolaktonun plasebo ile karşılaştırmalı olarak test edildiği TOPCAT çalışmasında, primer sonuçla (kardiyovasküler nedenlerle ölüm, geri döndürülmüş kardiyak arrest veya kalp yetersizliği tedavisi için hastaneye yatış olaylarının birleşimi) ilgili bulgular anlamlılık kriterini karşılamamıştır. Bununla birlikte, post hoc analizler coğrafi olay oranlarının, çalışma ilacı kullanımının ve tedavi etkilerinin bölgeye göre farklı olduğunu ortaya çıkarmış ve Amerika kıtasında yarar sağlandığı öne sürülmüştür. Benzer bir hasta popülasyonunda nonsteroid mineralokortikoid reseptör antagonisti finerenonun plasebo ile karşılaştırmalı olarak test edildiği FINEARTS-HF çalışmasında, finerenon primer sonuçta (toplam kötüleşen kalp yetersizliği olayları ve kardiyovasküler nedenlerle ölümün birleşimi) anlamlı derecede daha düşük bir oranla sonuçlanmıştır.

Sonuç olarak; hafif azalmış veya korunmuş ejeksiyon fraksiyonlu kalp yetersizliği olan hastalarda finerenon, plaseboya kıyasla toplam kötüleşen kalp yetersizliği olayları ve kardiyovasküler nedenlerle ölüm birleşiminin oranını anlamlı ölçüde azaltmıştır.

Hazırlayan:Prof.Dr.Ebru GÖK OĞUZ, 09.10.2024

(Solomon SD, McMurray JJV, Vaduganathan M, Claggett B, Jhund PS, Viswanathan P; FINEARTS-HF Committees and Investigators. Finerenone in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N Engl J Med. 2024 Sep 1.)

Tek merkezde, 10 yıllık periyodda persistan mikroskopik hematürili (MH) olgularda Alport varyant sıklığının araştırılması amaçlanmış.

Retrospektif, longitudinal çalışma.

Nisan 2012-2022 tarihleri arasında Royal Manchester Çocuk Hastanesi Çocuk Nefroloji başvurulu, 6 aydan uzun süre MH devam eden, 18 yaş altı olgular.

IgA nefropati, hiperkalsiüri, nefrokalsinozis ve nefrolityazisli olgular çalışma dışı bırakılmış.

Yeni nesil ekzon sekanslama yöntemi ile 8 gen içeren (COL4A1, COL4A3, COL4A4, COL4A5, MYH9, CFHR5, NPHS2, COL4A6) hematüri paneli çalışılmış.

Toplam 224 olgu, genetik test çalışılan olgu sayısı: 134

134 olgunun 91’inde (%68) COL4A3-5 genlerinde patojen veya olası patojen varyant saptanmış.

En sık COL4A5, n=42 (%47), 26’sı hemizigot erkek, 16’sı heterozigot kız

Proteinüri ve ailede hematüri öyküsü, pozitif genetik test için prediktif faktörler olarak saptanmış.

Çalışmada, MH olup genetik analiz yapılan hastaların 2/3’ünden fazlasında pozitif genetik sonuçlar elde edilmiş. Aile öyküsü negatif olsa bile, persistan mikroskopik hematürili olgularda genetik testler yapılmalıdır.

Hazırlayan:Prof. Dr. Mustafa KOYUN,17.10.2024

(Lynn Ng NS, Yamamura T, Shenoy M, Stuart HM, Lennon R. Detection of Alport gene variants in children and young people with persistent haematuria. Pediatric Nephrology 2024, https://doi.org/10.1007/s00467-024-06538-8)

Ekim 2024’de BMJ’de yayınlanan bu derlemede, SGLT-2 inhibitörlerinin risk gruplarına göre kullanım önerileri özetlenmiştir.

SGLT-2 inhibitörlerinin tip 2 diyabetli ve diyabeti olmayan KBH'li yetişkinlerde kardiyovasküler ve böbrek faydaları gösterilmiştir. SGLT-2 inhibitörleri için mevcut kılavuz, KBH'li yetişkinler için en iyi kanıtların tamamını hesaba katmaz, ayrıca KBH progresyonu ve komplikasyon riskine dayalı olarak tüm risk gruplarında tam olarak sınıflandırılmış tedavi etkilerini ve önerilerini sağlamaz. Bu kılavuz panelinde, beş yıllık bir süre boyunca KBH'lı yetişkinler için SGLT-2 inhibitör tedavisinin yararları ve zararları ile ilgili kanıtlar, ilişkili faktörlerle beraber değerlendirdi ve aşağıdaki önerileri oluşturmuştur:

Öneriler

Risk katmanları genelindeki öneriler, 29.614 katılımcıyı içeren 13 randomize çalışmadan elde edilmiştir. Öneriler, tip 2 diyabet durumundan bağımsız olarak KBH’lı tüm yetişkinler için geçerlidir.

Bu öneriler, belirli klinik hususlar ve dahil edilen çalışmalardaki temsil eksikliği nedeniyle aşağıdaki belirli gruplara uygulanamayabilir:

• Böbrek replasman tedavisi gören kişiler
• Böbrek nakli yapılan kişiler
• Polikistik böbrek hastalığı olan kişiler
• Nadir böbrek hastalığı olan kişiler
• Tahmini GFH <20 ml/dak olan ve böbrek replasman tedavisi almayan kişiler

Öneri 1: KBH progresyonu ve komplikasyonları açısından düşük risk taşıyan yetişkinler için SGLT-2 inhibitörlerinin verilmesini tavsiye ediyoruz (zayıf öneri).

Tüm nedenlere bağlı mortalite ve nonfatal inme risklerinde küçük ama önemli azalmaların orta düzeyde kanıtı, zarar riskinde önemli bir artış olmaması yönündeki orta düzeyde kanıtla dengelendiğinde, tedavi lehine zayıf bir öneriye yol açtı. Düşük risk altındaki yetişkinlerde, SGLT-2 inhibitörleri muhtemelen tüm nedenlere bağlı mortalite oranını (1000 yetişkinde 7 daha az) ve nonfatal inmeyi (1000'de 10 daha az) azaltır (her ikisi de orta kesinlikte); kardiyovasküler mortalite, kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış, böbrek yetmezliği ve nonfatal miyokard enfarktüsü üzerinde ise çok az veya hiç etkisi yoktur (hepsi orta - yüksek kanıtta) (Şekil).

Tedavi muhtemelen diyaliz gerektiren akut böbrek hasarı (1000'de 9 daha az), kemik kırığı (1000'de 2 daha fazla), alt ekstremite amputasyonu (1000'de 2 daha fazla), ketoasidoz (1000'de 4 daha fazla), genital enfeksiyon (1000'de 27 daha fazla) ve semptomatik hipovolemi (1000'de 32 daha fazla) dahil olmak üzere çok az veya hiç artmamış zarar riskiyle ilişkilendirilmiştir (alt ekstremite amputasyonu için düşük kanıt; diğer tüm sonuçlar için orta düzeyda kanıt). Bireylerin çoğunluğunun SGLT-2 inhibitörlerini kullanımını kabul etmesi beklenir, ancak marjinal faydalar, artan ilaç yükü, ilaç maliyetleri ve geriye kalan zarar olasılığı göz önüne alındığında makul bir oranın reddetmesi muhtemeldir.      

Öneri 2: KBH progresyonu ve komplikasyonları açısından orta düzeyde risk taşıyan yetişkinler için, SGLT-2 inhibitörlerinin verilmesini tavsiye ediyoruz (zayıf öneri).

Tüm nedenlere bağlı mortalite ve nonfatal inme risklerinde önemli azalmaların orta düzeyde kanıtı, zarar riskinde önemli bir artış olmaması yönündeki orta düzeyde kanıta karşı dengelendiğinde, zayıf öneri yapılabilir.

Orta düzeyde risk taşıyan yetişkinlerde (Tablo), SGLT-2 inhibitörleri muhtemelen tüm nedenlere bağlı mortalite oranını (1000'de 13 daha az) ve nonfatal inmeleri (1000'de 13 daha az) azaltır (her ikisi de orta düzeyde kanıt), kardiyovasküler mortalite oranı, nonfatal miyokard enfarktüsü (her ikisi de orta düzeyde kanıt), kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış ve böbrek yetmezliği (her ikisi de yüksek düzeyde kanıt) üzerinde çok az veya hiç etkisi yoktur. Zararlar, diğer risk katmanlarındaki yetişkinlerle aynıdır (Şekil).

Öneri 3: KBH progresyonu ve komplikasyonları açısından yüksek risk taşıyan yetişkinler için SGLT-2 inhibitörlerinin verilmesini öneriyoruz (güçlü öneri)

Mortalite risklerinde ve çoğu kardiyovasküler ve böbrek sonuçlarında önemli azalmaların orta düzeydeki kanıtı, zarar riskinde önemli bir artışın olmamasının orta düzeyde kanıtıyla birleşince, tedavi lehine güçlü bir öneriye yol açtı.

Yüksek risk altındaki bireylerde (Tablo), SGLT-2 inhibitörleri muhtemelen tüm nedenlere bağlı mortalite oranını (1000'de 24 daha az) ve kardiyovasküler ölüm oranını (1000'de 6 daha az), nonfatal miyokard enfarktüsünü (1000'de 21 daha az) ve nonfatal inmeyi (1000'de 21 daha az) azaltır (hepsi orta düzeyde kanıt), kalp yetmezliği ve böbrek yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış üzerinde çok az veya hiç etkisi yoktur (her ikisi de yüksek düzeyde kanıt). Zararlar, diğer risk katmanlarındaki yetişkinlerle aynıdır. Panel, hemen hemen tüm bireylerin, potansiyel zararları ve tedavi yüklerini önemli ölçüde aşan faydalar ışığında SGLT-2 inhibitörlerini vermeye meyilli olacağı sonucuna vardı ve tercihlerde önemli bir değişkenlik öngörmedi.

Öneri 4: KBH progresyonu ve komplikasyonları açısından çok yüksek risk taşıyan yetişkinler için SGLT-2 inhibitörlerinin verilmesini öneriyoruz (güçlü öneri)

Genel sağkalım faydası ve böbrek yetmezliği riskinin azalması konusunda yüksek kanıt, kardiyovasküler mortalite ve sonuçlarda önemli azalmalar konusunda orta kanıt ve zarar riskinde önemli bir artış olmaması konusunda orta kanıt, kullanım lehine güçlü bir öneriye neden oldu.

Çok yüksek risk altındaki bireylerde (Tablo), SGLT-2 inhibitörleri tüm nedenlere bağlı ölüm oranını (1000'de 48 daha az) ve böbrek yetmezliğini (1000'de 58 daha az) (her ikisi de yüksek düzeyde kanıt) azaltır ve muhtemelen kardiyovasküler ölüm oranını (1000'de 10 daha az), kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatışı (1000'de 25 daha az), nonfatal miyokard enfarktüsünü (1000'de 32 daha az) ve nonfatal inmeyi (1000'de 25 daha az) (hepsi orta düzeyde kanıt) azaltır. Zararlar, diğer risk katmanlarındaki yetişkinlerle aynıdır (Şekil).

Pratik Hususlar:

KBH’lı yetişkinlere SGLT-2 inhibitörleri reçete edilirken aşağıdaki durumlar dikkate alınmalıdır:

-SGLT-2 inhibitörleri mümkün olan en yüksek dozda başlatılabilir ve doz titrasyonu gerektirmez.

-SGLT-2 inhibitörleri tahmini glomerüler filtrasyon hızı (tGFH) ≥20 mL/dak/1,73 m² olan yetişkinlerde başlatılabilir.

-Başlatıldıktan sonra, tGFH <20 mL/dak/1,73 m² olsa bile SGLT-2 inhibitörleri diyaliz başlangıcına kadar devam ettirilebilir.

-SGLT-2 inhibitörlerinin, başlatıldıktan sonraki 2-4 hafta içinde GFH'de akut geçici bir düşüşe neden olma olasılığı yüksektir. Ancak, KBH'li yetişkinlerde SGLT-2 inhibitörü başlatıldıktan sonra kan testlerinin rutin olarak kontrol edilmesi gerekmez, ancak daha önce akut böbrek hasarı geçirmiş veya hacim kaybı riski altında olanlar gibi yüksek riskli bireyler hariç tutulmalıdır.

-GFH'de geçici bir düşüş, başlangıç ​​seviyesinden %25'i aşmadığı sürece tedaviyi sonlandırmak için bir neden olmamalıdır. Tedavi sonlandırılırsa, böbrek fonksiyonu düzeldikten sonra tedaviye başlamak için başka bir girişimde bulunulabilir.

-Başlangıç ​​seviyesinde diüretik kullanan veya başka bir şekilde volüm kaybı riski altında olan bireyler, SGLT-2 inhibitörlerine başlarken daha yakın izlem ve diüretik titrasyonu gerektirebilir. Bu, özellikle sıcak havaya maruz kalma durumunda geçerli olabilir

-Eşzamanlı kalp yetmezliği olan bireylerde, böbrek fonksiyonu ve albüminüri derecesinden bağımsız olarak SGLT-2 inhibitörleri başlatılmalıdır

Hastalara aşağıdaki durumlarda danışmanlık yapılmalıdır

-Potansiyel advers olaylar; genital mikotik enfeksiyonlar, akut böbrek hasarı, kırıklar, öglisemik ketoasidoz, hacim kaybı, Fournier gangreni ve amputasyonlardır. Riskte önemli artışların kanıtının olmadığı bu olası zararlı sonuçlar için bile danışmanlık gerekir

-İlaçları; kendinizi iyi hissetmiyorsanız, uzun süre aç kalıyorsanız, ameliyat oluyorsanız veya ishal veya kusma gibi ciddi gastrointestinal kayıplar yaşıyorsanız (yani, hastalık danışmanlığı) kesmeniz gerekir.

SGLT-2 inhibitörlerinin faydalı etkilerinin sınıf etkileri olduğu düşünülmektedir. Tüm SGLT-2 inhibitörleri benzer şekilde değerlendirilir. KBH’da kullanılabilecek SGLT-2 inhibitörleri arasında kanagliflozin, dapagliflozin ve empagliflozin yer almaktadır.

Hazırlayan:Prof. Dr. Zeki AYDIN, 19.10.2024

(Agarwal A, Zeng X, Li S, Rayner D, et al. Sodium-glucose cotransporter-2 (SGLT-2) inhibitors for adults with chronic kidney disease: a clinical practice guideline. BMJ. 2024 Oct 1;387:e080257.))