Bilindiği gibi diyaliz hastalarında ani kardiyak ölüm sıktır ve atrial fibrilasyon (AF) da sık görülmektedir. AF ve diğer aritmilerin diyaliz zamanlaması ile değişkenlik göstermesi elektrolitlerin hızlı uzaklaştırılmasının kardiyak instabiliteye neden olabileceğini düşündürmektedir.

Diyalizdeki amaçlardan birisi potasyumu uzaklaştırmak iken diyaliz sonundaki hipokaleminin de aritmiye neden olabildiği bilinmektedir.

Prospektif, randomize, çok merkezli, açık etiketli, çaprazlamalı bu çalışmada katılımcılar 2.0 K⁺ diyalizat veya 3 K⁺ diyalizat ile sodyum zirkonyum siklosilikat (SZC) kullanacak şekilde 1:1 randomize edilmişlerdir. Hastalar 8 hafta izlendikten sonra tedaviler yer değiştirmiştir. SZC kullanım dozu prediyaliz potasyum düzeyi 4-5.5 mEq/L olacak şekilde ayarlanmıştır.

Çalışmaya 18 yas üstü, en az 3 aydır diyalize giren, prediyaliz potasyumu diyalizdeki uzun ara sonrası 5.1-6.5 mEq/L olan hastalar dâhil edilmiş; aritminin izlenmesi için hastalara kardiyak defibrilatörler implante edilmiştir.

Çalışmanın primer sonlanım noktası AF sıklığını karşılaştırmak, ikincil sonlanım noktaları da kliniksel önemli kardiyak aritmilerin sıklığını tespit etmektir.

Toplam 13 merkezden 148 hasta dâhil edilmiş, 88 hasta çalışmaya uygun bulunmuştur. Katılımcıların ortalama yaşı 57.1 yıl olup %51’i erkektir. Ortalama SCZ dozu 10.2± 4 g olarak bulunmuştur.

AF ve diğer aritmilere ait verilen tablo 1’de gösterilmiştir.

Görüldüğü için SCZ kullanan grupta hem AF hem de kliniksel önemli kardiyak aritmiler daha az görülmüştür. İdeal pencere alanı dışında potasyum düzeyi SCZ kullanan hastalarda anlamlı olarak düşmüştür. Hipokalemi, SCZ kullanan grupta 38 hastada görülürken, diğer grupta 58 hastada gözlenmiştir.

Hiperkaleminin potasyum uzaklaştırılmasını maksimum düzeyde tutarak tedavi edilmesinden, diğer bir değişle düşük potasyumlu diyalizat kullanılarak, elde edilen faydaya dair soru işaretleri bulunmaktadır. Özellikle diyaliz sonrası hipokaleminin ani kardiyak ölüm riskini artırdığına dair çalışmalar bulunmaktadır. Diğer bir alternatif ise daha yüksek potasyumlu diyalizatlar kullanarak potasyum akışını minimumda tutmaktır ancak; bu yöntemde interdiyalitik arada hiperkalemi riski artar. Yeni kullanılmaya başlayan patiromer ve SCZ ile bu yöntem daha kullanılabilir hale gelmiştir. Böylece intra ve post diyaliz hipokalemi riski azalır ve teorik olarak aritmi riski de düşer.

Bu çalışma, hiperkalemi tedavisinde mevcut iki teoriyi test etmiştir¸SCZ kullanımında AF ve kliniksel önemli kardiyak aritmilerin sıklığının azaldığı gösterilmiştir. Aritmiye sebep olan olası faktörlerden birisinin serum potasyum düzeyindeki büyük dalgalanmalar olduğu göze alındığında, SCZ kullanımı sayesinde daha yüksek potasyumlu diyalizat kullanılabilmiş olması aritmi riskini azaltma açısından daha başarılı ve güvenli gözükmektedir.

Çalışmanın önemli kısıtlıklıkları bulunmaktadır. Hasta sayısı az olup tedavi süresi 8 hafta ile sınırlandırılmıştır ki bu zaman dilimi bir diyaliz hastası açısından görece kısadır. Tedavi grupları açık etiketlidir, körleme yapılmamıştır. Aritmilerin diyaliz zamanlarına göre analizi yapılamamıştır. Saptanan aritmilerin klinik önemi net değildir. Katılımcıların yaşı göreceli olarak gençtir. Çalışmanın mevcut dizaynı ile aritmilerin azalmasının ne kadarının diyalizat potasyumunun 2’den 3’e artırılıp SCZ ilave edilmesinden kaynaklandığı net olarak belirlenememektedir.  İçilen hap sayısı, maliyet, tüm dünyada yaygın olarak SZC bulunmaması bu konuda maliyet analizi de yapan bir çalışmayı gerekli kılmaktadır.

Çevirmenin notu:

Diyaliz, hayatın idame etmesini sağlayan, yaşam kurtarıcı bir tedavi olduğu halde maalesef diyalizdeki mortalite uzun yıllardır değişmemiştir. Bu yüzden diyaliz pratiğinde değişikliğe yol açabilecek çalışmaları önemli buluyorum. Böbreklerin hiç durmadan sürekli çalıştığı bir ortamda potasyum düzeyindeki dalgalanmaların azaltılabilmesi sağlıklı bir insanın fizyolojisine bir adım daha yaklaşmış olmamızı sağlayabilir. Çalışmada aritmilerin sıklığının azalması heyecan verici ancak; mortalite üzerine etkisini gösteren büyük ve uzun süreli çalışmalar olmadan bu yöntemin günlük pratikte yaygın olarak yer bulması aceleci davranmak olarak adlandırılabilir.

Hazırlayan:Doç.Dr. Mustafa SEVİNÇ, 19.11.2024

(Charytan DM, Winkelmayer WC, Granger CB, Middleton JP, Herzog CA, Chertow GM, Eudicone JM, Whitson JD, Tumlin JA; ADAPT Investigators. Effects of dialysate potassium concentration of 3.0mEq/l with sodium zirconium cyclosilicate on dialysis-free days versus dialysate potassium concentration of 2.0mEq/l alone on rates of cardiac arrhythmias in hemodialysis patients with hyperkalemia Kidney Int. 2024 Oct 26:S0085-2538(24)00722-1)

Membranöz nefropati, podositleri hedef alan dolaşımdaki otoantikorlar aracılı primer nefrotik sendromun yetişkinlerde önde gelen nedenidir. Kendiliğinden remisyonlar mümkün olsa da, kalıcı nefrotik sendromlu bireylerin üçte birinden fazlası, immünsupresiflerle tedavi edilmezse on yıl içinde son evre böbrek hastalığına ilerler.

Glukokortikoidler ve siklofosfamid (GC+ CTX) kombinasyonundan oluşan modifiye Ponticelli rejimi, nefrotik sendromun remisyonunda etkindir ancak hastaların yaklaşık %20'si bu rejime yanıt vermez. Kalsinörin inhibitörleri (CNI'ler), modifiye Ponticelli rejimiyle ilişkili kanserojenik riskleri ve önemli yan etkiler nedeniyle alternatif tedavi rejimidir. Hastaların %40'tan fazlası CNI'lere dirençlidir ve remisyondan sonra CNI kesildiğinde sıklıkla relapslar meydana gelir. Rituksimab, B hücresi antijeni CD20'yi hedef alan bir kimerik monoklonal antikorudur. KDIGO kılavuzunda, orta veya yüksek riskli hastalar için birinci basamak olarak, nükseden veya GC + CTX ve/veya CNI rejimlerine dirençli ancak stabil böbrek fonksiyonunu koruyan hastalar için de rituximab önerilir. Ancak, bu hastaların yaklaşık %20-60'ı rituximab'a iyi yanıt vermez. İnsanlaştırılmış gliko-mühendislikli tip II anti-CD20 monoklonal antikoru olan obinutuzumab, rituksimaba kıyasla üstün B hücresi tüketme yeteneği vardır.  Rituksimab ile karşılaştırıldığında, obinutuzumab, NK hücrelerinde IgG Fc γ reseptörü III için daha büyük bir afiniteye sahiptir, bu da antikor bağımlı hücresel sitotoksisite (ADCC) aktivitesinde >35 kat artışa yol açar ve en az iki farklı Ca²⁺ sinyal yolunu aktive edebilir, bu da daha güçlü bir doğrudan hücre ölümü (DCD) etkisi ile ilişkilidir. Öte yandan, obinutuzumab'ın C1q'ya bağlanma yeteneği nispeten daha zayıftır, bu da daha düşük kompleman bağımlı sitotoksisite (CDC) aktivitesi ile sonuçlanır ve böylece azalmış ilaç direnci ile ilişkilidir. Bu çalışmada, GC + CTX ve/veya CNI rejimlerine dirençli primer membranöz nefropatili hastalarda obinutuzumab ile rituksimabın etkinliği karşılaştırılmıştır.

1 Ocak 2015 ile 31 Temmuz 2024 tarihleri ​​arasında Şanghay, Çin’de Fudan Üniversitesi Hastanesi Membranöz Nefropati Kliniği'nde retrospektif olarak yürütülmüş. Membranöz nefropati böbrek biyopsisi ile ve/veya serum anti-PLA2R antikorları ≥14 RU/mL olan hastalar ile teşhis edilmiş, dirençli primer membranöz nefropatisi olan 51 yetişkin hasta çalışmaya dahil edilmiştir. Bunlar: nefrotik sendromu devam eden serum anti-PLA2R antikorları değişmeyen veya yüksek seviyede olanlar , GC + CTX'in başlatılmasından sonra > 1 yıl veya CNI ± GC aldıktan sonra 6 ay süreyle PCR'de giderek artış gösteren, serum albümininde normal seviyelere kadar artış olmadan idrar protein-kreatinin oranı (uPCR) 2 ila 3,5 g/gün arasında olan ; (ii) CNI'lere bağımlı, CNI dozunun azaltılması sırasında veya CNI çekilmesinden sonraki 6 ay içinde nüks olanlar; ve (iii) GC + CTX kesilmesinden sonra 1 yıl içinde relaps olan hastalar dahil edilmiştir. Hastaların 50'sinde (%98) PLA2R pozitifliği bulunmuştur.

Hastalar obinutuzumab (n=20) veya rituksimab (n=31) ile tedavisi alanlar olarak 2 gruba ayrılmış. Obinutuzumab, dozlar arasında en az 2 haftalık bir aralıkla bir ila iki doz ,1 g dozunda intravenöz olarak uygulanmıştır. Rituksimab, dozlar arasında en az 1 haftalık bir aralıkla bir ila dört doz için 375 mg/m² dozunda veya iki doz arasında en az 2 haftalık bir aralıkla bir ila iki doz / 1 g dozunda intravenöz olarak uygulanmış. Daha önce CNI kullanan hastaların ilaç dozları 8-12 hafta içinde azaltılarak kesilmiş. Bir hasta ilk infüzyondan sonra 6 ay içinde yanıt vermezse veya bir nüks yaşarsa, ek bir rituksimab veya obinutuzumab kürü almasına izin verilmiş. Tüm hastalara, anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü (ACEI) veya anjiyotensin reseptör blokeri (ARB) için maksimum tolere edilebilir doz dahil olmak üzere optimum destekleyici tedavi ve ayrıca ihtiyaç halinde diüretikler, lipid düşürücü ilaçlar ve profilaktik antitrombotik tedavi uygulanmış.

Hastaların yaş ortalama 56,0 (IQR 41,0-62,0) ve ortalama membranöz nefropati süresi 29,0 ay (IQR 17,0-59,0) idi. Kayıttan önce, oniki katılımcı GC + CTX ile, 31 katılımcı CNI ± GC ile ve 8 katılımcı her ikisiyle de tedavi edilmişti. Hastaların proteinüri miktarı ortanca düzeyi 5,3 g/gün (IQR 2,6-9,3), ortanca serum albümin düzeyi 2,6 g/dL (IQR 2,3-3,2) ve ortanca serum anti-PLA2R antikor düzeyi 61,3 RU/mL (IQR 20,7-211,0) idi. Ortalama eGFR 87,7 ± 24,6 mL/dak/1,73 m² saptandı. Her iki grupta serum proteinüri, albümin, anti-PLA2R antikor seviyeleri, başlangıçtaki B hücresi sayıları ve böbrek  patolojileri benzerdi.

Birincil sonlanım, tam veya kısmi remisyon içeren tedavi yanıtıydı. Tam remisyon, <0,3 g/gün proteinüri veya <0,3 g/g uPCR, en az 3,5 g/dL serum albümin seviyesi ve stabil veya iyileştirilmiş tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ile tanımlandı. Kısmi remisyon, 0,3 ila 3,5 g/gün arasında proteinüri veya 0,3 ila 3,5 g/g arasında uPCR, başlangıç ​​seviyesinden ≥%50 azalma, serum albümin konsantrasyonunda iyileşme ve stabil eGFR ile tanımlandı. Nüks, tam remisyon veya kısmi remisyon elde eden hastalarda proteinüride> 3,5 g/gün artış ve serum albümininde <3,0 g/dL'ye düşüş olarak tanımlandı. Sekonder sonlanım, tam remisyon, immünolojik remisyon ve güvenliliği içeriyordu. İmmünolojik remisyon, PLA2R ile ilişkili bireylerde serum anti-PLA2R antikor düzeyi <2 RU/mL, B hücre tükenmesi, periferik CD19+ hücreler < 5/ μL olarak tanımlandı.

Çalışmada Obinutuzumab'ın kümülatif tedavi dozu rituksimab'ınkinden daha yüksekti [2 (IQR 2–2) g vs 1,7 (IQR 1,6–2,1) g, P = .009]. Obinutuzumab grubunda, önceki remisyon oranı rituksimab grubundan önemli ölçüde daha yüksek saptandı. (%50 vs %16, P = .01).

Obinutuzumab grubunda, 20 katılımcının 18'i (%90) 12,0 (IQR 8,2-22,5) aylık medyan takip süresince tedavi yanıtına ulaşırken, 3'ü tam remisyona ulaştı. Rituksimab grubunda, 31 katılımcının 12'si (%38,7) 30 (IQR 20-48) aylık takip süresince tedavi yanıtına ulaşırken, 2'si tam remisyona ulaştı.

Obinutuzumab grubundaki yanıt oranları rituksimab grubundakilerden 6. ayda (%75,0- %35,5, P = .007), 12. ayda (%90,0- %37,0, P = .013) ve 18. ayda (%100- %52,4, P = .027) daha yüksekti. Toplam tedavi yanıt oranı obinutuzumab grubunda anlamlı olarak daha yüksek bulundu (P <0.001). Obinutuzumab tedavisiye proteinüride daha fazla azalma, serum albümininde daha fazla artış gözlendi (P <0.001). Obinutuzumab ile tedavi edilenler stabil böbrek fonksiyonunu korurken, rituksimab ile tedavi edilen iki hastanın kreatinin değerinde ilk 3 ayda artış yaşandı, daha sonra glukokortikoid tedavisi ile azaldı. B hücresi tükenmesi, her iki grupta da 1 ay içinde görüldü. Ancak, B hücresi tükenmesi oranları obinutuzumab grubunda rituksimab grubuna göre 3. ayda (%100'e karşı %57,9, P = .003) ve 6. ayda (%81,3'e karşı %17,6, P <.001) önemli ölçüde daha yüksekti. İmmünolojik remisyon oranları da obinutuzumab grubunda rituksimab grubuna göre 3. ayda (%75,0'a karşı %20,0, P <.001) ve 6. ayda (%87,5'e karşı %21,4, P <.001) sonra daha yüksekti. Rituksimaba da yanıt vermeyen 19 hastanın, 10'u obinutuzumab aldı. Bu 10 hastanın, 9'una rituksimabın son dozundan en az 18 ay sonra obinutuzumab infüzyonu yapıldı. 20,0 (IQR 18,5–22,3) aylık bir takip süresi boyunca, 8 hasta remisyona ulaşırken, bir hasta obinutuzumab tedavisinden sonraki 3 ay içinde COVID-19 enfeksiyonundan kaynaklanan şiddetli pnömoniden exitus ve bir hasta ilk obinutuzumab infüzyonundan 16 ay sonra hiçbir yanıt göstermemişti.

 Her iki ilacın infüzyonu sırasında çoğu ateş, çarpıntı veya mide bulantısı, rituksimab infüzyonu alan bir hastada hipotansiyon ile sınırlı yan etkiler gözlendi. Rituksimab alan bir hastada yumuşak doku enfeksiyonu gözlenmiş. Gruplar arasında trombositopeni veya nötropeni gözlenmemiştir.

Bu çalışmada obinutuzumabın, rituksimabdan anlamlı olarak daha yüksek klinik ve immünolojik remisyon oranlarına ulaştığı görülmektedir, bunun muhtemelen infüzyondan 6 ay sonra B hücrelerinin daha fazla tükenmesinden kaynaklanmaktadır. Bu sonuçlar, obinutuzumabın primer membranöz nefropatili dirençli hastalar için etkili bir alternatif tedavi seçeneği olabileceğini göstermektedir.

Hazırlayan:Uzm.Dr.Nazife Nur ÖZER ŞENSOY, 17.11.2024

(Xu M, Wang Y, Wu M, Chen R, et all. Obinutuzumab versus rituximab for the treatment of refractory primary membranous nephropathy. Nephrol Dial Transplant. 2024 Oct 14:gfae230. doi: 10.1093/ndt/gfae230. PMID: 39400696.))

Kronik Böbrek Hastalığı’nın (KBH) sınıflandırılması; hastaların tedavisinde, takibinde ve komplikasyonlara ilişkin alınacak önlemlerin belirlenmesinde önemli bir komponenti oluşturur. Daha invaziv ve karmaşık yöntemler bulunsa da; uygulanabilirliği ve maliyeti açısından serum kreatinin (sCr) konsantrasyonu, son 85 yıldır böbrek fonksiyonlarını değerlendirmek ve tahmini glomerüler fltrasyon hızını (eGFR) hesaplamak için kullanılan ana belirteç olmuştur. İskelet kas kütlesine bağlı oluşu, sCr ile hesaplamalar için bir dezavantaj kabul edilebilir. Sistatin-C ise, kas kütlesinden etkilenmemesi ve eGFR değişikliklerine hassasiyeti nedeniyle avantajlı gibi görünse de, maliyeti ve bireysel değişkenlik kaynaklı standardizasyonunun zorluğu, onu tercih edilebilir olmaktan çıkarmaktadır.  Yıllar boyunca eGFR'nin hesaplanması için farklı formüller kullanılmıştır. 1999'dan itibaren Modifcation of Diet in Renal Disease (MDRD) birkaç yıl öncesine kadar en çok kullanılan ve önerilen formül olmuştur. Ancak yıllardır KBH sınıflandırılması için kullanılan KDIGO kılavuzuna göre eGFR hesaplamak için kullanılan denklem KBH-EPI formülünün 2009 versiyonudur. Bu formülün ırk faktörünü ortadan kaldıran yeni bir versiyonu da mevcuttur. 2021 yılında CKD-EPI, eGFR'yi hesaplamak için 2009'daki denkleme dayalı olan ancak daha yeni olan bir denklem yayınladı, ve ırk düzeltme faktörünü kaldırmak da dahil, bazı düzenlemeler yaptı. Bu düzeltme sonrası yapılan çalışmalarda ABD’de daha doğru ölçümler yapıldığı tespit edildi. Her iki CKD-EPI denklemini karşılaştıran diğer çalışmalarda da, eGFR hesaplaması bazı küçük değişiklikler gösterdi. Ulusal Böbrek Vakfı (NKF), ırka dayalı düzeltme faktörünü ortadan kaldırmak ve sonuçları standartlaştırmak için laboratuvarların yeni denklemi uygulamasını önerirken, Avrupa Klinik Kimya ve Laboratuvar Tıbbı Federasyonu (EFML) ve Avrupa Nefroloji Derneği (ERA), 2021 denkleminin uygulanmamasını ve 2009 CKD-EPI denkleminin korunmasını önermektedir.

Bu çalışmada, La Ribera Üniversitesi Hastanesi’nde hastanenin farklı servislerinden gelen ve sCr tayini talep edilen geniş bir hasta kohortunda, her iki CKD-EPI denklemi (2009 ve 2021) karşılaştırıldığında ortaya çıkan veriler ve sonuçları kıyaslanmış, böylece KBH'nın evre sınıflandırmasındaki olası farklılıkları incelenmiştir. 2023 yılında yapılan 64.819 kişilik bu çalışmada, eGFR; cinsiyete ve sCr değerine dayalı her iki CKD-EPI denklemi kullanılarak ölçüldü. Çalışma sonunda sCr >0,90 mg/dL olan erkeklerde ortalama eGFR, 2009 CKD-EPI'ye göre 58 ± 22 ve 2021 CKD-EPI'ye göre 61 ± 24 idi; sCr ≤0,90 mg/dL olan erkeklerde ise eGFR, 2009 CKD-EPI'ye göre 94 ± 11 ve 2021 denklemine göre 98 ± 9 idi. sCr değerleri >0,70 mg/dL olan kadınlarda ortalama eGFR, 2009 CKD-EPI için 60 ± 22 ve 2021 CKD-EPI için 64 ± 23 idi. sCr ≤0,70 mg/dL olan kadınlarda ise eGFR, 2009 CKD-EPI için 95 ±11 ve 2021 CKD-EPI için 99 ±10 idi. Çalışma sonunda, İspanya popülasyonuna uygulanan 2021 CKD-EPI denkleminin eGFR değerlerini önemli ölçüde artırdığı ve bunun da anlamlı sayıda insanın daha az şiddetli KBH sınıflandırılmasına neden olduğu tespit edildi.

2009 ve 2021 CKD-EPI formülleri şu şekildedir;

2009 CKD-EPI ya göre GFR hesaplaması;

Kadınlar için;

Erkekler için;

2021 CKD-EPI’ya göre GFR hesaplaması;

Kadınlar için;

Erkekler için;

Bu çalışmaya göre, her iki CKD-EPI denklemi karşılaştırıldığında, farklı KBH evrelerindeki yaygınlık, evre 1 hariç, her evredeki hastaların yüzdesinde bir azalma göstermiş, ancak Evre 1’de %21,8 den %31,9 a artış olmuştur. Bu anlamda, Betzler tarafından 2022'de yürütülen çalışmada, 2009 CKD-EPI versiyonuyla %8,6'lık bir KBH yaygınlığı ve 2021 denklemiyle %6,4'lük bir KBH yaygınlığı bulundu. Üstelik, hastaların %1,7 ila %4,2'si daha az şiddetli bir evreye yeniden sınıflandırılırken, hiçbir hasta daha şiddetli bir KBH evresi olarak yeniden sınıflandırılmadı.

Çalışmaya göre, eGFR değeri 2021 CKD-EPI denklemiyle artıyor ve KBH yaygınlığı hastalarda azalıyor görünmektedir ancak yine de her iki denklemi karşılaştıran ve CKD-EPI'nin yeni versiyonuna geçmeyi veya geçmemeyi seçebilen çok az çalışma vardır. Bilimsel topluluklar arasında bile şu an için yeni denklemi uygulamada farklılık gözlenmektedir. Çalışma sonuçları; KBH için hesaplamada aşama kaydedildiğini gösteriyor, ancak bu değişimin patolojinin gerçekliğiyle uyumlu olup olmadığını belirlemek için klinik yansıması incelenmelidir.

Hazırlayanlar:: Uzm. Dr. Cahit DİNÇER, Prof. Dr. Sena ULU, 13.11.2024

(De la Fuente Garcia F, Poblador Esteve S, Ortuño Alonso M. Impact of applying the CKD-EPI 2021 formula compared to CKD-EPI 2009 for the calculation of estimated glomerular fltration rate in a Spanish tertiary hospital. Turk J Nephrol. 2024;33(4):342-348.))