Ürik asidin (üa) kronik böbrek hastalarında (KBH), kristal artropatilerinden biri olan gut’a sebep olduğu ve yarattığı sistemik inflamasyona bağlı kardiyovasküler (KV) mortalitede artma gibi klinik etkileri olduğu bilinmektedir. KBH’nın üçte birinde gut öyküsü varken bunların %25’inden azının efektif tedavi edildiği ve tedavinin romatologlar tarafından yönetildiği görülmektedir. Bu yazıda yazarlar KBH’nın önemli bir komplikasyonu olan gutun tedavisinin nefrologlar tarafından yapılması gerektiğini savunmuş ve buna yönelik pratik önerilerden oluşan bir tedavi rehberi geliştirmişlerdir.

KBH Olan Hastada Gut’un Değerlendirilmesi: Tanı, KBH’sı olan hiperürisemik hastada el,dirsek, kulak gibi multipl lokalizasyonlarda olan tofüsün aranması ile başlar. Gut monoartiküler artritin prototipi olup, ayak başparmak, ayak bileği, diz ya da el bileğinde tutulum yapabilir. Ancak poliartiküler tutulum da görülebilir. Bunun dışında omurga, cilt tutulumu, septik artrit benzeri tutulum, böbrekte ürat nefropatisi ya da aterosklerotik plak gelişimine de neden olabilir. Serum ürik asit düzeyinin KBH hastasında ne sıklıkta değerlendirileceği net olmasa da en az yıllık ya da semptomlara göre daha sık değerlendirme önerilmektedir.

Akut Gut Atağı Tedavisi

1) NSAİD (Non Streoid Antiinflamatuar İlaçlar): NSAİD’ler KBH’lı hastada göreceli kontrendike olsa da bazı doktorlar tarafından 3-5 gün uygulanabileceği belirtilmektedir. Bununla birlikte 3-5 gün uygulamada bile bazı hastalarda renal fonksiyonlar hızla azalabileceğinden bu öneri tüm hastalara genellenemez.

2) Kolşisin: Koroner arter hastalığı ilişkili KV sonuçlar üzerindeki olumlu etkileri nedeni ile günümüzde kullanımı hızla artmaktadır. KBH’da gözlenen akut gut atağı sırasında, inflamasyonu tedavi etmek için sıklıkla kullanılan kolşisinin yarı ömrü, böbrekten ekskresyonu olması nedeni ile normal böbrek fonksiyonu olan kişilere göre 2-3 kat daha uzundur. Diyalizle de minimal uzaklaştırılan bir ilaçtır. Ancak ilaç hepatobilier atılıma da uğradığından toksisite hemen hemen hiç beklenmez. Hepatik sitokrom P450 3A4 inhibisyonu yapan makrolidler ve statinler ile beraber kullanıldığında toksisite artabilir. Toksisite durumunda bulantı, ishal gibi gastrointestinal yan etkiler, miyopati ve ağrılı nöropati gözlenebilir. Tedavide Şekil 1’de görüldüğü gibi 0,6 mgr tb 2 tane uygulanmasından 1 saat sonra 0,6 mgr’lık 1 tb daha verilmesi önerilmektedir. Bu böbrek fonksiyonları ne olursa olsun tüm hastalar için öneridir. Ancak bundan sonraki devam dozu evre 3 KBH’da 0,6 mgr/gün iken, evre 4-5 KBH ya da diyalize giren hastada devam eden dozun 2 hafta içinde verilmesi önerilmemektedir. Başlangıç tedaviden 36 saat sonra ağrı devam ediyorsa ek anti-inflamatuar tedaviler açısından değerlendirme önerilmektedir.

3) Steroidler: Prednizon 30 mgr/gün kısa süreli kullanım önerilmektedir. ACTH ek olarak makrofaj melanokortin reseptörlerine de etki ettiğinden steroidlere göre daha hızlı etki izlenebilir. Ancak pahalıdır ve steroid kullanımı ile karşılaştırılan çalışmalar sınırlıdır.

4) IL-1 Antagonistleri: Kısa etkili IL-1 antagonisti anakinranın, 551 hastalık bir çalışmada akut gut ataklarınının % 94’ünü iyileştirdiği görüldü. Bu hastaların % 53’ü KBH, % 3 diyaliz hastası olup %12’sinde ise aktif enfeksiyon vardı. Ayrıca daha önce NSAİD, kolşisin ve steroid tedavileri ile yeterli yanıt sağlanamamış hastalardı. Ancak FDA tarafından gut atakları için halen onay almamış olup ancak yatan hastalara uygulanabileceği belirtilmektedir. Akut gut atağı sırasında KBH hastasında 100 mg/gün sc 3-5 gün kullanımının yeterli olduğu belirtilmektedir. Yan etki nadir olup geri dönüşlü lökopeni/nötropeni görülebilir. Canakinumab, uzun etkili IL-1 antagonisti, standart tedavilere rağmen sık atak geçiren gut hastalarında FDA onayı alan tek ajandır. 150 mgr sc günde kullanılmakta olup KBH’da doz ayarlanması önerilmez.

Kronik Tedavi

1)Profilaksi Tedavisi: Bu tedaviler serum ürik asit  düzeyini 6 mgr/dl altında tutacak şekilde ve hayat boyu sürdürülmelidir. Ancak bu tedaviler sırasında serum üa düzeyinde akut azalma ‘mobilizayon ataklarına’ neden olabilir.  Bu nedenle kolşisin tedavisinin böbrek fonksiyonları normal hastalarda 0,6 mgr 2x1 şeklinde akut atak sonrası 6 aya kadar kullanımı önerilmektedir. GFH 30-80 ml/dk arası 0,6 mgr/gün, evre 4-5 KBH’da kolşisin 0,3 mgr/gün (ülkemizdeki preparata göre gün aşırı 1 tb uygulama) ve diyaliz hastasında kolşisin 0,3 mg/ haftada 3 gün (ülkemizdeki preparata göre haftada 2 tb) uygulama şeklinde önerilmektedir. Ayrıca mobilizasyon ataklarının önlemek için üa azaltıcı tedaviler çok düşük dozda başlatılıp tedrici artırılmalıdır. Evre 4-5 KBH olup bahsi geçen profilaktif tedavi altında atak geçiren hastalarda kolşisin tedavisini artırmak yerine alternatif tedaviler (steroid, IL-1 antagonisti gibi) gündeme gelmelidir. Canakinumabın profilakside kullanımı ve etkinliği ile ilgili çalışmalar olsa da halen bu endikasyonda onay almamıştır.

2) Ürik Asit Azaltıcı Tedaviler

a) Diet: Alkol, früktoz içerikli şeker ve pürinden zengin besinlerin alımının azaltılması önerilir. Ancak besin modifikasyonları ile serum üa. düzeyi 1 mgr/dl fazla azaltılamaz. Vitamin C (500 mgr/gün) serum üa düzeyini ürikozürik etki ile genel popülasyonda ≥ 0,5 mgr/dl azaltabilir. Ancak KBH hastasında bu bilgi test edilmemiştir.

b) İlaç Düzenlemeleri: Serum üa düzeyini artıran tiazid ve loop diüretikleri yerine losartan ve SGLT-2 inhibitörü gibi ilaçlara geçilebilir.

c) Ksantin Oksidaz (K.O) İnhibitörleri: En sık kullanılanı allopürinoldür. 100,000’de 6 hastada hipersensivite reaksiyonları ( ateş, lökositoz, eozinofili, deri döküntüleri, hepatik ve renal yetmezlik) yapabilir. Bu reaksiyonlar HLA-B*5801 alelini taşıyan doğu asya ırkında daha sıktır. Allopürinol azotiopürin alan hastada ilacın metabolizmasını azaltarak kemik iliği supresyonu, varfarin alan hastada varfarin metabolizmasını inhibe ederek kanamaya neden olabilir. İlacın GFH< 60 ml/dk/m² altında 50 mgr/gün ile başlanıp 2-4 haftada bir üa düzeyini 6 mgr/dl tutacak şekilde doz artırımı önerilir. Üa düzeyinde istenilen azalma yoksa KBH hastasında 800 mgr/güne kadar tedrici artırılabilir. Bir diğer K.O. inhibitörü olan febuxostatın farmokokinetiği KBH’dan etkilenmez. Ancak gut ve KV hastalık öyküsü olan bir hasta grubunda, gut atakları açısından allopurinol kadar etkinken KV hastalığı ve tüm nedenlere bağlı mortaliteyi 1,2 kat artırdığı gösterilmiştir. Bu sonuçlar daha sonra yapılan ‘STOP Gout’ çalışması ile onaylanmamış ve febuxostatın KV açıdan yeniden değerlendirilmesi gerektiği belirtilmiştir. Febuxostat alan hastaların % 15 kadarında cilt reaksiyonları gelişebilir. Bunlar genelde allopurinol ile de reaksiyon gözlenen hastalardır.

d) Ürikozürik İlaçlar: Böbrek taşı öyküsü olan ya da GFH < 60 ml/dk/m² olan hastalarda kullanımı önerilmez.

e) Tedaviye Dirençli Hastalarda Ürikolitik Tedaviler: Peglotikaz rekombinant bir ürikazdır. Ancak kontrollü çalışmalarda tedaviye dirençli gut hastalarında onay alsa da nötralizan antikor gelişimi nedeni ile etkinliği hastaların yarısında hızla azalmaktadır. Bu antikorların gelişimi eş zamanlı metotreksat (MTX) uygulanarak azaltılabilir (MIRROR çalışması). Ancak GFH < 40 ml/dk/m² olan hasta grubunda MTX bağlı kemik iliği supresyonu artacağından bu hasta grubunda peglotikaz ilişkili nötralizan antikorları bloke etmek için mikofenolat mofetil 1000 mgr 2x1 günde uygulanması önerilmektedir.

Diyalize Giren ya da Transplantasyon Öyküsü Olan Gut Hastasında Öneriler

Her ne kadar diyalize giren hastalarda serum üa. düzeyi azaldığı için gut atakları ya da tofüs oluşumu azalma eğiliminde olsa da nadiren gut atakları oluşabilir. Tedavisinde oral ya da intraartiküler steroid ve IL-1 antagonistlerinin kullanımı önerilmektedir. Bir diğer konu serum üa azaltıcı ajanların kesilmesidir. Çünkü bir hemodiyaliz seansında serum üa’nın %80’i temizlenmektedir. Diyaliz tedavisi sırasında gut atakları devam eden, tofüsü olan ve diyaliz öncesi ölçülen serum üa düzeyi>6.8 mgr/dl olan hastalarda ksantin oksidaz inhibitörü gibi üa azaltıcı ajanlara devam edilmesi önerilmektedir.

Transplantasyon (Tx)hastasında artmış serum üa düzeyleri, post transplant 1. yıldaki greft kaybı artışı ile ilişkilidir. Tx hastasında gut tedavisinde hem allopurinol hem de febuxostat kullanılabilir. Hangi ajanın kullanılacağı sorusundan ziyade ilaç-ilaç etkileşimlerinin göz önünde bulundurulması önerilmektedir. Kolşisin ile kalsinörün inhibitörlerinin etkileşimine (sitokrom P450 3A4 üzerinden) dikkat edilmelidir. Tx hastasında tedaviye dirençli gut gözlendiğinde peglotikaz kullanımın ciddi bir ilaç-ilaç etkileşimi olmadan etkin olduğu ile ilgili çalışmalar da vardır.

Hazırlayan:Prof.Dr.M. Gülay KOÇAK,16.12.2024

(Controversies and practical management of patients with gout and chronic kidney disease. Kidney Int. 2024 Oct;106(4):573-582)

Lupus nefriti (LN), sistemik lupus eritematozusun (SLE) şiddetli ve sık görülen bir bulgusu olup daha çok genç kadınlarda ortaya çıkmaktadır. Hastalar uygun bir şekilde tedavi edilmezlerse son dönem böbrek hastalığına (SDBH) gidiş hızlanabilmektedir. Böbrek ve hasta sağkalım oranları üzerinde olumlu etkisi olduğunu gösteren son gelişmelere rağmen, LN'nin yönetimi hala zordur ve bu hasta popülasyonu azalan bir yaşam beklentisiyle karşı karşıyadır. Ayrıca, tedavi stratejilerindeki gelişmelerle birlikte, SLE'de morbidite ve mortalite nedenleri arasında başlıca; hastalık ilişkili komplikasyonlar, immünsupresif ilaçlara uzun süre maruz kalma sonucu meydana gelen enfeksiyonlar ve erken kardiyovasküler hastalıklar bulunmaktadır.

2023 EULAR kılavuzunda aktif LN için önerilen tedavi stratejilerinden biri olarak kalsinörin inhibitörleri (CNI)- takrolimus veya voklosporin içeren rejimleri önermektedir. Takrolimus, mikofenolat ve siklofosfamid ile karşılaştırıldığında eşdeğer etkinlik göstermesine rağmen bazı çalışmalarda daha üstün güvenlik elde edilmiştir. Ayrıca, gebelik SLE'li genç kadınlarda sık karşılaşılan bir durumdur ve klinisyenler bu dönemde genellikle takrolimus gibi daha az teratojenik olabilen immünspresif ajanlara yönelmektedir. Takrolimusun böbrek nakilli hastalarda nefrotoksisite, hipertansiyon, dislipidemi ve hiperglisemiye neden olduğu bilinmektedir. Ancak, demografik özellikler, eşlik eden hastalıklar ve eş zamanlı tedavideki içsel farklılıklar nedeniyle, nakil alıcılarından elde edilen bu veriler doğrudan LN hastalarında genellenemez. LN'de siklosporin, takrolimus ve voklosporin dahil tüm CNI'ler incelenmiştir. Siklosporinin LN'de etkin olduğuna dair yetersiz kanıtlar vardır. Transplant alıcılarında ise takrolimusa göre siklosporinlerin nefrotoksisite oranı daha yüksektir. Bu nedenle LN yönetimi için siklosporin kullanımı daha az tercih edilmektedir. Takrolimus, ağırlıklı olarak Asyalı LN hastalarında olmak üzere çok sayıda LN'de etkin olduğu gösterilmiştir. Takrolimus ile yapılan çalışmaların çoğunda olası kronik toksisiteyi değerlendirmek için veriler yetersizdir. Voklosporin LN için kortikosteroidler ve mikofenolat ile kombinasyon halinde bir indüksiyon tedavisi olarak önerilmektedir. Voklosporin ile takrolimus arasında karşılaştırmalı çalışmalar yetersiz olsa da bir meta-analizde voklosporinin ve takrolimus içeren üçlü tedaviyle karşılaştırıldığında, voklosporinin enfeksiyonla ilişkili sonuçlar açısından üstün olduğu, buna karşılık daha düşük etkinlik gösterdiği ileri sürülmüştür. Genel olarak, LN hastalarında CNI kullanımına ilişkin kapsamlı ve uzun vadeli veri eksikliği olmasından dolayı güvenlik endişeleri vardır. Bu nedenle, Schaik ve arkadaşları takrolimusla tedavi edilen LN hastalarında takrolimusun böbrek fonksiyonu, kardiyovasküler risk faktörleri ve olayları üzerindeki uzun vadeli etkilerini araştırmayı amaçladılar.

Schaik ve arkadaşları bu gözlemsel kohort çalışmasında, takrolimus ile tedavi edilen yetişkin LN hastalarını inceleyerek renal sonlanımları, hipertansiyonu, diyabeti, dislipidemiyi, kardiyovasküler olayları ve Framingham risk skorunu değerlendirdi. Sonuçlar, takrolimus kullanmayan LN hastalarından oluşan bir kontrol grubuyla karşılaştırıldı.

Bu çalışmadaki 219 LN hastasından 43'ü (%19,6) takrolimus almaktaydı. Tablo 1’de görüldüğü gibi 7,1 yıllık medyan takip süresince, takrolimus kullanan hastalarda böbrek fonksiyonlarında önemli düşüş gözlendi (GFH düşüşü 6,8 mL/dak/1,73 m² ’ye karşılık kontrol grubunda 0,8 mL/dak/1,73 m²). Son evre böbrek hastalığı insidansı her iki grupta benzerdi. Kardiyovasküler olay insidansı her iki grupta da eşit derecede düşüktü (Tablo 2). Koroner kalp hastalığı için 10 yıllık risk, öncelikle yaş farkından dolayı takrolimus grubunda daha düşüktü. HbA1c düzeyleri takrolimus grubunda (37,4 mmol/mol) kontrol grubundan (33,6 mmol/mol) daha yüksekti, ancak diyabet insidansı benzerdi. Hipertansiyon veya dislipidemi açısından her iki grup arasında fark yoktu (Tablo 3).

Schaik ve arkadaşları yaptıkları bu çalışmanın sonucunda; takrolimus maruziyetinin LN hastalarında uzun vadeli böbrek fonksiyon kaybıyla ilişkili olduğunu gösterdiler. Kardiyovasküler risk faktörleri ve kardiyavasküler olaylar, takrolimus kullanan hastalarda takrolimusa hiç maruz kalmamış hastalarla benzer olsa da diyabet gelişme riski takrolimus kullanan grupta daha fazla idi (Tablo 3). Bu nedenle, bu çalışma sonucunda takrolimusla tedavi edilen LN hastalarında böbrek yan etkilerine karşı dikkatli olunması vurgulanmıştır.

Hazırlayan:Prof. Dr. Kenan TURGUTALP, 14.12.2024

(van Schaik M, Bredewold OW, Priester M, Michels WM, Rabelink TJ, Rotmans JI, Teng YKO. Long-term renal and cardiovascular risks of tacrolimus in patients with lupus nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2024 Nov 27;39(12):2048-2057. doi: 10.1093/ndt/gfae113. PMID: 38769592; PMCID: PMC11596090.)

Birçok hastada, başka bir nedenle görüntüleme yapılırken basit böbrek kistleri tesadüfen saptanabilir. Basit kistler otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (ODPKBH) veya daha az yaygın kistik böbrek hastalıklarının ilk belirtisi olabilir. Basit böbrek kistleri olan çocukların değerlendirilmesi ve izlenmesine ilişkin kesin kılavuzlar henüz oluşturulmamıştır. Bu derlemede, çocuklarda basit böbrek kistinin değerlendirilmesine ve izlemine yönelik bir kılavuz oluşturmak amaçlanmış.

Birçok ülkede artık standart uygulama haline gelen doğum öncesi ultrasonografide fetüslerde böbrek kistlerinin daha fazla tanımlanmasına yol açmıştır. Basit böbrek kistleri yetişkinlerde, yaygın ve normal bir yaşlanmanın parçasıyken çocuklarda çok daha az yaygındır.

McHugh ve ark. tarafından yapılan bir çalışmada, 1980'lerin ortaları ile sonları arasında ultrasonografi yapılan 16.102 çocuk arasında, basit böbrek kistlerinin genel prevalansı %0.22 olarak bildirilmiştir. Daha yakın tarihli ve daha geniş bir vaka serisinde, Karmazyn ve ark., 2003-2011 yılları arasında 20.349 çocukta yapılan ultrasonografilerde, tek bir basit böbrek kistinin prevalansını %1 olarak bildirmiştir.

Basit böbrek kistlerinin ayırıcı tanısında aşağıdaki patolojiler akla gelmelidir:

• Polikistik Böbrek hastalıkları
• Diğer Siliopatiler (ör.Joubert Sendromu, Meckel Gruber Sendromu) (çok nadir)
• Tüberoz Skleroz
• Kistik Displazi
• Kalisyel Divertikül
• Edinsel Kistler (Travma, enfeksiyon veya malignite öyküsü ile ilişkili)

Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı (ODPKBH)

• ODPKBH, en yaygın genetik kistik böbrek hastalığıdır
• Polisistin 1 ve Polisistin 2’i kodlayan PKD 1 veya PKD 2 genlerindeki mutasyonu  sonucu tübül hücrelerin birincil silialarında fonksiyon bozukluğu gelişir.
• Genellikle 30-40’lı yaşlarda bulgu verir. Önemli bir nokta ise 40 yaşa kadar kistler ortaya çıkabilir, dolayısıyla 40 yaşından önce kist saptanmamış olması hastalığı ekarte ettirmez.
• Böbrek dışı bulgular: Karaciğer kistleri, over kistleri, Mitral kapak prolapsusu, beyin anevrizması eşlik edebilir.

Ebeveyninde ODPKBH tanısı olan  çocukların taranmasıyla ilgili iki tamamlayıcı yaklaşım, 2019 yılında bir uluslararası konsensüs konferansında önerilmiştir :

1. Kan basıncı ve idrar analizi gibi rutin taramalar yapılması ve anormal sonuçlarda ek inceleme yapılması.
2. Doğrudan ultrasonografi ile taramaya geçilmesi.

Otozomal Resessif Polikistik Böbrek Hastalığı

• Fibrosistini (polyductin) kodlayan 6. kromozonda PKHD1 geninde mutasyon sonucu gelişir. Kistler hamilelikte tesbit edilebilir.
• Konjenital hepatik fibroz , kronik karaciğer hastalığı, portal hipertansyon gibi bulgular eşlik edebilir.

Tüberoz Skleroz

Tüberoz skleroz, değişken penetransa sahip otozomal dominant bir hastalık olup, bu hastalıkta da böbrek kistleri gelişebilir.

Tüberoz skleroz genlerinin (TSC 1  ve TSC 2) kodladığı proteinler, mTOR yolakları aracılığıyla siliopatiye neden olabilir.

Tüberoz skleroz hastalarının yaklaşık %50’ sinde kistik böbrek hastalığı gelişebilir; spektrum ciddi iki taraflı hastalıklardan tek basit böbrek kistine kadar değişebilir. Bu nedenle basit bir böbrek kisti olan çocukların değerlendirilmesinde Tüberoz skleroz ile ilişkili olabilecek belirtilere (örneğin anjiyofibromlar, Shagreen plakları) dikkat edilmelidir

Kistik Displazi

Kistik displazi böbrek displazisi ile tipik histolojik özelliklere sahip bir grup böbrek hastalığıdır. Kistik displazi genellikle izole bir durum olarak görülse de, çoğunlukla tanımlanmış genetik sendromlar örneğin trizomiler ile ilişkilendirilebilir.

Kalisyel Divertikül

Kalisyel divertikül, bir böbrek kaliksinden kaynaklanan kistik bir çıkıntıdır ve istmus ile kalikse bağlanır. Kalisyel divertiküller ultrasonografide basit böbrek kistleri olarak görünebilir ve çocuklarda genellikle asemptomatiktir.

Basit Böbrek Kistlerinin Doğal Seyri

87 çocuğu içeren bir çalışmada, medyan 4 yıllık bir takip süresi sonunda  çocukların 22’sinde doğum öncesi veya yaşamın ilk yılında, geri kalan 65’inde ise ortalama 7.6 yaşında böbrek kisti saptanmıştır. Bu hastaların %12.6’sında (11 kişi) ODPKBH teşhisi konulmuş, 10 kişide ise (%11.5) kistlerinin kaybolduğu gözlemlenmiştir. Kalan hastalar, basit böbrek kisti veya tanımlanamayan böbrek kisti (NOS) olarak sınıflandırılmıştır. Başka bir çalışmada ise tek böbrek kisti olan 89 hasta en az bir yıl takip edilmiş. Bu hastaların %20’sinde kist boyutunda artış, %33’ünde stabilite, %6.7’sinde küçülme ve %40’ında kistler tamamen kaybolmuştur.

Sonuç olarak  dikkate alınması gereken ve basit bir kist dışında bir tanıyı işaret edebilecek bazı klinik faktörler şunlardır:

1. Birden fazla veya iki taraflı kistlerin varlığı.
2. Kist öyküsü olan bir ailenin varlığı.
3. Konjenital anomaliler veya diğer yapısal üriner bulguların varlığı
4. Hipertansiyon gibi bulgular
5. Yan ağrısı gibi semptomlar.

Hazırlayan:Prof. Dr.Yaşar KANDUR,11.12.2024

(Dell KM, Hartung EA. Approach to simple kidney cysts in children. Pediatr Nephrol. 2024;39(12):3387-3395. doi:10.1007/s00467-024-06386-6)