Sayı 74, Şubat 2025

Lupus Nefriti: Tedavi Hedeflerinin Yeniden Tanımlanması

Bilimdeki gelişmeyi teknolojik ilerlemeler ve dogmalardan vazgeçmek sağlar: İkisi birlikte yol alır (Gabriel Richet)

Sistemik Lupus Eritematozus bağışıklık sisteminin uygun olmayan bir şekilde aktivasyonu ve bu durumun sebep olduğu immün reaksiyonlar, otoreaktif B hücreleri, geniş spektrumlu antikor oluşması ve eş zamanlı bir çok dokuda hasara sebep olan immün kompleks birikimi ile karakterize bir hastalıktır. Lupus nefriti (LN) %35-60 sıklıkla görülen en ciddi organ tutulumdur. Sistemik Lupus Eritematozus (SLE) ve özellikle LN, aktivasyon ve relapslarla gider ve kronik böbreğe gidişin sık olduğu bir durumdur. Kidney International, Aralık 2024’de yayımlanan (Kidney International (2024), https://doi.org/10.1016/j.kint.2024.10.018 ), LN tedavisinin bu açılardan değerlendirildiği, klinik ve histolojik yanıt yerine klinik ve immünolojik yanıt açısından incelendiği Uzman görüşü şeklindeki derlemeyi özetledik.

Hastalık Aktivasyon Tanımları:

  • Klinik Remisyon:

Tam Klinik Yanıt:- Up/cr <0,5-0,7g/g veya

                      -Böbrek fonksiyonlarının indüksiyon tedavisinin 6-12 ayında stabil olması veya iyileşmesi (bazale göre %10-%15)

       Proteinürinin devam etmesi her zaman hastalık aktivitesinden değil, glomerüloskleroz ve intertsisyel fibrozis nedeniyle de olabilir. Ya da membranöz glomerülonefritte olduğu gibi proteinüri geç yanıt verebilir. Proteinüri baz alınarak immünsüpressif tedavinin daha uzun süreli verilmesi genel nefrolojik yaklaşımdır. Ancak durum her zaman böyle olmayabilir.  

       Klass V hariç tüm LN hastalarında proteinürinin devam ettiği durumlarda mikroskobik hematüri yoksa kompleman seviyeleri normal ve anti-dsDNA (-) ise tedaviye direnç değil, kronik hasar ya da bazal membranda gecikmiş onarım düşünülmelidir.

  • Serolojik Remisyon:

       SLE hastalarında Anti-dsDNA seviyesinde azalma, C3-C4 seviyelerinde artma klinik aktivite azaldıkça görülür. Anti-C1q antikor seviyesi LN genel aktivite skoru ile korele olsa da hala standart olmayan laboratuvar teknikleri antikorun yanıt değerlendirme için kullanımını kısıtlamaktadır.

       Anti-dsDNA artışı ve kompleman seviyelerinde azalma klinik LN aktivasyonu için güçlü belirteçlerdir. SLE aktivasyon indeksinde artış olan %56 hastalık bir uluslararası kohortta hastaların %46’sında anti-dsDNA antikorlarının sebat ettiği ya da dalgalanma gösterdiği bulunmuştur. Aynı zamanda anti-dsDNA negatif prediktif değeri yüksek bir testtir, antikor değeri normalse hastalık aktivitesi >%90-%95 düşüktür.

       Negatif anti-dsDNA (kompleman seviyelerinin de beraberinde normalleşmesi) immünolojik yanıt demektir ve uzun-dönem klinik iyilik halinin belirtecidir.

  • Histolojik remisyon:

       Böbrek biyopsisi LN tanı ve tedavi düzenlemesi için altın standarttır. Ancak tekrarlanan biyopsilerin tedavi revizyonunda yeri tartışmalıdır.

       Böbrek biyopsisinde Aktivite indeksi 6 histolojik özelliğin ışık mikroskopi bulgularından hesaplanmaktadır. Bunlar, endokapiller hücre artışı, nötrofil/karyoreksis, fibrinoid nekroz, hiyalen birikimler, sellüler/fibrosellüler kresentler ve interstisyel inflamasyon. Kronisite indeksi (irreversibl) hasar göstergeleri ise glomerüloskleroz, fibröz kresent, tübüler atrofi, interstisyel fibrozisdir.

       Tekrarlanan biyopsilerin değerlendirildiği çalışmalardan elde edilen bulgular ise şöyle özetlenebilir:

  • Akut hasarın düzelmesi iki basamaklı olmaktadır. İlki; erken indüksiyon tedavisi döneminde ve nötrofil/karyoreksis, kresent ve fibrinoid nekrozun düzeldiği dönem, ikincisi; daha geç, %50-60 tedavinin 9.ayından sonra endokapiller proliferasyonun, hiyalen depoların ve interstisyel inflamasyonun tedaviye yanıt verdiği dönemdir.
  • Biyopsilerde yüksek kronisite indeksi, kötü böbrek sonlanımı ile ilişkili iken, yüksek aktivite indeksi idame tedavi sırasında olacak relapslarla korele bulunmuştur.
  • Tekrar biyopsilerindeki histolojik bulgularla klinik bulgular genelde uyumsuzdur.
  • Çalışmaların %20-%69’unda tedavinin 6.ay ve 4.yılı arasında, sebat eden proteinüri nedeniyle yapılan biyopsilerde aktif hastalık bulgusu görülmemiştir.  
  • Biyopsi tekrarı zamanında klinik remisyon olsa da, çoğu hastanın immünolojik olarak aktif olduğu da görülmüştür. Ve tüm ciddi relapslar, tedavi kesilmesi sırasında serolojik olarak aktif olan hastalarda görülmüştür.
  • Tekrar biyopsi çalışmalarında-yetersiz veri yüzünden-histolojik aktivitenin serolojik yanıttan ne kadar sonra olduğu gösterilememektedir. İmmün-komplekslerin temizlenmesi için de süreye ihtiyaç vardır.
  • Ardışık biyopsi çalışmalarında da en az 24 aylık süreçte klinik yanıtı olan ve negatif anti-dsDNA olan hastaların %56’sına aktivite indeksi>0, %31’inde aktivite indeksi>2 bulunmuştur.
  • Sonuç olarak immünolojik yanıt varken klinik ve histolojik yanıttaki uyumsuz bulgular iki şekilde yorumlanabilir. Birincisi, sistemik otoimmünite düşük düzeyde de olsa immün-kompleks oluşumunu devam ettiriyor. İkincisi, immün-kompleks ilişkili böbrek inflamasyonu daha geç düzeliyor.

Tedavide Değişiklikler:

      Lupus nefriti kılavuzlarından 2023 EULAR’da böbrek yanıtı sonrası tedavinin en az 3 yıl, 2024 KDIGO’da indüksiyon ve idame tedavi toplamının proliferatif LN hastalarında >36 ay olması gerektiği önerilmiştir. Bu öneriler proteinüri baz alınarak ve immünoljik yanıt değerlendirilmeden yapılmıştır.   

      Tedavinin kesilmesinin değerlendirildiği tekrarlanan biyopsi çalışmalarının sonuçları da önemlidir. Çalışmalarda immünolojik yanıtın olduğu hastalarda aktivite indeksinin 0 olduğu ve relaps riskinin de en düşük olduğu belirtilmiştir. Ancak aktivite indeksi 0 olan hastalarda tedavi kesilmesi sonrası relapsların görüldüğü de belirtilmiştir. Bu bulgu yine immünolojik yanıt değerlendirmeyi histolojik yanıt yerine önemle vurgulamaktadır. Hala devam eden 12.ayda protokol biyopsisi yapılan LN hastalarının değerlendirildiği REBIOLUP çalışması belki bu konudaki soruları karşılayabilir. Ancak 12.ayda hala immünolojik yanıt olasılığının düşük olduğu da unutulmamalıdır.

      Tüm bu çalışmalar ve MGN ve ANCA ilişkili vaskülit çalışmaları ışığında, proliferatif LN için gelecekteki tedavi rejimi önerimiz şudur: Klinik ve immunolojik yanıtı sırasıyla değil de birlikte sağlayacak tedaviler uygulanmalıdır. Bu amaçla birinci sırada böbrek inflamasyonunu hızla azaltacak, doku hasarını durdurup geri çevirecek rejimler glukokortikoidler ve kompleman sistem inhibitörleri gibi durmaktadır. İkinci sırada immünkompleks oluşumunu azaltacak ve böbrek remisyonu sağlayacak mikofenolat mofetil, siklofosfamid, kalsinörin inhibitörleri, B-hücre tedavilerinin uygulanmasıdır. Anti-CD19 tedavisinin daha çok relapslarda yeni bir tedavi yolu olacağını düşünüyoruz. Üçüncü sırada kronik böbrek tedavisinde uygulanan nonimmünoljik tedavi rejimlerinin eş zamanlı optimize edilmesidir.

Hazırlayanlar:Doç. Dr. Didem TURGUT, Uzm. Dr. Buse HACIOĞLU, 19.01.2025

(De Vriese AS, Sethi S, Fervenza FC. Lupus nephritis: redefining the treatment goals. Kidney Int. 2024 Nov 8:S0085-2538(24)00781-6.))

 

Kalp Yetmezliği Olan Hastalarda Empagliflozin ve Dapagliflozin Kullanımına İlişkin Gerçek Dünya Verileri: RED-HEART Çalışması

Çok merkezli yapılan bu çalışmada kalp yetmezliği (KY) olan hastalarda sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörleri (SGLT2i)’nin kullanımını belirlemek ve gerçek yaşam ortamında kullanımlarıyla ilişkili klinik faktörlerin tanımlanması amaçlanmıştır.

     RED-HEART çalışmasının metoduna baktığımızda, Ağustos 2023 ve Aralık 2023 tarihleri arasında 19 kardiyoloji merkezinden ejeksiyon fraksiyonu (EF)’na bakılmaksızın ayakta tedavi ortamında KY hastalarını dahil eden çok merkezli, kesitsel ve gözlemsel bir çalışma olduğu görülmektedir.

       Çalışmanın bulgularına baktığımızda, çalışma popülasyonu, çoğunluğu erkek (%61.2) olan 1923 KY hastasından oluşuyordu ve ortalama yaşı 66 (19-101) yıldı. Hastalardan 925 hasta (%48.1) SGLT2i alıyordu. Çalışma popülasyonunun %22.1'inde korunmuş EF olan KY, %21.5'inde hafif azaltılmış EF olan KY, %56.4'ünde azaltılmış EF olan KY bulunmakta olup, SGLT2i kullanım oranları her grupta sırasıyla %42.0, %47.9 ve %50.6 idi (şekil 1, P = 0.012). SGLT2i kullanım oranları; KY ve diyabet mellitus (DM)’lu  hastalarda %76.6, KY ve kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalarda %19.8 ve DM  ve KBH olmayan hastalarda ise %26.8 idi (şekil 2, P < 0.001).

     Kalp yetmezliğinde EF’ye göre anjiotensin konverting enzim inhibitörü, anjiyotensin reseptörü blokeri, anjiyotensin reseptörü-neprilizin inhibitörleri, beta bloker, mineralokortikoid reseptör antagonistleri ve SGLT2i kılavuz önerileri ile birlikte kullanılabilmektedir. Çalışmada hastalarda EF’ye göre bu tedavilerin tekli, ikili, üçlü ve dörtlü tedavi kullanım oranları şekil 3’ te gösterildiği gibi tesbit edilmiştir.

       Yüksek öğrenim seviyesi [odds oranı (OR): 1.80; %95 güven aralığı (CI): 1.06–3.05; P = 0.027], daha yüksek ev geliri (OR: 3.46; %95 CI: 1.27–9.42; P = 0.015), New York Kalp Derneği fonksiyonel sınıf IV (OR: 2.72; %95 CI: 1.16–6.35; P = 0.021), diyabet (OR: 9.42; %95 CI: 6.72–13.20; P < 0.001), anjiyotensin reseptörü– neprilizin inhibitörleri (ARNis) kullanımı (OR: 4.09; %95 CI: 2.39–7.01; P < 0.001), mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin kullanımı (OR: 2.02; %95 CI: 1.49–2.75; P (OR: 1.72; %95 CI: 1.30–2.29; P < 0.001) bağımsız olarak SGLT2i kullanımı ile ilişkiliydi. Tersine, atriyal fibrilasyon (OR: 0.63; %95 CI: 0.45–0.88; P = 0.008), KBH (OR: 0.53; %95 CI: 0.37–0.76; P = 0.001), dihidropiridin kalsiyum kanal blokerlerinin kullanımı (OR: 0.68; %95 CI: 0.48–0.98; P = 0.042) ve statin kullanımı (OR: 0.67; %95 CI: 0.49–0,91; P = 0.010) SGLT2i’in kullanılmaması ile bağımsız olarak ilişkiliydi (şekil 4).

      Sonuç olarak RED-HEART çalışması, KY olan hastalarında SGLT2i uygulaması hakkında kapsamlı gerçek dünya verilerini sunmuştur. Bu sonuçlar, özellikle korunmuş EF ve KBH olan KY olan hastalarda SGLT2i'in uygulanmasını iyileştirmek için sağlık hizmeti sağlayıcıları arasında organize eyleme ve yakın işbirliğine ihtiyaç duyulduğunu göstermektedir.

 

Hazırlayan:Prof.Dr.Ebru GÖK OĞUZ, 03.01.2025

(Kocabas U, Ergin I, Yavuz V, Altın C, Kaplan M, Yılmaz Öztekin GM, Doğduş M, Murat S, Murat B, Kıvrak T, Karabulut D, Kaya E, Özdemir İH, Yıldız C, Salkın FÖ, Özçalık E, Polatkan ŞG, Çakan F, Şen T, Karabulut U, Çakal S, Oflar E, Sinan ÜY, Yenerçağ M, Türk UÖ. Real-world data on Empagliflozin and Dapagliflozin use in patients with HEART failure: The RED-HEART study. ESC Heart Fail. 2024 Sep 28)

 

 

IgA Nefropati ve IgA Vasküliti Nefritli Çocukların Tanı ve Tedavisi İçin IPNA Önerileri

Uluslararası Pediyatrik Nefroloji Birliği (IPNA) tarafından yayınlanan IgA nefropati ve IgA vasküliti nefritli çocukların tanı ve tedavisi için hazırlanmış kılavuz önerileri.

İMMÜNGLOBULİN A NEFROPATİSİ (IgAN) İLK DEĞERLENDİRME, TANI VE BİYOPSİ ENDİKASYONLARI

Öneri 1a

IgAN şüphesi olan çocuklarda detaylı öykü ve muayene ile birlikte aşağıdaki kan ve idrar testlerinin yapılmasını öneriyoruz.

Sabah ilk idrarda pro/cre (UPCR) veya 24 saatlik idrar proteini, idrar sedimenti (eritrosit sayısı ve morfolojisi açısından), hemogram, BFT, GFH, elektrolitler, serum albümin, lipid profili, ALP, PTH, 25-OH vitD, serum IgA, C3, ANA, ANCA, anti-DNA, üriner US.

Öneri 1b

Primer IgAN tanısı için böbrek biyopsisi gereklidir.

Öneri 1c

Hematüri (gross ve/veya mikroskobik) ile birlikte proteinüri (2-3 hafta boyunca sebat eden, 1-2 hafta ara ile en az iki ölçümde UPCR > 0.2 mg/mg) varlığında; alt üriner sistem patolojisi veya sistemik hastalık bulguları yoksa ve normal serum C3 düzeyi olan olgularda primer IgAN düşünülmeli ve böbrek biyopsisi ile konfirme edilmesini öneriyoruz.

Öneri 1d

Üst solunum yolu enfeksiyonu ile birlikte olan, persistan (>2-3 hafta) veya rekürren (>2-3 defa) gross hematüri olgularında primer IgAN düşünülmeli ve böbrek biyopsisi ile konfirme edilmesini öneriyoruz.

Öneri 1e

Persistan (>2-3 hafta) veya rekürren hematüri ile birlikte nefrotik düzeyde proteinürisi (UPCR > 2 mg/mg) veya azalmış GFH’si olan olgularda en kısa sürede böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

Persistan (>2-3 hafta) veya rekürren hematüri ile birlikte, 1-2 hafta arayla bakılmış en az iki ölçümde proteinürisi (UPCR > 0.5 mg/mg) olan olgularda böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

Persistan (>2-3 hafta) veya rekürren hematüri ile birlikte, 1-2 hafta arayla bakılmış en az üç ölçümde proteinürisi (UPCR > 0.2-0.5 mg/mg) olan olgularda böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

Öneri 1f

Çocuklarda IgAN ayırıcı tanısı için aşağıdaki hastalıkların gözönüne alınmasını öneriyoruz:

İnce bazal membran hastalığı, Alport sendromu, post-enfeksiyöz GN, lupus nefriti, IgA vaskülit nefriti, ANCA-ilişkili vaskülit.

KLİNİK VE LABORATUVAR ÇALIŞMALAR, TAKİP SIKLIĞI

Öneri 2a

IgAN tanılı çocuklarda, tam remisyona ulaşanlar dahil olmak üzere, yıllar sonra relaps gelişebileceği için, uzun süreli takip öneriyoruz.

Öneri 2b

Takip sıklığının, klinik semptomların şiddeti, histopatolojik bulgular, uygulanan tedavi rejimleri ve tedaviye verilen cevap gözönüne alınarak belirlenmesini öneriyoruz.

Öneri 2c

3-6 aylık destekleyici tedavilere rağmen persistan poteinürisi devam eden olgularda sekonder IgAN’yi ekarte etmek amacıyla etiyolojinin yeniden değerlendirilmesini öneriyoruz.

Öneri 2d

Pediyatrik IgAN öyküsü olan olgularda ömürboyu yılda bir defa kan basıncı ve idrar tahlili ile takip öneriyoruz.

Öneri 2e

Tanı anında hasta ve ailesine psikolojik ve sosyal destek öneriyoruz.

BİYOPSİ KANITLI IgAN TEDAVİSİ

Öneri 3a

Proteinürili (UPCR > 0.2 mg/mg) olgularda aşağıdaki şekilde destekleyici tedavi öneriyoruz:

  1. Diyetle tuz alımının orta derecede (3-5 gr/gün) kısıtlanması
  2. ACE inhibitörü veya ARB ile RAS blokajı sağlanması, tolere edilebilen maksimum dozda, UPCR < 0.2 mg/mg hedeflenerek

Evre 2 ve üzeri KBH’lı çocuklarda, kan basıncı hedefi şu şekilde olmalıdır:

  1. Proteinüri olmayanlarda <75 persentil
  2. Proteinüri (UPCR > 0.5 mg/mg) olanlarda <50 persentil

Ayrıca, düzenli aerobik egzersiz ve obeziteden kaçınmayı öneriyoruz.

Progresyon riski olmayanlarda (izole mikroskobik hematüri, tamamen düzelen gross hematüri gibi) spesifik tedavi başlanmasını önermiyoruz.

Takiplerde risk değişebileceği için düzenli yeniden değerlendirme öneriyoruz.

Öneri 3b

IgAN’li çocuklarda rutin glukokortikoid kullanımını önermiyoruz.

Glukokortikoidlerin seçilmiş olgularda kullanımını tavsiye ediyoruz.

Aşağıdaki durumlarda glukokortikoid kullanımını tavsiye ediyoruz:

  1. Klinik progresyon riski olanlar
    • 3-6 aylık RAS blokajı tedavisine rağmen UPCR 5-1 mg/mg olması
    • 4 haftalık RAS blokajı tedavisine rağmen UPCR >1 mg/mg olması
    • Aktif MEST-C skoru (skor≥1) ve/veya UPCR >1 mg/mg sebat etmesi (2-3 hafta boyunca, 1-2 hafta arayla bakılan en az iki ölçümde)

            2 mg/kg/g ile başlayıp, 4 haftadan sonra azaltılarak toplam 4-6 aylık tedavi

  1. Klinik ve histolojik riski yüksek olanlarda pulse metilprednizolon tedavisi verilebilir.
      • Akut başlangıçlı IgAN ve böbrek fonksiyonlarında azalma (GFH < 90 mL/min/1.73 m2) ve/veya UPCR >1 mg/mg ile birlikte aktif ciddi MEST-C skoru olması (skor≥2)
      • IgAN kresentik formu. C2 olgularında, proteinüriden bağımsız olarak, iv glukokortikoid kullanımını tavsiye ediyoruz.

    A. Seçilmiş olgularda, özellikle nefrotik düzeyde proteinürili, azalmış GFH ve kresentik / aktif inflamatuar histolojisi olanlarda eşzamanlı RAS blokajı tedavi başlanabilir.

    B. Aktif lezyon yokluğunda tübülo-interstisyel skarlaşma oranı >%50 ise glukokortikoidlerden uzak durulmalıdır.

    C.Hedef, proteinürinin 0.2 mg/mg altına düşürülmesidir.

    D. 3-6 aylık tedavinin sonunda cevap yoksa yeni biyopsi veya tedavinin modifikasyonu düşünülebilir.

DİĞER İMMÜNSUPRESİF İLAÇLARIN KULLANIMI

Öneri 3c

Glukokortikoidler ile birlikte diğer immünsupresif ilaçların kullanımını seçilmiş olgularda tavsiye ediyoruz.

  1. Hızlı ilerleyen ve GFH’de akut azalması olan olgular
  2. Nefrotik sendromlu ve glukokortikoidlere yanıtsız olgular
  3. Uygun diyet, RAS blokajı ve glukokortikoidlere yanıtsız olguların, mümkünse, klinik çalışmalara katılımını öneriyoruz.

EK DESTEKLEYİCİ TEDAVİLER

Öneri 3d

Uluslararası kılavuzlardaki sağlıklı çocuklarda vitamin D desteği önerilerine uyulmasını öneriyoruz.

Yaşına uygun aşılama şemasının uygulanmasını öneriyoruz.

Balık yağı kullanımını önermiyoruz.

Öneri 3e

Tedavi amaçlı tonsillektomi yapılmasını önermiyoruz.

IGAN ATİPİK FORMLARI

Öneri 4a

Nefrotik sendrom ile prezente olan ve biyopside minimal lezyon hastalığı ile birlikte IgA depolanması olan çocuklarda tedavi olarak IPNA Steroid Duyarlı Nefrotik Sendrom kılavuzunun uygulanmasını  öneriyoruz.

HIZLI İLERLEYEN GLOMERÜLONEFRİT (RPGN) ve IgAN

Öneri 4b

IgAN ile birlikte RPGN bulguları (3 aydan kısa süre içinde GFH’da açıklanamayan %50’den fazla azalma olması) olan olgularda böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

Öneri 4c

3 aydan kısa süre içinde GFH’de %50’den fazla azalma ile prezente olan ve glomerüllerin %25’inden fazlasında (C2) endokapiller proliferasyon ve kresent olan olguları RPGN’li IgAN olarak tanımlamayı öneriyoruz.

Bu olguların tek başına iv glukokortikoid veya iv glukokortikoid ile birlikte diğer immünsupresif ilaçlar (siklofosfamid, MMF) ile tedavi edilmesini öneriyoruz.

RELAPS IGAN TEDAVİSİ

Öneri 5a

IgAN’li çocuklarda, relapsları tespit edebilmek için, ömürboyu periyodik olarak idrar tahlili, kan basıncı ölçümü ve klinik değerlendirme yapılmasını öneriyoruz.

Relaps bulgusu olan tüm olgularda, sodyum kısıtlaması ve maksimal RAS blokajı ile optimal konservatif tedavilerin başlanmasını öneriyoruz.

Yukarıda bahsedilen diğer tedavi seçenekleri de gündeme gelebilir.

TEDAVİNİN SONLANDIRILMASI

Öneri 6a

En az 12 ay boyunca tam remisyon (UPCR <0.2 mg/mg) sağlanan olgularda immünsupresif tedavinin sonlandırılmasını öneriyoruz.

Hastalığın şiddeti ve tedavi cevabına göre RAS blokajı tedavisine devam edilebilir.

IGA VASKÜLİT (IGAV) NEFROPATİSİ

TANI

Öneri 1a

IgAV tanısı klinik ve laboratuvar bulgularına dayanmaktadır. Tanı koydurucu tek bir test yoktur.

Öneri 1b

IgAV’li tüm çocuklar böbrek tutulumu açısından, klinik ve laboratuvar bulguları ile, değerlendirilmelidir. Bunlar periferik ödem, KB ölçümü, plazma albümini, GFH hesaplanması ve idrar tetkikini (hematüri ve proteinüri) içerir.

IGAVN ŞÜPHELİ ÇOCUKLARDA BİYOPSİ ENDİKASYONLARI

Öneri 1c

IgAV ve nefrotik düzeyde proteinürisi olan tüm çocuklarda böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

IgAV ve GFH < 90 mL/min/1.73m2 olan tüm çocuklarda böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

IgAV ve 2-4 hafta boyunca orta düzeyde proteinürisi (UPCR  1-2 mg/mg) olan çocuklarda böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

IgAV ve 4 haftadan uzun süre hafif düzeyde proteinürisi (UPCR  0.2-0.5 mg/mg) olan çocuklarda böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

TAKİP

Öneri 1d

İlk 6 ay, idrar tahlili normal olsa bile, en azından ayda bir takip öneriyoruz.

Klinik nefriti olan olgular en azından 5 yıl boyunca yakın takip edilmelidir.

Böbrek tutulumu olanlarda minimum takip sıklığının; ilk 6 ayda aylık, takip eden 6 ayda 3 ayda bir, sonrasında 6 ayda bir (en az 5 yıl boyunca) olmasını öneriyoruz.

IGAVN ÖNLENMESİ VE TEDAVİSİ

Öneri 2a

IgAVN önlenmesi için glukokortikoid veya aspirin, heparin kullanılmasını önermiyoruz.

Öneri 2b

IgAVN’li çocukların proteinüri gelişimi açısından en az 12 ay takip edilmesini öneriyoruz.

Tedavi hedefi proteinüriyi (UPCR <0.2 mg/mg) azaltmaktır.

İzole mikroskobik hematüri veya proteinüri olmadan makroskopik hematürili olgularda glukokortikoid kullanılmasını önermiyoruz.

Nefrotik düzeyde proteinürisi olan veya RPGN ve histolojik olarak progresyon riski yüksek (ISKDC ≥ II) olgularda 3-6 ay boyunca glukokortikoid kullanılmasını öneriyoruz.

Glukokortikoid tedavisine yetersiz yanıtı olanlarda diğer immünsupresif ajanların (KNİ, MMF, siklofosfamid)  kullanılmasını öneriyoruz.

Proteinürisi olan (UPCR >0.2 mg/mg) olgularda RAS blokajı kullanılmasını öneriyoruz.

Proteinüri 4 haftadan uzun süre sebat ediyorsa tekrar böbrek biyopsisi yapılmasını öneriyoruz.

Pediyatrik IgAVN geçiren olgularda ömürboyu yıllık KB ve idrar tetkiki ile takip öneriyoruz.

TEDAVİ KESİMİ SONRASI RELAPS

Öneri 3a

Proteinüri relapsı ve/veya GFH’de beklenmeyen düşüş veya tedaviye rağmen proteinüri devam ediyorsa tekrar biyopsi yapılmasını öneriyoruz.

Öneri 3b

Relaps tedavisi ilk atak tedavi önerileri ile aynıdır.

Tedavi düzenlenirken ilk ataktaki ilaca yanıt ile ilaç toksisitesi gözönüne alınmalıdır.

TEDAVİ KESİLMESİ

Öneri 3c

İmmünsupresif tedavilere en az 8-12 hafta devam edilmesini öneriyoruz.

Proteinüri remisyonu sağlandıktan en az 4 hafta sonra immünsupresif tedavinin kesilebileceğini öneriyoruz.

Hazırlayan:Prof. Dr. Mustafa KOYUN, 17.01.2025

(Vivarelli M, Samuel S, Coppo R, Barratt J, Bonilla-Felix M, Haffner D, Gibson K, Haas M, Abdel-Hafez MA, Adragna M, Brogan P, Kim S, Liu I, Liu ZH, Mantan M, Shima Y, Shimuzu M, Shen Q, Trimarchi H, Hahn D, Hodson E, Pfister K, Alladin A, Boyer O, Nakanishi K; International Pediatric Nephrology Association. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with IgA nephropathy and IgA vasculitis nephritis. Pediatr Nephrol 2025;40(2):533-569)


IgA Nefriti (IgAN) ve Renal IgA Vasküliti (IgAV) Karşılaştırması

Bu çalışma, “Nephrology Dialysis Transplantation” dergisinin Ocak 2025 sayısında yayımlanmıştır. Çalışma, Almanya’nın Ludwigshafen kentindeki tek merkezli bir retrospektif araştırma olarak gerçekleştirilmiştir. Katılımcılar genellikle Avrupa kökenli bireylerden oluşmuştur.

IgA nefriti (IgAN) ve renal IgA vasküliti (IgAV), böbreklerde IgA birikimi ile karakterize olan hastalıklardır. IgAN ve IgAV’nin ayrı hastalıklar mı yoksa aynı patolojik spektrumun farklı uçları mı olduğu konusunda belirsizlikler devam etmektedir. Bu araştırma, klinik ve histolojik farklılıkları karşılaştırarak, bu ayrımı daha iyi anlamayı ve prognoz tahmini için yeni yaklaşımlar sunmayı amaçlamıştır.

  • Katılımcılar: 2000-2022 yılları arasında yapılan 223 böbrek biyopsisi retrospektif olarak incelenmiş. 163 hasta IgAN, 60 hasta ise IgAV olarak sınıflandırılmış.
  • Klinik Veriler: Yaş, hipertansiyon, proteinüri, GFH ve idrar sedimenti gibi veriler analiz edilmiş.
  • Histolojik Değerlendirme: Oxford MEST-C skoru, lupus nefriti aktivite (LN-AI) ve kronisite (LN-CI) indeksleri uygulanmış.
  • Takip: Hastaların son dönem böbrek hastalığına (SDBH) ilerleme süreleri ve ölüm oranları izlenmiş.

 

Bulgular

  • Klinik Farklılıklar:
    • IgAV hastalarının daha yaşlı (medyan yaş: 64,9 vs. 54,1 yıl) ve kadın oranının daha yüksek (%40 vs. %21) olduğu görülmüş.
    • IgAV grubunda mikrohematüri (%97) ve dismorfik eritrositlerin (%75) daha yaygın olduğu, IgAN grubunda ise hipertansiyon (%61) ve daha yüksek proteinüri (2060 mg/gün vs. 1200 mg/gün) görüldüğü kaydedilmiş.

 

Histolojik Farklılıklar:

  • IgAN hastalarının biyopsilerinde daha sık segmental glomerüloskleroz (S1) ve tübüler atrofi (T1/2) saptanmışken, IgAV’de endokapiller hipersellülarite (E1) ve kresent oluşumları (C1/2) daha belirgin saptanmış.
  • LN-CI (lupus nefriti kronisite indeksi)  skoru IgAN’de daha yüksek (4,6 vs. 2,9) bulunmuş, LN-AI (Lupus nefriti aktivite indeksi) skoru ise IgAV’de belirgin olarak yüksek bulunmuş (1,9 vs. 0,6).

 

  • Prognoz
    • Tübüler atrofi (T1/2) ve LN-CI ≥4 skorlarının hem IgAN hem de IgAV için SDBH riskini artırdığı belirlenmiş.
    • IgAN hastalarının, IgAV’ye kıyasla SDBH’ye daha hızlı ilerlediği (medyan süre: 155 ay vs. gözlemlenmemiş) tespit edilmiş.

 

Sonuç

  • IgAN ve IgAV’nin klinik ve histolojik olarak farklı özellikler sergilediği ve bu nedenle farklı tedavi stratejileri gerektirebileceği ortaya konmuştur.
  • Oxford MEST-C skoru ve LN-CI’nin yalnızca IgAN’de değil, aynı zamanda IgAV’de de uzun dönem prognozun öngörülmesinde yararlı olabileceği belirtilmiştir.
  • LN-AI, özellikle IgAV’de daha bireyselleştirilmiş immünsupresif tedavi stratejileri geliştirilmesinde olası bir araç olarak önerilmiştir.

Hazırlayan:Dr. Öğretim Üyesi Nuri Barış HASBAL, 21.01.2025

(Friedrich J, Bellmann M, Klank D, Porubsky S, Bergner R. Clinical and histological comparison of IgA nephritis and renal IgA vasculitis. Nephrol Dial Transplant. 2024 Dec 20;40(1):182-192)

 

Çevre Kirliliği ve Böbrek Sağlığı Üzerindeki Etkileri: Mevcut Kanıtların Güncel Bir Derlemesi

Böbrek hastalıkları, artan prevalansı, ilişkili kardiyovasküler riskleri ve dünya genelinde sağlık sistemine önemli ekonomik yükleri nedeniyle giderek artan bir halk sağlığı sorunudur. Dergimiz TJN’nin Ocak 2025 sayısında yayınlanan bu derleme, çevre kirliliği ile böbrek hastalıkları arasındaki karmaşık bağlantıyı ele alarak, artmış sanayileşme ve kentleşmenin küresel etkisini vurgulamaktadır.

    Diyabet ve hipertansiyon gibi çeşitli böbrek hastalıklarının gelişimi için geleneksel risk faktörlerinin iyi bilinmesine rağmen, böbrek hastalıklarında çevre kirliliğinin rolü giderek daha fazla kabul görmektedir. Dünya Sağlık Örgütü'ne (WHO) göre hava kirliliği, atmosferin doğal özelliklerini değiştiren herhangi bir kimyasal, fiziksel veya biyolojik etken tarafından iç veya dış atmosferin kirlenmesi anlamına gelir. Temel kirleticiler için yaygın kaynakları ve önerilen kılavuz seviyeleri Tablo 1’de gösterilmektedir.

Önemli bir hayvan çalışması, küçük çaplı solunan aerosollerin alveolar dokuyu geçip kan dolaşımına ulaşarak birçok organ sistemini etkileyebileceğini göstermiştir. Birkaç hayvan çalışması, dizel egzoz parçacıklarına ve partikül maddeye (PM) maruz kalmanın neden olduğu böbrek hasarını göstermiştir. Kültüre insan böbrek hücrelerinde yapılan benzer çalışmalar, artan oksidatif stresin aracılık ettiği hücre canlılığının azaldığını ortaya koymuştur. Birçok epidemiyolojik çalışma hava kirliliği ile çeşitli böbrek hastalıkları arasında olası bir ilişki olduğunu göstermiştir. Yüksek PM konsantrasyonlarına maruz kalmanın akut böbrek hasarı (ABH) nedeniyle artan hastaneye yatışla bağlantılı olduğu gösterilmiştir. Çalışmalar ayrıca daha yüksek PM konsantrasyonlarına sahip bölgelerde kronik böbrek hastalığı (KBH) prevalansının arttığını belirtmiştir. Diyabet ve hipertansiyon prevalans bölgeleri, KBH gelişimi için bağımsız risk faktörleri olan hava kirliliğinin olduğu bölgelerle de yakından ilişkilidir. Diyabet, hipertansiyon, önceden var olan böbrek hastalıkları, diğer kronik hastalıklar ve ileri yaş gibi geleneksel risk faktörlerine sahip hastalar, kirliliğin neden olduğu böbrek hasarına karşı özellikle savunmasız olabilir. Bu kişilerde genellikle böbrek fonksiyonu bozulmuştur veya kirleticilerin böbrek sağlığı üzerindeki zararlı etkilerini daha da kötüleştirebilen ek sağlık sorunları vardır. Bu derleme, KBH, ABH, glomerüler hastalıklar ve ürolojik kanserler gibi hava kirliliğinin neden olduğu böbrek hastalıklarındaki endişe verici artışı vurgulamaktadır.

        Kirlilik ve böbrek hasarının patofizyolojisi: çeşitli çalışmalar PM2.5'e maruz kalmanın oksidatif stres, inflamasyon, hücre otofajisi ve apoptozise yol açabileceğini ve potansiyel olarak böbrek dokusuna zarar verebileceğini göstermiştir. Ek olarak, PM2.5 için bir model görevi gören inert altın nanopartikülleri, maruziyetten kısa bir süre sonra idrarda görülmüştür ve bu da doğrudan böbrek filtrasyonunu ve ardından doku hasarını düşündürmektedir. Sülfür dioksit maruziyeti böbrek hücrelerinde yapısal hasara yol açarken, hidrokarbonlar immün kompleks birikimi ve doğrudan toksisite yoluyla glomerülonefrite katkıda bulunabilir. PM2.5 kaynaklı trombüs oluşumu ve vasküler disfonksiyon kardiyovasküler olayları şiddetlendirebilir ve böbrek sağlığını daha da çok etkileyebilir. SO2 ve dizel egzoz partikülleri (DEP'ler) gibi diğer kirleticiler de böbrek hücresi hasarı, oksidatif stres, inflamasyon ve kötüleşen böbrek hasarıyla ilişkilendirilmiştir. Fareler üzerinde yapılan gen ekspresyonu çalışmaları, ozon inhalasyonunun antioksidan yanıt, inflamatuar sinyalleme ve endotel disfonksiyonunda rol oynayan genleri, özellikle de böbreklerde değiştirdiğini göstererek, ozonla ilişkili böbrek hassasiyetinin altında yatan olası mekanizmalara ışık tutmaktadır. Glomerüler hastalıklarla ilgili olarak, PM2.5 maruziyeti ile membranöz nefropati (MN) insidansı arasındaki ilişki gösterilmiştir, ancak kesin mekanizma henüz net değildir. Sekresyonel fosfolipaz A2 reseptörüne (PLA2R) karşı otoantikorlarla karakterize bir otoimmün bozukluk olan MN, glomerüler bazal membranda immün kompleks birikimini içerir. Partikül madde maruziyeti, akciğerlerdeki PLA2R yapısını değiştirerek PLA2R'yi hedef alan otoantikor üretimini tetikleyebilir ve potansiyel olarak immün kompleks oluşumuna, hücre hasarına ve MN gelişimine yol açabilir. Hayvan çalışmaları, ince PM maruziyeti üzerine otoantikor ve immün kompleks üretimi göstererek PM toksisite mekanizmalarını daha da desteklemektedir. PM2.5 maruziyeti ayrıca dolaşımdaki inflamatuar medyatörleri yükselterek, böbrekler de dahil olmak üzere uzak organ hasarına katkıda bulunabilecek sistemik inflamasyon ve oksidatif stresi teşvik eder. Artan kirlilik seviyeleri, membranöz nefropatinin artan insidansı, sistemik lupus eritematozusun olumsuz sonuçları, IgA nefropatisinde glomerüler filtrasyon hızının hızla düşmesiyle ilişkilidir ve KBH hastalarında daha yüksek ölüm oranlarına katkıda bulunur. Trafik polisleri üzerinde yapılan araştırmalar, PM2.5 maruziyetine yanıt olarak kanlarında tümör nekroz faktörü (TNF) ve IL-6 gibi inflamatuar medyatörlerin seviyelerinin arttığını göstermiştir.

        Değişen iklimin böbrek üzerine etkisi; geçtiğimiz yüzyılın sonunda, başlıca fosil yakıtlardan kaynaklanan insan kaynaklı sera gazı emisyonlarına (GHG) ve yoğun ormansızlaşmaya atfedilen 1-4,5°C'lik sıcaklık artışının olası olumsuz sonuçlarını vurguladı. Yirminci yüzyıl boyunca, bu emisyonlar küresel iklim değişikliğini yönlendirdi ve artan sıcaklıklar, aşırı hava olayları ve çeşitli ekolojik bozulmalarla kendini gösterdi. Hava kirliliğinin şiddetlendirdiği ortaya çıkan iklim değişikliği, böbrek sağlığı için ciddi bir tehdit oluşturuyor. ABH ve KBH dahil olmak üzere ısıyla ilişkili böbrek hastalıklarının yaygınlığı, özellikle aşırı sıcağa maruz kalan bölgelerde dünya çapında artmaktadır. Isı çarpması, ısıyla ilişkili en bilinen hastalıklardan biridir ve genellikle ABH ile komplike hale gelir. Aynı zamanda, nefrolitiyazis ile artan ortam sıcaklıkları arasındaki ilişki de çeşitli çalışmalarda gösterilmiştir. Böbrek taşı için bir risk faktörü olan dehidratasyon, idrar konsantrasyonunun ve asitlenmesinin artmasına neden olarak ürik asit taşı riskini artırır. İklim değişikliğinin taş kuşağını genişletmesi ve böbrek taşı riskini önemli ölçüde artırması bekleniyor. Sıtma ve dang humması gibi daha sıcak iklimlerde gelişen vektör kaynaklı hastalıklar, özellikle Düşük Gelirli Ülkeler (DGÜ) ve Düşük-Orta Gelirli Ülkeler (LMOÜ) başta olmak üzere ABH'ye önemli katkıda bulunur.

       Su kirliliği; ağır metaller, perflorlu bileşikler, pestisitler, endüstriyel hidrokarbonlar ve patojenler tarafından suyun kirlenmesi, özellikle böbrek fonksiyonu olmak üzere insan sağlığı için önemli riskler oluşturur. Bu kirleticilere maruz kalma, içme suyu, kirlenmiş su canlılarının tüketilmesi ve cilt veya mukozal temas yoluyla gerçekleşir. Arsenik, kadmiyum, kurşun, cıva ve uranyum gibi ağır metaller iyi belgelenmiş nefrotoksinlerdir. Yaygın bir yeraltı suyu kirleticisi olan arsenik, KBH ve SDBH ile ilişkilendirilmiştir. Sudaki kurşun kirliliği genellikle tesisat malzemelerinin sızması ve endüstriyel atıklardan kaynaklanır ve kronik böbrek yetmezliği, serum kreatininin artması ve GFH'nin azalması ile ilişkilidir. Yağ çözücü ve kuru temizlemede kullanılan trikloroetilen ve tetrakloroetilen gibi endüstriyel kimyasallar da nefrotoksik etkiler göstermektedir. Leptospira gibi bakteriler ve Schistosoma cinsi parazitler de dahil olmak üzere biyolojik kirleticiler KBH gelişiminde rol oynar. Kirlenmiş su yoluyla pestisitlere maruz kalmak çiftçileri ve tarım işçilerini etkiler ve birkaç herbisit ve böcek ilacı KBH ve SDBH ile bağlantılıdır. Bunlara alaklor, atrazin, glifosat, paraquat, pendimetalin ve metil paration dahildir. Hekzaklorosiklohekzan ve endosülfan gibi organoklorlu böcek ilaçları, herbisit dikamba ve böcek ilacı DDT de böbrek sağlığını etkiler. Başka bir örnek, Tuna Nehri'nin kolları boyunca belirli bir coğrafi dağılıma sahip olan, üst ürotelyal kanserle ilişkili bir tür endemik nefropati olan Balkan endemik nefropatisidir (BEN). BEN'in nedenine ilişkin mikotoksinler, ağır metaller, virüsler ve eser element yetersizlikleri gibi çeşitli hipotezler öne sürülmüştür.

      Azaltıcı önlemler; zorunlu emisyon azaltımları, sıkı hava kalitesi standartları, kirletmeyen enerji kaynaklarına geçiş için teşvikler ve toplu taşımanın teşvik edilmesi temel önlemlerdir. Bu stratejiler, küresel olarak benimsenirse, dünyanın endüstriyel gelişmeyle bağlantılı sağlık ve ekolojik zorlukların üstesinden gelmesini sağlayabilir. Bireylerin sağlık durumunu iyileştirmek ve kirlilik nedeniyle böbrek hasarını önlemek için daha sıkı hava ve su kalitesi düzenlemeleri uygulanmalı ve yüksek riskli alanlarda kişisel koruyucu ekipman (KKE) kullanımı teşvik edilmelidir. Böbrek fonksiyonunun düzenli olarak izlenmesi esastır, çünkü erken teşhis maruziyetin etkilerini yönetmeye ve azaltmaya yardımcı olabilir. PM içindeki böbrek hasarından sorumlu belirli bileşikleri belirlemek ve bu olumsuz etkileri önlemek veya tedavi etmek için stratejiler geliştirmek için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.

       Sonuç olarak, hava kirliliği ile böbrek sağlığı arasındaki bağlantının acil küresel eyleme ihtiyacı var. Kirliliğin böbrek sağlığı üzerindeki zararlı etkilerine dair kanıtlar güçlü ve sürekli artıyor. Mekanizmalar arasında iklim değişikliğiyle daha da kötüleşen oksidatif stres ve inflamasyon yer alıyor. Bu patolojik değişikliklerle mücadele, daha sağlıklı bir gelecek için işbirlikçi çabaları, araştırma yatırımları ve politikaların önceliklendirilmesini gerektiriyor.

Hazırlayan:Prof. Dr. Zeki AYDIN,11.01.2025

(Meena P, Gaur L, Rani K, Anandh U. Environmental Pollution and Its Impact on Kidney Health: A Contemporary Review of Existing Evidence. Turk J Nephrol 2025; 34(1): 3-11. 10.5152/turkjnephrol.2025.24714)

 
www.nefroloji.org.tr @TurkNefro
@NefrolojiKongre
@TurkNefroloji
@NefrolojiKongresi
@turknefrolojidernegi NefrolojiTV