BK polyomavirüs (BKPyV), böbrek naklinden sonra önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Uluslararası uzmanlar, mevcut kanıtları gözden geçirmiş ve Tavsiyelerin Sınıflandırılması, Değerlendirilmesi, Geliştirilmesi ve Değerlendirmeleri (GRADE) kriterlerine göre güncellenmiş önerilerde bulunmuşlardır. BKPyV-DNAemi ve biyopsiyle kanıtlanmış BKPyV-nefropatisi için risk faktörleri arasında alıcıda yaşın ilerlemesi, erkek cinsiyet, donör BKPyV-virüri, BKPyV-seropozitif donör/-seronegatif alıcı, takrolimus, akut rejeksiyon, ve yüksek steroid maruziyeti yer almaktadır. Erken müdahaleyi sınırlı allograft hasarı ile kolaylaştırmak amacıyla, tüm böbrek nakli alıcıları, 9. aya kadar aylık olarak plazma BKPyV-DNAemi yükleri için taranmalı, ardından 2 yıl boyunca her 3 ayda bir (çocuklar için 3 yıl) tarama yapılmalıdır. Kaynakların sınırlı olduğu ortamlarda, benzer zaman dilimlerinde idrar sitolojisi taraması, BKPyV-nefropatisini dışlayabilir ve decoy hücreleri tespit edildiğinde plazma BKPyV-DNAemi testi yapılabilir. BKPyV-DNAemi yükleri >1000 kopya/mL süren veya 10.000 kopya/mL'yi aşan (veya bunların karşılığı) ya da biyopsiyle kanıtlanmış BKPyV-nefropatisi olan hastalarda, immünsupresyon, antiproliferatif ilaçlar, kalsinörin inhibitörleri veya her ikisi hedef alacak şekilde tanımlanan adımlara göre azaltılmalıdır. Graft fonksiyon bozukluğu olmayan yetişkinlerde, böbrek allograft biyopsisi, immünolojik risk yüksek olmadıkça gerekmez. Persistan BKPyV-DNAemi olan çocuklarda, allograft biyopsisi, graft fonksiyon bozukluğu olmasa bile düşünülebilir. Allograft biyopsileri, plazma BKPyV-DNAemi de dahil olmak üzere tüm klinik ve laboratuvar bulguları ışığında yorumlanmalıdır. Biyopsiyle kanıtlanmış BKPyV-nefropatisi tanısı için immünohistokimya tercih edilmektedir. Önerilen stratejilerle rutin tarama, maliyet etkin olup klinik sonuçları ve yaşam kalitesini iyileştirmektedir. BKPyV-nefropatisi sonrası böbrek retransplantasyonu, BKPyV-DNAemi tespit edilemezse, başka bir nedenle uygun olan alıcılarda yapılabilir; rutin allograft nefrektomisi önerilmemektedir. Mevcut çalışmalar, leflunomid, sidofovir, kinolonlar veya IVIG’lerin kullanımını desteklememektedir. Deneysel tedavi (antiviral ilaçlar, aşılar, nötralize edici antikorlar ve adaptif T hücreleri) düşünülen hastalar, klinik denemelere dahil edilmelidir. Böbrek nakli alıcılarında BKPyV replikasyonunun taranması, tanısı ve yönetimini entegre eden akış şeması Şekil 1’ de gösterilmiştir.

Tablo 1’de immünsupresyonu azaltmaya yönelik pratik rehber önerilerini göstermektedir.

Yönetim ile ilgili konsensüs önerileri Tablo 2 de gösterilmiştir.

Hazırlayan:Prof. Dr. Demet ALAYGUT,19.02.2025

(Camille N. Kotton, Nassim Kamar, David Wojciechowski et al. on behalf of The Transplantation Society International BK Polyomavirus Consensus Group The Second International Consensus Guidelines on the Management of BK Polyomavirus in Kidney Transplantation . Transplantation 2024;108: 1834–1866)

Günümüzde kullanılan standart immünsupresf tedavi (steroid, takrolimus, MMF) organ rejeksiyonunu efektif korurken, BKPyV replikasyonu için de risk faktörü oluşturmaktadır.  Böbrek transplantasyonlu (Tx) hastalarda, randomize olmayan çalışmalarda, mTOR inhibitörlerinin potent invitro antiviral özellikleri ile BKPyV replikasyonunu azaltacağı öne sürülmüştür. Ayrıca TRANSFORM ve ATHENA randomize çalışmasında da everolimus+ CNI kombinasyonu MMF+ CNI’ye göre 12. ayda daha az BKPyV enfeksiyonuna neden olmuştur. BKEVER çalışması, çok merkezli, randomize-kontrollü çalışma olup böbrek Tx hastalarında immünsupresif tedaviyi azaltan protokol ile everolimus kullanılan protokolü BKPyV klirensi açısından karşılaştırmıştır.

16 farklı merkezde, erişkin böbrek Tx’li olup BKPyV > 2.8 log olan hastalar çalışmaya alındı. Gebeler, emzirenler, mTOR’a hipersensitivite reaksiyonu gösterenler, çalışma başında biyopsi ile gösterilen BKVN (Nefropati) olanlar, eş zamanlı leflunomid ve sidofovir kullananlar çalışma dışı bırakıldı. Primer sonlanım noktası 6. ayda BKPyV düzeyinin ≤ 2 log kopya/ml olması idi. Sekonder sonlanım noktası biyopsi ile gösterilmiş BKVN, allograft fonksiyonları, rejeksiyon sıklığı, DSA’ların varlığı olarak belirlendi. Toplam 130 renal Tx hasta 1:1 randomize edildi. 1. Grupta (MMF grup) MMF dozu yarıya indirildi ve CNI ilaç dozu siklosporin için 50-75 ng/ml, takrolimus için 3-6 ng/ml olacak şekilde ayarlandı. 2. Grupta (EVR grup) CNI kullanımı benzer olup MMF kesilerek siklosporin alanda 2x0.75 mg, takrolimus alanda 2x1.25 mgr olacak şekilde everolimus başlandı. Hastalar 2 yıl izlendi. DSA 3,6,12 ve 24. aylarda çalışıldı. Tx biyopsileri merkezlerin kendi deneyimlerine göre yapıldı.

Grupların çalışma başında indüksiyon tedavileri, Tx’den beri geçen süre, greft fonksiyonları, CNI düzeyleri, BKPyV yükü, rejeksiyon sıklıkları benzerdi. Primer sonlanım olarak bakıldığında 6. ayda BKPyV klirensi MMF grupta %81.3 olup EVR grupta bu oran %55.7 idi (p=0.003). BKPyV kliensinin, MMF grubunda daha iyi olduğu ve bu farkın 12,24. ay ve çalışma sonunda korunduğu görüldü. MMF grubunda viral klirens median 63 gün, EVR grupta median 121 gün olup anlamlı derecede daha hızlı idi (p=0.0023) (Şekil 1). Randomizasyon sonrası 6,12,24 aylarda ortalama serum kreatinin, GFH, proteinüri açısından gruplar arasında fark görülmedi. DSA gelişimi açısından da fark yoktu (Toplam 14 hasta her grupta 7 hasta). İlacı yan etki ya da intolerans nedeni ile bırakma oranı MMF grubunda 4, EVR grubunda 38 hasta olarak belirlendi. Toplam 17 hastaya patoloji ile ispatlanan BKVN tanısı kondu (11 EVR grup, 6’sı MMF grup, HR 2.15, P=0.131). Takip süresince BKPyV ilişkili nefropati olan hastalarda 5 rejeksiyon (2’si antikor aracılı 3’ü hücresel) gelişti. Bunların hepsi de EVR grubunda idi.

Güncel rehber halen BKPyV infeksiyonu sırasında MMF ya da CNI azaltımını önermektedir. Çalışmalarda MMF/AZT kesilmesi ve CNI doz azaltımı ile BKPyV klirensinin yaklaşık %95 olduğu bildirilmektedir. Bunun dışında mTOR inhibitörlerinin antiviral etkileri ile BKPyV klirensini artıracağı da öne sürülmüştür. Ancak bu randomize çalışma azaltılmış CNI alan hastalarda BKPyV sırasında EVR’ye geçilmesinin viremiyi azaltması açısından inefektif olduğunu göstermiştir. Hatta MMF grubunda BKPyV klirensi daha erken olmuştur. Bu çalışma ile mTOR inhibitörlerinin BKPyV gibi bir viral enfeksiyon sırasında kullanım üstünlüğü sorgulanmaya başlanmıştır.

Hazırlayan:Prof.Dr.Gülay KOÇAK,16.03.2025

(Insights from the BKEVER Trial comparing everolimus versus mycophenolate mofetil for BK Polyomavirus infection in kidney transplant recipients. Kıdney International (2025) 107, 338-347)

Sodyum-glukoz ko-taşıyıcı 2 (SGLT2) inhibitörleri diyabetin başlangıç tedavisinde etkili glukoz düşürücü ilaçlardır. Birçok araştırmada SGLT2 inhibitörlerinin glukoz düşürücü etkilerinin çok ötesinde böbrek ve kardiyovasküler koruyucu etkileri olduğu gösterilmiştir. Bu benzersiz özellikler nedeniyle, SGLT2 inhibitörleri giderek artan bir şekilde diyabetli bireyler, özellikle kronik böbrek hastalığı (KBH), kardiyovasküler hastalık veya her ikisi için yüksek risk taşıyan kişiler için ilk tercih edilen tedavi seçeneği olmuştur. Yaşlı yetişkinlerde SGLT2 inhibitörlerinin klinik çalışmaları sınırlı sayıdadır. Bu durum ise yaşlılarda SGLT2 inhibitörlerinin etkililik ve güvenlikleri ile ilgili veri eksikliğine neden olmaktadır. Ek olarak, SGLT2 inhibitörü kullanımı ile böbrek sonuçları arasındaki ilişkileri gösteren gerçek dünya verileri öncelikli olarak orta yaşlı popülasyonları içermektedir. Bu nedenle, klinik veriler kullanılarak diyabetli yaşlı bireylerde SGLT2 inhibitörlerinin kullanımıyla ilgili klinik kanıt toplamak çok önemlidir. Bu çalışmanın amacı, gerçek dünya klinik verilerini kullanarak SGLT2 inhibitörleri veya dipeptidil peptidaz 4 (DPP4) inhibitörleri reçete edilen diyabetli yaşlı bireylerde böbrek sonuçlarını karşılaştırmaktı.

Suzuki ve arkadaşları, Nisan 2014 ile Ağustos 2021 arasında DeSC veri tabanından (DeSC Healthcare, Tokyo, Japonya) alınan verileri kullanılarak ülke çapında bir retrospektif kohort çalışması yürüttü. Bu veri tabanında bulunan laboratuvar verileri (serum kreatinin dahil), antropometrik ölçümler ve yaşam tarzı anketlerini kullandılar.

Japonya'da diyabet için DPP4 inhibitörünün yüksek reçete oranı göz önüne alındığında, Suzuki ve arkadaşları bu çalışmada yeni DPP4 inhibitörü reçete edilen diyabetli bireyleri kontrol grubu olarak belirlediler. Diyabet tanısı hakkında mevcut verilere sahip ve SGLT2 inhibitörü veya DPP4 inhibitörü kullanımına başlayan ≥60 yaş 11.253 yaşlı bireyin verilerini kullandılar.

Suzuki ve arkadaşları en az 1 yıl boyunca SGLT2 inhibitörü veya DPP4 inhibitörü kullanımına başlayan diyabetik hastaları çalışmaya dahil ettiler. Daha önce renal replasman tedavisi öyküsü, diyabetik ketoasidoz tanısı, şiddetli hipoglisemi tanısı, idrar yolu veya genital enfeksiyon geçirenler, sigara içme ve alkol tüketimiyle ilgili eksik veri eksikliği olanlar çalışma dışı bırakıldı.

Suzuki ve arkadaşları incelenen sağlık kontrollerinden vücut kitle indeksi (VKİ), sistolik kan basıncı (SBP), diyastolik kan basıncı (DBP), sigara içme (şu anda veya şu anda değil/asla), alkol tüketimi (günlük veya günlük değil), laboratuvar verileri [hemoglobin A1c (HbA1c), düşük yoğunluklu lipoprotein kolesterol (LDL-C), yüksek yoğunluklu lipoprotein kolesterol (HDL-C), trigliseritler ve serum kreatinin] ve proteinüri durumu hakkında verileri elde ettiler. Eş zamanlı ilaçlarla ilgili bilgiler [insülin, glukagon benzeri peptit-1 reseptör agonisti, biguanid, sülfonilüre, α-glukozidaz inhibitörü, tiyazolidin, glinid, renin-anjiyotensin sistemi (RAS) inhibitörleri, β-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, mineralokortikoid reseptör antagonistleri, diüretikler ve statinler] bilgiler elde edildi.

1271 kişi SGLT2 inhibitörü kullanıcısı ve 5083 kişi ise DPP4 inhibitörü kullanıcısı olup median yaş 68/yıl idi (%60,4 erkek). Median GFH 69,0 ml/dak/1,73 m², median hemoglobin A1c [HbA1c] %6,9 idi. Şekil 1’de görüldüğü gibi SGLT2 inhibitörü kullanıcılarının GFH düşüşü DPP4 inhibitörü kullanıcılarına göre daha yavaştı [−0,97 ml/dak/1,73 m2 / yıl’ e karşılık 1,83 ml/dak/1,73 m2 /yıl, p <0.001]. Bu bulgu yaşa, cinsiyete, vücut kitle indeksine, HbA1c düzeyine, renin-anjiyotensin sistemi inhibitörü kullanımına ve başlangıç ​​GFH'sine dayalı alt gruplarda tutarlı kaldı (Şekil  2). Ek olarak, GFH'de başlangıç ​​değerine göre ≥%20, ≥%30 ve ≥%40 azalma riski SGLT2 inhibitörü kullanıcılarında DPP4 inhibitörü kullanıcılarına göre önemli ölçüde daha düşüktü.

Japonya’da bir epidemiyolojik veri setini kullanarak yapılan bu analizde, SGLT2 inhibitörleri reçete edilen 60 yaş ve üzeri diyabetli bireylerde, DPP4 inhibitörleri reçete edilenlere kıyasla GFH'deki azalmanın daha yavaş olduğu gösterildi. Bu da SGLT2 inhibitörlerinin diyabetli yaşlı bireylerde bile böbrek sonuçları açısından potansiyel bir avantaja sahip olabileceğini düşündürmektedir.

Hazırlayan:Prof. Dr. Kenan TURGUTALP, 09.003.2025

(Vivarelli M, Samuel S, Coppo R, Barratt J, Bonilla-Felix M, Haffner D, Gibson K, Haas M, Abdel-Hafez MA, Adragna M, Brogan P, Kim S, Liu I, Liu ZH, Mantan M, Shima Y, Shimuzu M, Shen Q, Trimarchi H, Hahn D, Hodson E, Pfister K, Alladin A, Boyer O, Nakanishi K; International Pediatric Nephrology Association. IPNA clinical practice recommendations for the diagnosis and management of children with IgA nephropathy and IgA vasculitis nephritis. Pediatr Nephrol 2025;40(2):533-569)

C3 glomerülopatisi son zamanlarda tanımlanmış, anormal kompleman aktivasyonu, birikimi veya yıkımı sonucu glomerüllerde baskın C3 ve elektron yoğun depolanmaların olduğu bir grup böbrek hastalığıdır. C3 glomerülopatisi “Yoğun birikim hastalığı (DDD)” ve “C3 Glomerülonefrit” olarak 2 alt gruba ayrılır. 10 yıl içinde hastaların %50’sinde son dönem böbrek yetmezliği gelişebilmektedir; ayrıca nakil sonrası nüks oldukça yaygındır (%53). Antihipertansif / antiproteinürik ilaçlarla birlikte, destekleyici tedaviye ek olarak, konvansiyonel tedaviler arasında steroidler ve immünsupresörler bulunur, ancak bu tedavilerin uzun vadede sınırlı etkinliği olduğu bildirilmiştir.

“Pegcetacoplan”, C3 ve C3b inhibitörü olup, ilk olarak paroksismal nokturnal hemoglobinüri teavisinde FDA’dan onay almıştır; C3 glomerüler birikimini önleyerek C3G’de potansiyel olarak etkili olabileceği düşünülmektedir. Son yıllarda C3G hastalarını içeren (adölesanlar ve yetişkinler) ilacın faz III çalışması devam etmektedir. Bunun dışında yetişkin hasta grubunda  az sayıda, ama umut verici veriler yayımlanmıştır. Bu çalışmada da pediatrik yaş grubundaki hastalarda ilacın tedavi etkilerine ait bilgiler sunulmuş. Ocak 2023 ile Ocak 2024 arasında, biyopsi tanısı olan C3G tanılı 5 hastaya 12 hafta boyunca “Pegcetacoplan” tedavisi uygulanmış.

Bu hastalar, devam eden “Pegcetacoplan” tedavi kayıt protokolüne (NCT05067127 ) uygun olarak seçilmiş. Bir hastanın başlangıçta glomerüler filtrasyon hızı (GFH) <30 mL/min/1.73 m², bir diğer hastanın serum C3 seviyesi normal; iki hasta 12 yaşından küçük (protokol için alt yaş sınırı) ve bir hasta ise 18 yaşından büyüktü (yetişkin kohortu zaten kapanmıştı).

Tüm hastaların, “Pegcetacoplan” tedavisinden en az 2 ay öncesinde steroid ile immünsupresif tedavileri sonlandırılımıştı. Tüm hastalar, steroid ve mikofenolat mofetil dahil olmak üzere uzun süreli birden fazla immünsupresif rejimlerle tedavi edilmiş ancak anlamlı bir sonuç elde edilmemiştir. İki hasta (hasta 1 ve 2), C5 inhibitörü (ekulizumab) ile tedavi edilmiş ancak fayda görmemiştir. Tüm hastalar, çalışma süresi boyunca antiproteinürik ilaç (ACE inhibitörleri veya anjiyotensin reseptör blokerleri) kullanmıştır.

Tanı anı ve tedaviye başlama sırasındaki yaş ortalamaları sırasıyla 8,7 yıl (aralık 2,2–19,1) ve 12,5 yıl (9,5–20,0) olarak belirlenmiştir. Başlangıçta, bir hasta hariç tüm hastaların C3 serum seviyesi düşüktü (medyan 45 mg/dL; aralık 18–113). Hastaların GFH medyan değeri 45,4 mL/dak/1.73 m² (26,3–104,0) saptandı; 4 hastada uzun süreli böbrek fonksiyon bozukluğu vardı. Hastaların idrar proteini/kreatinin oranı ve serum albümin medyanları sırasıyla 4,97 mg/mg (3,53–7,69) ve 3,0 gr/dL(1,8–3,8) idi. Üç hastanın albümin değeri belirgin düşük olup buna karşın 2 hastanın albümin değerleri alt sınıra yakın olarak düşük seviyede idi.

Tüm hastalarda, tedavi süresince hastalık aktivitesinin tüm göstergelerinde iyileşme sağlandı (Şekil 1). Ortalama olarak proteinüride %30 azalma gözlenirken (p=0.043), hematürileri benzer şekilde azalmıştır(p=0.043). Çoklu antihipertansif tedavi gören iki hastanın, ilaç sayısı azaltılabilmiştir. C3 seviyeleri, başlangıç değerlerinden anlamlı  fazla artmış (p=0.043), sC5b-9 seviyeleri ise normal aralığa gerilemiştir (p=0.043). Hiçbir hastada kompleman genetik anormalliği veya faktör H’ye karşı otoantikor saptanmamıştır. Enjeksiyon bölgesinde rahatsızlık dışında herhangi bir advers olay kaydedilmemiştir. Bu çalışmaya göre en dikkat çekici bulgu, hastaların tamamında uzun süreli kronik seyre rağmen belirgin ve hızlı bir iyileşme kaydedilmesidir.

C3 seviyelerinin hemen normale dönmesi, sC5b-9’un azalmasıyla birlikte, “Pegcetacoplan”’un C3 üzerindeki etki mekanizmasıyla tutarlı olarak hem kompleman aktivasyonu hem de C3 tüketiminde bir azalmaya işaret etmektedir.

Şu anda, “Pegcetacoplan” tedavisinin ne kadar süreyle devam etmesi gerektiği ve tedavinin durdurulup durdurulamayacağı netleşmemiştir. Ancak, mevcut vaka serisi, küçük ve nispeten kısa bir takip süresi olmasına rağmen, yazıda dirençli pediatrik C3G hastalarında alternatif tedavi seçeneği olarak düşünülebileceği vurgulanmaktadır.

Hazırlayan:Prof. Dr.Yaşar KANDUR, 10.03.2025

(Mancuso MC, Cugno M, Griffini S, Grovetti E, Nittoli T, Mastrangelo A, Tedesco F, Montini G, Ardissino G. Efficacy of complement inhibition with pegcetacoplan in children with C3 glomerulopathy. Pediatr Nephrol. 2025 Jan 22. doi: 10.1007/s00467-025-06673-w.))