IgA nefropatisi (IgAN), glomerüler hastalıklar içinde en sık görülen nedenlerden biri olup, son dönem böbrek yetmezliğine ilerleyebilen kronik bir tablodur. Böbrek nakli, bu hastalıkta en etkili tedavi yöntemlerinden biridir; ancak nakil sonrası hastalığın nüks etmesi, greft fonksiyonunu olumsuz etkileyebilir. IgAN’ın nakil sonrası nüks oranı %20-60 arasında değişmektedir. Bu çalışma, IgAN nüksünün öngörülmesine yardımcı olabilecek yeni biyobelirteçleri araştırmayı amaçlamaktadır. Özellikle, galaktozdan yoksun IgA1 (Gd-IgA1), ileri oksidatif protein ürünleri (AOPP) ve IgAN ile ilişkili 4 genetik varyant (tSNV) değerlendirilmiştir.

Çalışmada 2002-2011 yılları arasında böbrek nakli yapılmış, önceden biyopsi ile IgAN tanısı almış 37 hasta retrospektif olarak incelenmiştir. Hastalar IgAN nüksü olanlar (n=17) ve olmayanlar (n=20) şeklinde iki gruba ayrılmıştır. 21 hastada biyopsi sırasında ya da sonrasında alınan serum örneklerinden Gd-IgA1 ve AOPP düzeyleri ölçülmüş, tSNV analizi yapılmıştır. Primer sonlanım noktası IgAN nüksü, ikincil sonlanımlar ise biyopsi ile doğrulanmış akut rejeksiyon (BPAR) ve greft kaybıdır.

Bulgular:

IgAN Nüksü: Takip süresinde hastaların %45,9’unda nüks saptanmıştır.

Risk Faktörleri: Multivaryant analizde erkek verici cinsiyeti (HR: 3.85, P=0.018) ve düşük tGFH düzeyi (HR: 0.967, P=0.039) IgAN nüksü için bağımsız risk faktörleri olarak bulunmuştur.

Biyobelirteçler: AOPP (78.4 vs 67.35 µmol/L) ve Gd-IgA1 (5390.3 vs 4732.5 ng/µL) düzeyleri nüks grubunda daha yüksek olsa da istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Ancak Gd-IgA1 düzeyi, rejeksiyon gelişen hastalarda anlamlı şekilde yüksektir (P=0.044).

Greft Sonuçları: Nüks gelişen hastalarda takip süresince greft fonksiyonları daha kötü seyretmiştir (daha yüksek proteinüri, daha düşük tGFH). Bu farklılıklar, Tablo 1’de detaylı şekilde sunulmuştur.

Genetik Bulgular: 4 tSNV içinde, CFH (rs6677604) ve HORMAD2 (rs2412971) genotiplerinin “AA” varyantı, greft kaybı ya da rejeksiyon geçiren hiçbir hastada saptanmamıştır. Ancak bu fark istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır.

Klinik Önemi

Bu çalışma, IgAN nüksünün öngörülmesinde düşük tGFH’nin ve erkek verici cinsiyetinin dikkat edilmesi gereken klinik göstergeler olduğunu ortaya koymuştur. Gd-IgA1 düzeyinin, rejeksiyon riski ile ilişkili olabileceği gözlemlenmiştir. Ancak, biyobelirteçlerin ve genetik varyantların klinik kullanıma girmesi için daha geniş örneklemli, prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Sonuç olarak IgA nefropatisi böbrek nakli sonrası önemli bir nüks riski taşır ve bu durum greftin uzun dönem fonksiyonunu etkileyebilir. Gd-IgA1 ve AOPP gibi biyobelirteçler, genetik risk faktörleri ile gelecekte klinik karar destek sistemlerinde yer bulabilir.

Hazırlayan:Doç.Dr. Nuri Barış HASBAL, 18.04.2025

(Ahmet Burak Dirim, Safak Mirioglu , Ozgur Akin Oto , Ayse Serra Artan , Yasemin Ozluk , Ozge Hurdogan , Sebahat Usta Akgul , Sonay Temurhan, Cigdem Kekik Cinar , Fatma Savran Oguz , Halil Yazici , Aydin Turkmen , Yasar Caliskan6. Prediction of Recurrence and Graft Outcomes in Kidney Transplant Recipients with IgA Nephropathy: Role of Genetic and Oxidative Stress Markers. Turk J Nephrol. 2025;34(2):139-148.)

Günümüzde Akut İnterstisyel Nefritin (AIN) en sık görülen nedeni, ilaç ilişkili akut interstisyel nefrittir (DI-AIN). Literatürde DI-AIN olgularının yaklaşık üçte ikisinin, NSAİİ, antibiyotikler ve proton pompa inhibitörleri (PPI) gibi ajanlara bağlı olduğu bildirilmiştir. NDT Şubat 2025’de yayımlanan makalede DI-AIN ve takipte düzelmeyi belirleyen faktörler ele alınmıştır. GLOSEN (Spanish Group for the Study of Glomerular Diseases) araştırma grubu tarafından geliştirilen ve konfirmasyonu yapılan, 6 aylık takipte tam iyileşme ya da iyileşememe durumlarını öngören model ele alınmıştır.

Bu çok merkezli, retrospektif gözlemsel kohort çalışmasına, 1996 ile 2023 yılları arasında 13 nefroloji merkezinden böbrek biyopsisiyle DI-AIN tanısı doğrulanmış tanı sonrası kortikosteroid tedavisi almış toplam 224 hasta dahil edilmiş. Diğer AIN tipleri, otoimmün hastalıklar, obstrüksiyon, kronik interstisyel nefrit ve yetersiz takip süresi olan hastalar dışlanmış.

Birincil sonlanım ölçütleri şu şekilde tanımlanmıştır:

• Tam iyileşme: sCR düzeyinin, DI-AIN tanısından önceki 6 ay içinde mevcut olan son düzeyine göre <%25 oranında artış göstermesi.
• İyileşememe: Aynı referans değere göre ≥ %75 oranında artış gösteren sCr düzeyi.

İkincil sonlanım ölçütü ise kısmi iyileşme olarak tanımlanmış; buna göre, sCr düzeyinde %25 ile %75 arasında düzelme olarak belirlenmiş. Hastalar 3:1 oranında çalışma grubu (164 hasta) ve doğrulama grubu (60 hasta) olarak iki gruba rastgele ayrılmış. Böbrek fonksiyonundaki düzelmeyi öngörmek için kullanılacak paramatreleri belirlemek amacıyla LASSO regresyon analizi kullanılmış. Modelin performansı ROC eğrisi (AUC), kalibrasyon eğrisi ve karar eğrisi analizleri ile test edilmiştir.

Sonuçlar;

• Toplam 224 hastada, DI-AIN’nin en sık nedeninin 62 olguda (%28) saptanan NSAİİ’ler, ikinci sırada ise 59 olgu (%26) ile polifarmasi olduğu görülmüş.
• Hastaların böbrek biyopsisi sırasında ortalama sCR düzeyi 5,3 ± 3,5 mg/dL olarak saptanmış.
• DI-AIN tanısını takiben tüm hastalara kortikosteroid tedavisi başlanmıştır. 105 hastada (%47) tedaviye histolojik tanıdan sonraki ilk 7 gün içinde başlanmıştır. Geri kalan hastalarda tedaviye başlama süresi ortanca 21 gün olarak bildirilmiştir. Pulse kortikosteroid tedavisi 116 hastaya (%52) uygulanmış, sonrasında oral kortikosteroid ile devam edilmiş ve ortanca tedavi süresi 9 hafta olarak hesaplanmıştır. Serum kreatinin düzeyinde ilk anormallik gözlendikten kortikosteroid tedavisine başlanmasına kadar geçen ortanca süre 10 gün olarak bulunmuş.
• Toplam 70 hastanın (%31), böbrek fonksiyonlarında tam iyileşme sağlanmıştır. Kadın cinsiyet, genç hasta, biyopside daha düşük derecede kronik hasar ve kortikosteroid tedavisine daha erken başlanan hastalarda tam iyileşme görülme olasılığı daha yüksek bulunmuş. Buna karşılık, 41 hastada (%18) 6 ay sonunda böbrek fonksiyonunda iyileşme görülmemiş.

LASSO modeli ile 16 risk faktörü değerlendirilmiş. Ve yaş, cinsiyet, interstisyel fibrozis derecesi ve kortikosteroid tedavisine başlanma süresi bağımsız öngörücüsü olarak bulunmuş (Tablo)

• Bu regresyon modeline dayanarak, DI-AIN tanısı sonrası kortikosteroid tedavisi alan hastalarda 6 ay içinde tam iyileşme ya da hiç iyileşememe olasılığını bireysel olarak hesaplayabilen bir matematiksel model oluşturulmuş (Şekil).

Modelin iç doğrulaması hem ayırt edicilik hem de komfirmasyon açısından değerlendirilmiştir. Çalışma grubu için eğri altı alan (AUC), %95 güven aralığıyla birlikte 0,79 (0,71–0,88) olarak hesaplanmış. Modelin internal validasyon çalışmaları da uyumlu bulunmuş.

Sonuç olarak;

Bu çalışmada, kortikosteroid tedavisi alan geniş bir DI-AIN hasta grubunda, 6 ay sonraki böbrek fonksiyon iyileşmesi olasılığını öngörebilmek amacıyla pratik bir model geliştirilmiş ve doğrulanmıştır. Çalışma birkaç önemli bulgu ortaya koymuştur:

• Kortikosteroid tedavisi verilen DI-AIN hastalarının yalnızca %31’i 6 ay sonunda tam böbrek fonksiyon iyileşmesi sağlamış, buna karşılık %18’inde hiç iyileşme gözlenmemiştir.
• LASSO regresyon yöntemi ile 6. ayda tam iyileşmeyi öngören başlıca değişkenler belirlenmiştir. Bunlar arasında tanı anındaki yaş, cinsiyet, interstisyel fibrozis derecesi ve kortikosteroid tedavisine başlama süresi yer almaktadır.
• Geliştirilen model yüksek düzeyde prediktif performans sergilemiş; 6 ay sonunda tam iyileşme gösterecek ya da hiç iyileşme göstermeyecek hastaları etkin bir şekilde ayırt etme becerisi ortaya koymuştur.

Elde edilen bulgular, DI-AIN’nin erken tanısının kritik önemini bir kez daha vurgulamakta; bu sayede fibrozise ilerlemenin önüne geçilerek geri dönüşü olmayan böbrek hasarının önlenmesi mümkün olabilmektedir. Geliştirilen model ile hesaplanan kalıcı renal hasar riski ile kortikosteroid tedavisinin hastaya özgü biçimde düzenlenmesi sağlanabilir. Bu risk modeli böbrek prognozunu öngörmede nefrologlara yardımcı olabilir ve kortikosteroid tedavisinin süresi ile yoğunluğunun optimize edilmesine katkı sağlayabilir. Tanısı geç konmuş, yaygın interstisyel fibrozisi bulunan ve böbrek fonksiyonlarının düzelmeme olasılığı yüksek olan hastalarda, kortikosteroid kullanımından kaçınılabilir. Buna karşılık, tam iyileşme için orta düzeyde öngörülen olasılığa sahip hastalar, advers etkileri sınırlamak amacıyla daha kısa süreli ve düşük dozlu tedaviden fayda görebilir. Ayrıca, tam iyileşme olasılığı yüksek olarak öngörülen hastalarda tedavi süresi 8 haftaya kadar uzatılarak terapötik etkinlik en üst düzeye çıkarılabilir.

Hazırlayanlar:Uzm.Dr. Mesut Buğra HATİPOĞLU, Doç.Dr.Didem TURGUT, 9.4.2025

(Caravaca-Fontán F, Alonso-Riaño M, Shabaka A, Villacorta J, de Lorenzo A, Quintana LF, Rodríguez E, Gadola L, Cobo MÁ, Oliet A, Sierra-Carpio M, Cobelo C, Iglesias E, Cordón A, Praga M, Fernández-Juárez G. A Predicting Tool for Kidney Function Recovery after Drug-Induced Acute Interstitial Nephritis. Nephrol Dial Transplant. 2025 Feb 20:gfaf037.)

Tahmini glomerüler filtrasyon oranı (tGFH) <30 ml/dk/1.73m² olarak tanımlanan ileri kronik böbrek hastalığı (KBH) olan hastalarda sodyum-glukoz ko-transporter-2 (SGLT-2) inhibitörlerinin etkinliği ve güvenliği yeterince çalışılmamıştır.

SGLT-2 inhibitörlerinin keşfi, diyabetli ve diyabetsiz hastalarda KBH yönetiminde devrim yarattı. SGLT-2 inhibitörlerinin kardiyovasküler (KV) ve böbrek faydaları büyük randomize kontrollü çalışma (RKÇ)’larda gösterilmiştir. Dört büyük çalışma (EMPAREG-OUTCOME, CANVAS, DECLARE TIMI 58 ve SCORED), tip 2 diyabetli hastalarda KV ölümü, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü veya inme bileşik sonucunda plaseboya kıyasla SGLT-2 inhibitörlerinin üstünlüğünü ortaya koymuştur. Benzer bulgular, SGLT-2 inhibitörlerinin diyabetli ve diyabetsiz hastalarda KV mortalitesini veya kalp yetmezliği hastane başvurularının azalttığını gösteren DAPA-HF, EMPEROR-Reduced ve EMPEROR-Preserved çalışmalarında da gözlenmiştir.

Birincil böbrek son noktaları ile üç çalışmada (CREDENCE, DAPA-CKD ve EMPA-KIDNEY) SGLT-2 inhibitörlerinin KV mortalitesine ek olarak KBH ilerlemesini azalttığı gösterildi. Bununla birlikte, bu çalışmaların çoğu, temel tGFH<25-30 ml/dk/1.73m² olan hastaları hariç tutmuştur. Bu nedenle, ileri KBH'li hastalarda bu ajanların güvenliği ve etkinliği bilinmemektedir. Bununla birlikte, yukarıda belirtilen çalışmaların en azından bir kısmı evre 4 KBH'li bazı hastaları içeriyordu (tGFH 15-30 ml/dk/1.73m²).

KDIGO kılavuzları, 20 ml/dk/1.73m² tGFH'ye kadar diyabetik böbrek hastalığı olan hastalarda SGLT-2 inhibitörlerinin kullanılmasını ve diyaliz başlangıcına kadar devamını önermektedir. Bununla birlikte, ileri KBH'li hastalarda SGLT-2 inhibitörlerinin alımına ilişkin gerçek dünya verileri cesaret kırıcıdır. 2021'de evre 3-5 KBH'lı 72.240 aktif yetişkini içeren    Mass General Brigham KBH kayıt verilerinden elde edilen veriler, SGLT-2 reçetesinin diyabetik kohortta sadece %6 ve diyabetik olmayan kohortta %0,3 olduğunu gösterdi. Çok değişkenli analizde, ileri KBH evreleri, diyabetli hastalar arasında SGLT-2 reçetesi için daha düşük oranlarla ilişkiliydi [ayarlanmış OR: 0,79; %95 CI 0,70-0,89 (evre 3b), 0,31; %95 CI 0,24-0,39 (evre 4) ve 0,04; %95 CI 0,01-0,17 (evre 5)].  Cao ve ark. Mart 2022'ye kadar ileri KBH'de SGLT-2 inhibitörleri üzerindeki tüm RKÇ'lerin sistematik bir incelemesini yaptı ve ileri KBH'li toplam 2.167 katılımcıya sahip altı RKÇ belirledi. Meta-analizleri, ileri KBH'de SGLT-2 inhibitörlerinin kullanımının daha düşük kompozit böbrek ve KV sonuç insidansı ile ilişkili olduğunu göstermiştir.

Elenjickal ve arkadaşları ise aşağıda özetleyeceğimiz metaanalizlerinde yetişkinlerde SGLT-2 inhibitörlerinin faz 3 randomize kontrollü çalışma (RKÇ)’lerin sistematik bir incelemesini ve meta-analizini yapmışlardır. Çalışmanın metoduna baktığımızda (Şekil 1) MEDLINE ve Embase veritabanlarını başlangıçtan Nisan 2024'e kadar araştırılmış evre 4 KBH'li en büyük hasta kohortunu içeren EMPA-KIDNEY çalışması da dahil olmak üzere Cao ve ark. nın çalışması genişletilerek dört ek çalışmayı da dahil ederek yapmışlardır. Başlangıç tGFH <30 ml/dk/1.73m² olan toplam 4800 hasta ve tGFH ≥30 ml/dk/1.73m² olan 33.309 katılımcı ile 10 RKÇ belirlenmiş.

Birincil sonuçlar kompozit böbrek (kötüleşen böbrek fonksiyonu, böbrek yetmezliği, böbrek veya kardiyovasküler ölüm) ve KV (KV  ölüm veya kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış) sonuçlardı. İkincil sonuçlar arasında bildirilen diğer KV ve böbrek sonuçları, tGFH eğimleri ve güvenlik sonuçları yer aldı. Göreceli riskler (RR) rastgele bir etki modeli kullanılarak tahmin edilmiştir. Etkileşim etkileri, başlangıç tGFH (<30 ve ≥30 ml/dk/1.73m2) ile tedavi etkisi modifikasyonu için tahmin edilmiştir.   

Bulgulara baktığımızda; toplam 10 RKÇ dahil edildi (tGFH <30 ml/dk/1.73m² olan toplam 4800 hasta). Katılımcılar plasebo veya SGLT-2 inhibitörü almak üzere randomize edildi. SGLT-2 inhibitörlerinin kullanımı, tGFH <30 ml/dk/1.73m2 [RR 0.79, %95 güven aralığı (CI) 0.70-0.89] ve ≥30 ml/dk/1.73m2 (RR 0.71, %95 CI 0.64-0.79) olan hastalarda birincil kompozit böbrek sonucunun daha düşük insidansı ile ilişkiliydi. Birincil KV sonucun görülme sıklığı, tGFH<30 ml/dk/1.73m² olan hastalarda SGLT-2 inhibitörü kolunda sayısal olarak daha düşüktü (RR 0.88, %95 CI 0.71-1.10). tGFH ≥30 ml/dk/1.73 m² olan hastalarda, SGLT-2 inhibitörü kullanımı, kompozit KV sonucun daha düşük insidansı ile ilişkiliydi (RR 0,77, %95 CI 0,71-0,83). Bununla birlikte, ileri KBH durumu ile SGLT-2 inhibitörlerinin birincil veya ikincil sonuçlardan herhangi biri üzerindeki etkisi arasında bir etkileşim yoktu. Olumsuz olayların görülme sıklığı her iki kolda da benzerdi.

Ek olarak, SGLT-2 inhibitörlerinin kullanımının, başlangıç tGFH <30 ml/dk/1.73m² olan hastalarda bile tGFH'deki yıllık düşüşü yavaşlattığını gösterildi. Ayrıca SGLT-2 inhibitörlerinin HBA1c ve ağırlık azaltma özelliklerinin ileri KBH’ da zayıfladığını ancak kan basıncı azaltma özelliğinin korunduğu gösterildi. Bu etkinin, SGLT-2 ve onunla birlikte kolokalize olan sodyum-hidrojen değiştirici-3'ün (NHE3) inhibisyonundan kaynaklanan natriürezden kaynaklanıp kaynaklanmadığı belirsizdir. SGLT-2 inhibitörlerinin kan basıncı düşürücü etkisi için diğer olası açıklamalar, doğrudan vasküler etki ile arteriyel sertliğin azaltılması, anti-enflamatuar etki, genellikle birlikte reçete edilen loop veya tiyazid diüretiklerin antihipertansif etkisinin güçlendirilmesi veya tübüler sodyum kullanımındaki değişikliklerdir.

Sonuç olarak SGLT-2 inhibitörleri, ileri KBH hastalarda ek güvenlik endişesi olmadan böbrek ve KV koruyucu etkilerini korur.  İleri KBH’ da SGLT-2 inhibitörlerinin kullanılmasına dair herhangi bir güvenlik sinyali tespit edilmedi. Bu sonuçlar, tGFH <30 ml/dk/1.73m² olan hastalarda SGLT-2 inhibitörleri kullanımlarını ve diyaliz başlangıcına kadar devam etmelerini desteklemektedir.

Hazırlayan:Prof.Dr. Ebru GÖK OĞUZ, 13.04.2025

(Elenjickal EJ, Travlos CK, Luu J, Lemay S, Suri RS, Mavrakanas TA. Efficacy and Safety of SGLT-2 Inhibitors in Patients With and Without Advanced CKD: A Systematic Review and Meta-Analysis. Clin J Am Soc Nephrol. 2025 Mar 26. doi: 10.2215/CJN.0000000693)

Mineralokortikoid reseptörü (MR), böbreğin distal tübüllerindeki sodyum ve potasyum dengesinin düzenlenmesindeki rolüyle bilinmektedir. Ancak patolojik koşullar altında MR'nin diğer böbrek hücre tiplerinde (vasküler sistem ve immün hücreler dahil) aktivasyonu zararlı etkilere yol açar, böbreğin ana yapısal bileşenlerine zarar verir ve sonuçta böbrek fonksiyon bozukluğuna neden olur. Son 20 yılda, non-diyabetik böbrek hastalığı olan fare ve sıçan modellerinde yapılan çeşitli çalışmalar, MR'yi inhibe eden belirli bir ilaç sınıfının (MR antagonistleri: MRA'lar) kullanılmasının böbrek yapısının korunmasını olumlu yönde etkilediğini ve böbrek fonksiyonunun azalmasını önlemeye yardımcı olduğunu göstermiştir, böylece MRA'lar non-diyabetik böbrek hastalıklarına karşı iyi bir tedavi seçeneği olarak konumlandırılmıştır. Ayrıca MRA'ların kullanımı, kalp damar sistemi sağlığına da fayda sağlamakta olup, kalbin yapısal ve fonksiyonel parametrelerinde iyileşmeler ve vasküler kalsifikasyonunun önlenmesi gibi olumlu etkiler göstermektedir. Bununla birlikte, bu bulguları klinik pratiğe dönüştürmenin önündeki önemli bir engel, MRA'ların kullanımının özellikle böbrek hastalarında serum potasyum seviyelerinde artışa yol açabilmesi ve bunun da yaşamı tehdit eden kardiyak aritmilere yol açabilen bir yan etkiye neden olabilmesidir.

Şubat 2025 NDT’de yayınlaman bu derlemede, non-diyabetik böbrek hastalığında MRA’ların faydalarına dair yeni kanıtlar gösteren hayvan modellerindeki en son verileri ve klinik çalışma sonuçlarını özetlenmektedir. Ek olarak, yeni nesil MRA'ları (non-steroidal MRA'lar) test eden, böbrek ve kardiyovasküler faydalarını korurken yan etki sıklığını azaltması beklenenler de dahil olmak üzere, ileri non-diyabetik böbrek hastalarında MRA'ların güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren klinik çalışmaların sonuçları da gözden geçirilmiştir.

Mineralokortikoid reseptör antagonistlerinin non-diyabetik kronik böbrek hastalığı (KBH) preklinik modellerinde kullanımı, renal yapısal hasarı önleyerek, albüminüriyi azaltarak ve böbrek fonksiyonunu koruyarak yararlı etkiler göstermiştir. Bu bağlamda, non-epitelyal hücrelerde MR aktivasyonu, inflamatuvar ve fibrotik yolların aktivasyonu, oksidatif stresi artırarak ve renal hemodinamiği düzenleyerek renal hasara katkıda bulunur. MRA'ların KBH hayvan modellerindeki koruyucu etkileri böbrekle sınırlı değildir. Kardiyak fibroz, hipoperfüzyon ve vasküler kalsifikasyonun önlenmesi gibi kardiyovasküler faydalar da gözlemlenmiştir. Bu preklinik bulguların klinik uygulamaya aktarılması zor olmuştur, bunun başlıca nedeni bu hastalarda artmış hiperkalemi riski nedeniyle KBH hastalarında steroid MRA'ların etkinliğini test eden klinik çalışmaların eksikliğidir.

Non-diyabetik böbrek hastalığında MRA’ların yararına ilişkin preklinik çalışmalar: Son otuz yılda, çok sayıda çalışma, spironolakton veya eplerenon gibi steroidal MR antagonistleri (MRA'lar), finerenon veya esaxerenon gibi non-steroid MRA'lar tarafından mineralokortikoid reseptör antagonizmasının, non-diyabetik böbrek hastalığının kemirgen modellerinde yararlı etkilere sahip olduğunu göstermiştir. Bu modeller, iskemi/reperfüzyonla indüklenen akut böbrek hasarı (ABH), ABH'den kronik böbrek hastalığına (KBH) geçiş, tek taraflı üreter obstrüksiyonu (UUO), 5/6 nefrektomi, glomerülonefrit ve kalsinörin inhibitörü toksisitesi modellerini içermektedir. Bu modellerde MRA uygulamasının, proinflamatuar ve profibrotik mediatörlerin, oksidatif stresin ve vazoaktif faktörlerin modülasyonunun azaltılması yoluyla böbrek fonksiyonunu koruyarak ve interstisyel fibrozis ve glomerüler hasarı önleyerek fayda sağladığı görülmüştür. Dikkat çekici olarak, iyileştirilmiş böbrek fonksiyonunun kardiyovasküler sistem üzerindeki etkisi de rapor edilmiş ve non-diyabetik böbrek hastalıklarında MRA'nın global faydalarına katkıda bulunduğu gösterilmiştir Bu koruyucu etkiler, MR'nin klasik aldosteron duyarlı distal nefronlardaki aktivasyonunun ötesinde, böbreğin içindeki (fibroblastlar, podositler, endotel hücreleri, düz kas hücreleri, inflamatuar hücreler) ve dışındaki (kardiyomiyositler, fibroblastlar, damarlar, T hücreleri, makrofajlar, dendritik hücreler) diğer hücrelerdeki aktivasyonuna atfedilmiştir (Şekil 1). Bu nedenle, MR antagonizması, klasik olmayan dokularda MR aktivasyonunun patolojik etkilerini inhibe etmek için cazip bir terapötik hedef olarak artmıştır. Spironolakton ve eplerenon gibi steroidal MRA'lar hipertansiyon ve kalp yetmezliği tedavisi için endikedir, ancak özellikle maksimum renin-anjiyotensin sistemi (RAS) inhibisyonu altındaki KBH hastalarında hiperkalemi riski nedeniyle kullanımları kısıtlanmıştır. Birkaç non-steroidal MRA geliştirilmiş olup, bunların arasında finerenon, esaxerenon ve ocedurenon klinik çalışmalarda farklı aşamalara ulaşmıştır. Bu yeni antagonistler farklı bir MR inhibisyon farmakolojisine sahiptir ve en azından KBH'nin klinik öncesi modellerinde gelişmiş anti-fibrotik ve anti-inflamatuar etkinlik göstermiştir. Bu MRA'lar arasındaki bazı temel farklar şunlardır: (i) farklı doku penetrasyonuna ve dağılımına yol açan farklı fizikokimyasal özellikler, (ii) birkaç biyolojik aktif metaboliti olan ve uzun yarı ömre sahip spironolakton ile karşılaştırıldığında kısa yarı ömür ve metabolit eksikliği (firenenon için) ve (iii) steroidal MRA'larla karşılaştırıldığında farklı bir gen ekspresyon modülasyonu oluşturan transkripsiyonel ko-reseptörlerin inhibisyonuna katkıda bulunan spesifik bağlanma modudur.

Şekil 1. Distal nefron dışında MR ekspresyon paterni. Non-epitelyal hücrelerdeki MR aktivasyonu pro-inflamatuar ve pro-fibrotik mediatörlerin ekspresyonunu yönlendirir, reaktif oksijen türlerinin oluşumunu artırır ve vazoaktif faktörlerin ekspresyonunu düzenler. MR ekspresyonu yapan kardiyak hücreler arasında fibroblastlar, T hücreleri, miyeloid hücreler, kardiyomiyositler, endotel hücreleri ve düz kas hücreleri bulunur; Vasküler sistemde MR ekspresyonu fibroblastlar, T hücreleri, miyeloid hücreler, endotel hücreleri ve düz kas hücreleri için bildirilmiştir.

Genel olarak, preklinik çalışmalar böbrek hastalıklarında MRA'ların bir faydasını göstermektedir (Şekil 2) ve standart tedaviye (maksimum RAS inhibisyonu ve SGLT2 inhibitörü) eklendiğinde inflamatuar ve fibrotik mekanizmaların inhibisyonu üzerinde ek bir etkiye sahip olabilirler.

Şekil 2. Non-diyabetik KBH'nın klinik öncesi çalışmalarında MRA'ların koruyucu etkilerinin özeti.   

Non-diyabetik KBH’da MRA’ların klinik çalışmaları (kardiyovasküler komorbideteler üzerindeki etkileri dahil): Preklinik kanıtlar, MRA tedavisinin KBH'nin ilerlemesi ve ilişkili kardiyovasküler komplikasyonları önlemede yararlı bir etkiye sahip olduğunu göstermektedir. KBH ve tip 2 diyabetli hastalarda yapılan son randomize kontrollü çalışmalar (RKÇ'ler), optimize edilmiş RAS inhibisyonuna non-steroid MRA olan finerenon eklenmesinin tahmini GFH'de (tGFH) sürekli bir düşüş, son dönem böbrek hastalığı, kardiyovasküler ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü ve kalp yetmezliği nedeniyle hastaneye yatış riskini azalttığını doğrulamıştır. Bununla birlikte, KBH'li hastalarda MRA'ların güvenliği ve etkinliğine dair kanıtlar, esas olarak böbrek fonksiyonu azalmış hastalarda hiperkalemi korkusu nedeniyle yetersizdir.

Hiperkalemi ve ölüm riski nedeniyle böbrek yetmezliği olan hastalara MRA kullanımı genellikle önerilmez. Ancak yakın zamanda yapılan bir çalışma, hiperkalemi atağı geçiren Danimarkalı hastalar arasında, MRA kullanımının MRA kullanmayanlara göre daha yüksek hiperkalemi riskiyle ilişkili olmasına rağmen, MRA kullanan hastaların hiperkalemi atağı sonrası 30 günlük ölüm oranının MRA almayanlara göre daha düşük olduğunu ve bu etkinin böbrek fonksiyon bozukluğunun tüm evrelerinde gözlendiğini göstermiştir.

Tayvan Ulusal Sağlık Veritabanı'ndan yapılan retrospektif bir analiz, diyalize başlayan kalp yetmezliği (KY) hastalarında MRA kullanımının kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki etkinliğini ve güvenliğini değerlendirdi. 2 yıl boyunca MRA kullanımı, tüm nedenlere bağlı ölüm riskinin daha düşük olmasıyla (HR 0,88) ve düşük kardiyovasküler ölümle (HR 0,88), ilişkilendirildi ancak KY nedeniyle hastaneye yatışlar, miyokard enfarktüsü veya felç üzerinde bir etkisi olmadı. Bu retrospektif analizde, hiperkalemi riski (>6 mEq/L) MRA grubunda daha yüksekti (HR 1,34), bu da yeterli izleme olmadığında diyaliz hastaları tarafından steroidli MRA kullanımını sınırlayabilir. SDBH olan hastalarda steroid MRA'ların etkisini değerlendiren 14 RKÇ'yi içeren bir meta-analiz, MRA kullananlarda, plasebo alanlara kıyasla daha düşük kardiyovasküler mortalite (HR 0,41) ve tüm nedenlere bağlı mortalite (HR 0,44) gösterdi. Benzer şekilde, MRA'ların inme veya ölümcül olmayan kardiyovasküler olaylar üzerinde hiçbir etkisi gözlenmedi. Tayvan çalışmasının aksine, bu meta-analiz MRA kullanımının hiperkalemi riskini artırmadığını gösterdi (HR 1,12). Bu nedenle, SDBH’da kardiyovasküler olaylar için MRA'ların güvenliğini ve etkinliğini doğrulamak için RKÇ'lere acil ihtiyaç vardır. Gerçekten de, iki randomize çalışma, Spin-D (Diyalize Bağımlı Son Dönem Böbrek Hastalığında Spironolaktonun Güvenliği ve Kardiyovasküler Etkinliği) ve MiREnDa (Son Dönem Böbrek Hastalığında Mineralokortikoid Reseptör Antagonistleri) çalışmaları, 25 mg/gün'e kadar spironolaktonun, hiperkalemi yönetiminin protokole göre yapıldığı uygun izleme altında hemodiyaliz hastalarında iyi tolere edildiğini ve makul ölçüde güvenli olduğunu göstermiştir. Spin-D çalışması, kronik hemodiyaliz hastalarında spironolaktonun (36 haftaya kadar günde 12,5, 25 ve 50 mg) güvenliğini ve etkinliğini değerlendiren ilk çalışmadır. Dahil edilen 129 hastadan 125'inde dozu artırmak mümkün olurken, çoğunlukla (%44) hiperkalemi nedeniyle 27'si ilacı tamamen kesti. Potasyum >6,5 mEq/L, hastaneye yatış veya acil servis ziyareti ile birlikte hipotansiyon açısından plasebo ve spironolakton grupları arasında güvenlik sonuçları açısından fark görülmedi. Ancak, özellikle daha yüksek dozda spironolakton (50 mg/gün) alanlarda daha yüksek hiperkalemi ve hipotansiyon oranları bulundu. Kardiyovasküler parametreler açısından bir değişiklik gözlenmedi, ancak çalışmanın küçük boyutu nedeniyle kesin bir sonuca varmak mümkün olmadı. MiREnDa çalışmasında, 97 kronik hemodiyaliz hastası 50 mg/gün spironolakton veya plaseboya randomize edildi ve birincil etkililik sonucu, 40 haftalık tedaviden sonra manyetik rezonans görüntüleme ile ölçülen sol ventrikül kütle indeksinde bir değişiklikti. Spironolakton sol ventrikül kütle indeksini, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu, kan basıncını veya New York Kalp Derneği fonksiyonel sınıfını iyileştirmedi. Spironolakton daha yüksek bir hiperkalemi (6–6,5 mmol/L) insidansıyla ilişkilendirilirken, şiddetli hiperkalemi >6,6 mmol/L iki grup arasında benzerdi. Her iki çalışma da MRA'ların kullanımının SDBH hastaları için güvenli olduğunu göstermiştir. Ancak, bu çalışmalardaki kısa takip süresi, MRA'ların bu hastalar için uzun vadeli kardiyovasküler bir fayda sağlayıp sağlamayacağı konusunda herhangi bir sonuca varmayı zorlaştırmaktadır.

Değişik evrelerdeki KBH’da yapılan RKÇ’lerde MRA kullanımı kardiyovasküler ölüm veya KY hastaneye yatışının bileşik kardiyovasküler sonucunu azalttı, ancak bu koruyucu etki daha düşük tGFH'li hastalarda daha düşüktü. tGFH'si 31- 90 mL/dak/1,73 m² olan hastalarda fayda gözlemlenmesine rağmen, tGFH'si <30 mL/dak/1,73 m² olan hastalarda bu fayda görülmedi. Hiperkalemi ve böbrek fonksiyonunun kötüleşmesi MRA alanlarda daha sık görüldü (2-3 kat) ve hiperkalemi daha düşük tGFH değerlerine sahip hastalarda daha fazla görüldü.Non-diyalitik KBH popülasyonlarında altı farklı MRA kullanan 53 çalışmayı içeren yakın tarihli bir meta-analiz, MRA kullanımının idrar albümin/kreatinin oranını (AKO), idrar protein atılımını, kronik böbrek yetmezliği ve kardiyovasküler olayların oluşumunu azalttığını, hiperkalemi ve hipotansiyon riskini artırdığını ancak ABH gelişiminde bir etkisi olmadığını saptadı. KBH hastalarında MRA kullanımını mümkün kılan yeni yaklaşımlar arasında potasyum bağlayıcıların kullanımı yer almaktadır.

Non-steroid bir MRA olan ocedurenon, ileri KBH'li (evre 3B/4) hastalarda standart tedaviye eklendiğinde kan basıncını düşürmedeki etkinliğini değerlendiren bir faz 2b çok merkezli RKÇ olan BLOCK-CKD çalışmasında test edildi. 84 günlük takipten sonra ocedurenon (0,25 ve 0,5 mg/gün) kan basıncını önemli ölçüde düşürdü, hiperkalemi insidansında (5,6 - 6 mmol/L) ve hiperkalemi olaylarında (≥6,0 mmol/L) hiçbir fark yaratmadı ve bu da ileri KBH hastaları için non-steroid  MRA'ların potansiyel güvenliğini gösterdi. Bu çalışmada ocedurenonun albüminüri üzerinde bir etkisi gözlenmedi, ancak çalışmanın kısa süreli olması ocedurenonun uzun vadeli albüminüri üzerinde bir etkisi olup olmadığının değerlendirilmesine izin vermedi.

Böbrek nakli hastalarında kalsinörin inhibitörü toksisitesi açısından, 188 böbrek nakilli hastayı içeren SPIREN çalışması, 3 yıl boyunca spironolakton koluna randomize edilenlerin GFH'nin daha iyi korunup korunmadığını ve sekonder sonuçlar olarak proteinüri, fibroz ve kardiyovasküler olayların azaltılıp azaltılmadığını değerlendirdi. Standart tedaviye eklendiğinde spironolaktonun (25 mg/gün) böbrek fonksiyonu, proteinüri veya fibroz üzerinde hiçbir faydası gözlenmedi.

Maksimum RAS inhibisyonu ve tGFH'si 25–45 mL/dak/1.73 m² ve albüminürisi 150–2000 mg/g olan hastalar üzerinde yapılan açık etiketli bir RKÇ'de, hastalar 4 hafta boyunca finerenon (20 m/gün) veya dapagliflozin (10 mg/gün) tedavisine randomize edildi ve ardından 4 haftalık ek bir süre boyunca kombinasyon tedavisi uygulandı. Tek başlarına veya kombine edildiğinde finerenon ve dapagliflozin idrar AKO'yi azalttı. Ancak kombinasyon tedavisinde albüminüri üzerinde belirgin bir ek etki gözlendi. Bu, çalışma kolu başına yalnızca 10 hasta içeren ve kombinasyonun güvenliğini gösteren küçük bir çalışmaydı, ancak bir MRA'nın bir SGLT2 inhibitörüyle kombinasyonunun böbrek ve kardiyovasküler sonuçlar üzerindeki uzun vadeli etkilerini değerlendirmek için daha büyük çalışmalara ihtiyaç vardır.

FIND-CKD çalışması (Eylül 2021'de başlatılmıştır) finerenonun tGFH'si 25–90 mL/dak/1,73 m² ve idrar AKO'si 200 - 3500 mg/gKr olan non-diyabettik KBH hastalarında etkinliğini değerlendirecektir; birincil son nokta, tGFH'deki başlangıç ​​seviyesinden 32 aya kadar olan değişiklik olacaktır. Ocedurenon ile yapılan bir faz 3 çalışmasına (CLARION/NCT04968184) şu anda evre 3B/4 KBH ve kontrolsüz hipertansiyonu olan ve iki antihipertansif ilaçla tedavi gören hastalar dahil edilmiştir. Bu çok merkezli RKÇ, ocedurenonun etkinliğini, güvenliğini ve dayanıklılığını değerlendirecek ve 2025'te tamamlanması tahmin edilmektedir.

Özetle, preklinik çalışmalar ve son klinik gözlemler, non-diyabetik böbrek hastalıklarında MR antagonizmasının böbrek yetmezliği progresyonu ve ilişkili kardiyovasküler sonuçları sınırlayan yararını desteklemektedir. Bu bağlamda non-steroid MRA'ların steroid MRA'lardan daha iyi bir terapötik indeks sağlayıp sağlamayacağı henüz kesin olarak belirlenmemiştir. Olası faydalardan biri, SGLT2 inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında hiperkalemi riskinin azalması olabilir; bu sayede non-diyabetik böbrek hastalıklarını tedavi etmek için tedavi alternatifleri artabilir. Ayrıca renal replasman tedavisi, böbrek nakli veya Alport, IgA nefropatisi gibi genetik hastalıkları olan hastalar için endikasyonlar henüz değerlendirilmemiştir.

Hazırlayan:Prof. Dr. Zeki AYDIN, 06.04.2025

(Jaisser F, Barrera-Chimal J. Mineralocorticoid receptor antagonism for non-diabetic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2025 Feb 5;40(Supplement_1):i29-i36. doi: 10.1093/ndt/gfae241.))