Fokal segmental glomerülosklerozun (FSGS) nüksü böbrek naklinden sonra sık görülmektedir ve greft sağ kalımında önemli bir azalma ile ilişkilidir. Önemli bir risk faktörü de önceki bir greftte FSGS nüks öyküsüdür. Bu çalışma, önceki bir greftte nüks yaşayan çok yüksek riskli hastalarda FSGS nüksünün profilaktik tedavisinin etkisini amaçlamıştır.

Fransa’da 25 nakil merkezinin katıldığı retrospektif gözlemsel bir çalışma olarak tasarlanmıştır. Çalışmaya dahil etme kriterleri, 31 Aralık 2004 ile 31 Aralık 2020 arasında böbrek nakli geçiren ve önceki bir greftte FSGS nüks öyküsü olan 18 yaşından büyük hastalar olarak belirlenmiştir.

350 nativ FSGS böbrek hastası taranmış olup 98’inde böbrek nakli öyküsü olduğu kayıt sisteminde tespit edilmiştir. Önceki greftinde FSGS nüksü olan 66 böbrek nakli hastası: 40'ı intravenöz siklosporin ve/veya rituksimab ve/veya plazmaferez dahil olmak üzere profilaktik tedavi (PT+) almış ve 26'sı herhangi bir profilaktik tedavi almamıştır (PT–). Son evre böbrek hastalığına ilerleme süresi gruplar arasında benzer olarak bulunmuştur. PT+ grubu FSGS tanısında ve böbrek retransplantasyonu sırasında daha genç olup önceki greftlerini daha hızlı kaybetmiştir. FSGS nüks kümülatif insidansı gruplar arasında farklılık göstermemiştir (p = 0.86) (Şekil 1). Genel nüks oranı %72,7 olarak tespit edilmiştir (PT– grubunda %76,9 ve PT+ grubunda %70,0, p= 0.54). Hastaların %87,5'inde en azından kısmi remisyon elde edilmiştir. 5 yıllık greft sağkalımı %67,7 olarak tespit edilmiştir [95% güven aralığı (GA) %53,4-%78,4]: FSGS nüksü olan hastalarda %65,1 (95% GA %48,7-%77,4) ve nüks olmayan hastalarda %77,3 (95% GA %43,8-%92,3) (p = 0.48) (Şekil 2).

Fokal segmental glomerülosklerozun nüksü böbrek naklinden (BN) sonra yaygındır ve %10 ile %60 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Mevcut uygulamada, rekürrens riski olan primer FSGS'yi genetik veya sekonder FSGS'den (viral, maladaptif, ilaç kaynaklı, vb.) ayırmak zordur; bunlarda rekürrens çok daha nadirdir. FSGS'nin nakil sonrası nüksü için belirlenen risk faktörleri tanı anında genç yaş, son evre böbrek hastalığına (SDBH) hızlı ilerleme ve böbrek allotransplantında daha önce FSGS nüks öyküsüdür. İkinci nakilde, nüks riskinin>%80 olduğu bildirilmiştir.

Primer FSGS’nin patofizyolojisi hala yeterince anlaşılmamıştır. Glomerüler kapiller damarların geçirgenliğini artıran ve proteinüriden sorumlu podosit sitoskeletonunun düzensizliğine yol açan dolaşım faktörünün varlığı artık genel olarak kabul edilmektedir. Transplantasyon sonrası nüksün tedavisi, bu glomerüler geçirgenlik faktörünü ortadan kaldırmak için plazmaferez (PF) ile birlikte kortikosteroidler ve yüksek doz kalsinörin inhibitörlerinin kullanılmasına dayanır. Rituximab (RTX) bazen yukarıda belirtilen tedavilerle birlikte birinci basamak tedavi olarak, PF'yi aralıklı hale getirmek veya durdurmak için ikinci basamak tedavi olarak veya standart tedavinin başarısız olmasından sonra kurtarma tedavisi olarak kullanılır. Nakil sonrası FSGS nüksü açısından yüksek risk taşıdığı düşünülen birçok hasta profilaktik tedavi almaktadır, ancak literatürdeki etkinliğine ilişkin veriler yeterli değildir.

Mevcut çalışma, daha önceki bir greftte FSGS nüksü olan hastalarda sonraki nakillerinde rutin olarak profilaktik tedavi kullanılmaması gerektiğini göstermiştir. Profilaktik tedavinin kullanımından bağımsız olarak nüks oranı yüksektir. Bu arada, yeniden nakilde yüksek oranda nüks görülmesine rağmen, 5 yıllık greft sağkalımı hala tatmin edici olup, bu hastalarda yeni bir nakil yapılmasını düşünmemizi teşvik etmelidir.

Şekil 1. Profilaktik tedavi uygulanan ve uygulanmayan hastalarda FSGS nüksünün kümülatif insidansı. Diyalize dönüş ve ölüm rekabet eden olaylar olarak kabul edilmiştir.

Şekil 2. FSGS nüksü olan ve olmayan çalışma hastalarında greft sağkalımı. Greft sağkalımı diyaliz ve ölümden uzak sağkalım olarak tanımlandı.

Hazırlayan:Doç.Dr.Eray EROĞLU, 01.06.2025

(Uro-Coste C, Lambert C, Audard V, et al. Prophylactic treatment of FSGS recurrence in patients who relapsed on a previous kidney graft. Nephrol Dial Transplant. 2025;40(3):475-483. doi:10.1093/ndt/gfae108)

Glomerüler hastalıklar; otoimmün hastalıklar, enfeksiyonlar, ilaçlar ve malignitelere bağlı olarak gelişebilir. Özellikle kanser tespitine yakın zamanda oluşan glomerüler hastalığın, malignite ilişkili olabileceğinden şüphe edilmelidir. Bu makale glomerülonefrit hastasında ne zaman ve nasıl malignite taraması yapılması gerektiğini değerlendirmektedir.

Malignite İlişkili Glomerülonefrit ve Kanser Taraması

KDIGO klinik rehberi, özellikle membranöz nefropati (MN), IgA nefropatisi (IgAN), immün kompleks aracılı glomerülonefrit, minimal değişiklik hastalığı (MCD), ANCA ilişkili vaskülit (AAV)’in maligniteler ile olan ilişkisine dikkat çekmektedir. Bu hastalardaki kanser taraması ile ilişkili öneriler Tablo 1’de yer almaktadır. Ancak kısaca bu glomerüler hastalıklarda maligniteyi dışlamak için yaşa spesifik kanser tarama önerilerinin esas olduğu söylenebilir. Yine bu derlemede MN’de özellikle primer etyolojiye işaret eden Fosfolipaz A2 antijeni yoksa ya da THSD7A ve NELL-1 antijenleri mevcutsa malignite taraması yapılması gerektiği; IgAN’nin mukozal disregülasyon ve bununla ilişkili mukozal tümörler ile; MCD’nin de lenfomalarla lişkili olabileceği vurgulanmaktadır. Multipl Myelom ise hafif zincir (AL) amiloidozu, C3 glomerülopatisi, monoklonal immünoglobulin birikim hastalığı, monoklonal IgG birikimleri ile seyreden proliferatif glomerülonefrit, fibriller glomerülonefrit ve immünotaktoid glomerülonefrite neden olabilir. Tam tersi bir ifade ile proliferatif glomerülonefrit genellikle sekonder nedenlere bağlı oluşmakta olup bunların %90'ında böbrek açısından anlamlı monoklonal gammopati (MGRS) mevcutten %10'unda malignite tespit edilmiştir.

Malignite ilişkili glomerüler hastalıklar paraneoplastik hastalıklar spekturumunda düşünülür. Genel olarak altta yatan malignitenin tedavi ile remisyona girmesi ile glomerüler hastalığın da remisyona girmesi beklenir. Paraneoplastik olarak düşünülen glomerülonefritlerin kanser rekürrensi ile tekrarlama eğilimi de vardır.

Relaps Glomerülonefrit: Malignite İçin Tekrardan Taramalı Mıyız?

Glomerüler hastalığın başında kanser taraması her zaman altta yatan bir maligniteyi tespit edemeyebilir ve bazı olgular primer GN olarak değerlendirilip immünsupresif tedavi alabilir. Bu hastaların daha sonraki takipleri sırasında kanser teşhisi konabilir ve literatüre göre 6-12 aylık tanı gecikmesi olabilir.  Özellikle altta yatan glomerüler hastalık tedaviye dirençli ise ya da tedavi sırasında sık sık relapslar oluşuyorsa malignite varlığından şüphelenilmelidir. Ayrıca ailede kanser öyküsü, sigara kullanımı, ileri yaş (>65 yaş) ya da diğer karsinojen maruziyetleri gibi risk faktörleri bulunan hastalarda kanser taraması genişletilmeli ve gizli maligniteleri saptamak amacıyla kapsamlı bir değerlendirme yapılmalıdır.

MN, malignite ilişikli GN‘nin prototip hastalığıdır. Primer ve maligniteye bağlı MN klinik olarak benzer şekilde ortaya çıkabilir ve histopatolojik bulgular, bu iki durumu ayırt etmekte faydalı olmayabilir. Glomerüler fosfolipaz-A2 reseptör boyanması ve serumda anti- fosfolipaz-A2 reseptör pozitifliği genellikle primer MN’yi düşündürse de bu bulgular % 5 malignite ilişkili MN’de de görülebilir. Başlangıç değerlendirmede malignite saptanamayan MN’li olgular, primer kabul edilip bunlara başlanan immünsupresif tedavi ile yaklaşık %20–25’inde remisyon sağlanabilir. Ancak bu olgularda takip sürecinde tümörün ortaya çıkabildiği ya da hastalığın erken dönemlerinde nefrotik sendromun tekrarladığı görülebilmektedir. Tam tersi, malignite ile ilişkili MN’de temel tedavi yaklaşımı kanserin tedavisi olsa da bazı durumlarda kanser tedavi edildikten sonra MN gerilemeyebilir ya da malignite tedavisinden sonra nüks olabilir. Bu gibi olgularda, özellikle fosfolipaz-A2 reseptör antikoru pozitifliği de eşlik ediyorsa MN’nin malignite ile ilişkili olmaktan çok koinsidental (eş zamanlı) olduğu yani olguda malignite (+) primer MN’nin eş zamanlı olan farklı iki olay olduğu düşünülmelidir. Bu hasta grubu MN için immünsupresif tedaviden özellikle de rituximab tedavisinden fayda görebilir.

Sonuç olarak; Glomerüler lezyonlar malignitelere sekonder olarak gelişebilir. Başlangışta yapılan kanser taraması kanseri tespit edemeyebilir. Dolayısıyla özellikle immünsupresif tedaviye dirençli ya da tedavi sonrası sık nüks eden vakalarda eşlik eden kanser olabileceği akla gelmelidir.

Şekil 1. Glomerüler Hastalıkları Olan Hastalarda Kanser Taraması ile İlgili Öneriler

Hazırlayanlar:Uzman Dr. Yekta Can ARSLAN, Prof.Dr. Gülay KOÇAK, 15.06.2025

(Ahmet Murt, Ilay Berke , Annette Bruchfeld, Fernando Caravaca-Fontán, Jürgen Floege , Eleni Frangou , Safak Mirioglu, Sarah M Moran, Stefanie Steiger, Kate I Stevens, Onno Y K Teng, Andreas Kronbichler on behalf of the Immunonephrology Working Group (IWG) of the European Renal Association (ERA). Malignancies and glomerulonephritis: when to suspect and when to screen? Clinical Kidney Journal, Volume 18, Issue 5, May 2025, sfaf101.)

Çocukluk çağında başlayan renal tübüler asidoz (RTA), genellikle kalıtsaldır. Buna karşılık, erişkinlerde görülen RTA çoğunlukla ilaçlara veya başka hastalıklara sekonder olarak gelişir. Proksimal RTA, esas olarak Fanconi sendromunu içerir; bu sendrom, nefropatik sistinozis ya da Fanconi-Bickel sendromu gibi çok sistemli hastalıklarda ya da Dent hastalığı ve Fanconi-renotübüler sendrom gibi sadece böbreği ilgilendiren durumlardan kaynaklanır. Distal RTA ise genellikle H⁺-ATPaz alt birimlerini (ATP6V1B1, ATP6V0A4) veya anyon değiştiriciyi (SLC4A1) kodlayan genlerdeki anlamlı varyantlardan kaynaklanır. Daha nadir olarak WDR72 ve FOXI1 genlerindeki varyantlar da etken olabilir ve bunların her biri kendine özgü ekstra renal belirtilerle ilişkilidir. RTA ile ilgili mevcut raporlar büyük ölçüde beyaz ırka ait hastaları içermektedir ve Güney Asya kökenli hastalarda distal RTA'nın genotip ve fenotipine ilişkin bilgiler sınırlıdır. Benzer şekilde, Fanconi sendromunun etiyolojisi, belirtileri ve sonuçlarına dair bilgiler genellikle yayınlarda bireysel düzeyde ele alınmıştır. Bu çalışma, Yeni Delhi'deki bir üçüncü basamak sağlık merkezinde RTA tanılı hastaların etiyolojisini, klinik sonuçlarını ve genotip-fenotip korelasyonlarını araştırmayı amaçlamış.

Bu tek merkezli, kesitsel ve gözlemsel çalışma, Hindistan’daki bir üçüncü basamak hastanesinde Temmuz 2020 - Aralık 2024 tarihleri arasında yürütülmüş.

Çalışmaya primer proksimal ya da distal RTA tanısı konmuş 25 yaş altı çocuklar ve genç erişkinler çalışmaya dâhil edilmiş.

RTA etiyolojisini belirlemek için yeni nesil klinik ekzom dizileme yapılmış. Varyantlar; nadirlik, popülasyon veritabanlarındaki yenilik, zararlılık öngörüleri ve daha önce bildirilen genlere göre önceliklendirilmiş. 2015 ACMG kriterlerine göre sınıflandırılan varyantlar, fenotiple uyumluysa patojen olarak değerlendirildi. Ebeveyn örneklerinde Sanger dizilemesi ile allel ayrımı yapılmış.

Toplam 135 hasta değerlendirilmiş: 69'unda distal RTA, 57’sinde Fanconi sendromu tanısı mevcut. Distal RTA hastalarının %42.4’ünde SLC4A1, %28.8’inde ATP6V1B1 varyantı saptanmış. Genetik test tanı koyma oranı distal RTA’da %72, Fanconi sendromunda %88.7 idi.

Şekil: Distal renal tübüler asidoz (n = 59) ve Fanconi sendromu (n = 57) olan hastaların etiyolojik dağılımı. ATP6V1B1 (n = 3), ATP6V0A4 (n = 1) ve SLC4A4 (n = 1) genlerinde heterozigot varyantları olan hastalar dahildir. Şemada gösterilmeyen hastalar arasında genetik test yapılmamış olan 10 distal RTA hastası, 6 Fanconi sendromu hastası ve sınıflandırılamamış bir RTA hastası ile genetik olarak doğrulanmış tip 3 RTA tanısı alan 2 hasta bulunmaktadır.

SLC4A1 varyantı olan hastalar daha geç yaşta başvurmuş ve biallelik SLC4A1 taşıyıcılarında hematolojik anormallikler daha yaygın. ATP6V1B1 gen varyantı olan hastalarda işitme kaybı daha yaygın (%61,5), ancak metabolik kontrolle ilişkili değil. Takipte, hastaların %74.1’i kısa boylu, %74.6’sında kötü metabolik kontrol var. %2.9’unda KBY evre G3-5 gelişmiş.

Fanconi Sendromu saptanan hastalarda  en sık nedenler: Nefropatik sistinozis (%28.1),  Dent hastalığı (%21.1),  Fanconi-Bickel sendromu (%17.5),

Güney Asya'da distal RTA’nın genetik dağılımı, beyaz ırk popülasyonlardan farklıdır. SLC4A1 biallelik varyantları, Güney Asya’da en yaygın nedendir. Heterozigot SLC4A1 varyantları nadir görülürken, biallelik varyantlara sık rastlanmıştır. Bu varyantların, sıtma (Plasmodium vivax) gibi enfeksiyonlara karşı koruyucu olması ve akraba evliliklerinin sık olmasıyla açıklanabilir.

Fanconi sendromlu hastalarda ciddi büyüme geriliği ve kötü renal prognoz daha sık görülmüştür. Cystinosis ve Dent hastalığı gibi nedenlere bağlı olumsuz sonuçların, tedaviye ulaşamama ya da uyum sorunlarıyla ilişkili olabileceği düşünülmektedir.

Bu çalışma, Güney Asya’da distal RTA'nın baskın genetik nedeninin SLC4A1 varyantları olduğunu ve bu varyantların büyüme geriliği ve hematolojik bozukluklarla ilişkili olduğunu göstermektedir. Takipte kötü metabolik kontrol yaygın olsa da ciddi böbrek yetmezliği (evre G3-5 KBY) nadirdir. Uzun dönem takip, beslenme ve metabolik kontrolün sonuçlara etkisini daha iyi belirlemek açısından gereklidir.

Hazırlayan:Prof. Dr.Yaşar KANDUR,05.06.2025

(Priyadarshini S, Sinha A, Jana M, Tandon R, Sikka K, Mathur VP, Bhatt GC, Yadav M, Meena JK, Khandelwal P, Hari P, Bagga A. Etiology and outcomes of primary renal tubular acidosis. Pediatr Nephrol. 2025 Apr 15. doi: 10.1007/s00467-025-06747-9.))