Günlük transplantasyon pratiğinde hem alıcı hem de verici için bizi zorlayan bir durum genetik böbrek hastalıklarıdır. Bu derlemede, böbrek nakli adaylarında monogenik hastalıkların tanısal değerlendirmesi ve asemptomatik canlı böbrek vericilerinde, poligenik risk skorları (PRS) da dahil olmak üzere böbrek hastalığına yatkınlık belirleyen genetik varyantların test edilmesinin olası katkıları ele alınmaktadır. Bunun yanında, moleküler HLA tiplemesi ve eplet eşleştirmesi üzerine güncel yaklaşımlar özetlenmekte; nakil sonuçlarını etkileyebilecek diğer genomik uyumsuzluklara da kısaca değinilmektedir. Ayrıca, hasta yönetiminde yol gösterici olabilecek farmakogenomik testlerin başlıca endikasyonları vurgulanmaktadır.

 Böbrek nakli, uygun hastalarda yaşam süresini ve kalitesini en çok artıran tedavi yöntemidir. Ancak, kısa dönem sağkalım oranları belirgin şekilde iyileşmiş olsa da, uzun dönemde greft ve hasta sağkalımı hâlâ sınırlıdır. Organ bulunabilirliğinin artırılması, immünsupresyonun optimize edilmesi ve tekrarlayan nakilleri en aza indirmek için izlemin geliştirilmesi gereklidir. ABD’de donörlerin yaklaşık %40’ı alıcılarıyla biyolojik olarak akrabadır ve bu donörlerin, akraba olmayan donörlere kıyasla gelecekte böbrek yetmezliği geliştirme riski daha yüksektir; bu durumun, muhtemelen ortak genetik veya çevresel faktörlerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, bazı canlı donörlerin daha sonra, akrabalarında hastalığa yol açan veya katkıda bulunan genetik varyantlarla ilişkili böbrek hastalığı geliştirdiği görülmüştür. Bu noktada genetik bilginin kullanımı, hem alıcıların hem de donörlerin değerlendirilmesinde giderek daha fazla önem kazanmaktadır.

Genetik böbrek hastalıkları her zaman tanınmasa da böbrek yetmezliğinin önemli bir nedeni olup, nakil öncesi ve sonrası bakımın optimize edilmesi ve hasta yönetiminin iyileştirilmesi açısından önemli sonuçlar doğurabilir. Nefroloji alanındaki artan sayıda çalışma, genetik hastalıkların prevalansını ve etkilerini vurgulamakta; bu da, kişiselleştirilmiş tedavi yaklaşımlarına olanak tanıyabilecek daha gelişmiş tanısal stratejilerin gerekliliğine işaret etmektedir. Bu durum özellikle transplantasyonda önemlidir, çünkü genetik hastalıklar ya da yatkınlıklar hem canlı böbrek donörü seçiminde hem de nakil alıcılarının nakil öncesi ve sonrası bakımında belirleyici rol oynayabilmektedir (Tablo1).

Transplant Alıcıları ve Donörlerinde Genetik Böbrek Hastalıkları ve Genetik Risk Faktörleri

Bir böbrek nakli adayının böbrek hastalığının genetik temelini anlamak, nakil sonrası hastalık nüksünü öngörmeye ve perioperatif - post-transplant riskleri değerlendirmeye yardımcı olarak kişiselleştirilmiş danışmanlık ve bireye özgü tedavi planlamasını mümkün kılar. Örneğin, FSGS gibi hastalıklarda genetik nedenin ortaya konması, hastalık nüksü riskinin ihmal edilebilir düzeyde olduğunu öngörmeye katkı sağlar. Dolayısıyla, genetik bulgular nüksü en aza indirmeye veya yönetmeye yönelik stratejilerin geliştirilmesine yardımcı olarak greft sağkalımını uzatabilir. Genetik bilgi ayrıca, genetik hastalığın diğer organ sistemleri üzerindeki kalıcı etkilerine bağlı olarak greft disfonksiyonu ya da artmış morbidite ve mortalite riski taşıyan hastaların tanımlanmasına da olanak tanır. Genetik test sonuçları, hastalar ve aileleri için kalıtım paternini ve diğer aile bireylerindeki hastalık riskini ortaya koyarak, prekonsepsiyon ve preimplantasyon testlerine de katkıda bulunabilir. Nakil adayında veya aile bireylerinde böbrek yetmezliğinin nedeninin belirlenmesi, akraba canlı böbrek donörlerinin değerlendirilmesine de yön verebilir.

Buna ek olarak, genetik testler HLA eplet eşleştirmesi yoluyla nakil alıcısı ile canlı böbrek donörleri arasında en uygun immünolojik uyumun sağlanmasına katkıda bulunabilir ve farmakogenomik yaklaşımlar aracılığıyla post-transplant tedavilerin iyileştirilmesine olanak sağlayabilir. Dolayısıyla, genetik testlerin nakil öncesi değerlendirmelere entegre edilmesi; hasta yönetimini güçlendirebilir, daha iyi sonuçlar elde edilmesini destekleyebilir ve uzun vadeli sağlık planlaması için kritik bilgiler sunabilir. Genetik böbrek hastalıklarına sahip hastalar, diğer nedenlere bağlı böbrek hastalığı olanlara kıyasla nakil sonrası dönemi farklı yaşayabilirler. Örneğin, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olanlarda nakil sonrası sağkalım oranları daha iyi iken, Fabry hastalığı gibi multisistemik genetik hastalıklar kardiyovasküler hastalıklara bağlı artmış mortalite ile ilişkilidir ve bu riskin azaltılması için sürekli hastalık odaklı tedavi gerektirir. Bu durum, böbrek nakli alıcılarında genetik hastalıkların tanınmasının önemini ortaya koymaktadır; zira bu hastalar, perioperatif dönemde ve/veya uzun dönemde, primer hastalıklarına yönelik özel tedavilere ve komplikasyonların etkin izlemine ihtiyaç duyabilirler.

Kim, Nasıl Test Edilmeli?

İlk olarak, genetik tanının veya dışlanmasının perioperatif ya da post-transplant yönetimi etkileyebileceği böbrek nakli adaylarında ve nakil alıcılarında genetik böbrek hastalıklarının tanımlanması önemlidir. Örneğin, nakil öncesi hastalarda yapılan genetik testler; FSGS, atipik hemolitik üremik sendrom (aHUS) ve primer hiperoksalüri gibi bazı hastalıkların nüks riskini aydınlatarak, klinisyenlerin hastaları daha iyi bilgilendirmesine, nüksü azaltmaya yönelik protokollere dahil etmesine ve nakil sonrası tedavilere hazırlanmasına olanak sağlar.

İkinci endikasyon ise, biyolojik olarak ilişkili donörlerde ailesel varyantların taranarak, potansiyel donörlerde presemptomatik veya preklinik hastalığın belirlenmesine yardımcı olmaktır.

Her ne kadar birçok böbrek nakli adayında böbrek hastalığının monogenik bir nedeni bulunabilse de, eğer genetik testin perioperatif veya post-transplant yönetim ya da canlı verici değerlendirmesi üzerinde bir etkisi olmayacaksa, yalnızca tanı amacıyla nakil öncesi dönemde genetik test yapılmamalıdır. Bununla birlikte, genetik etiyolojinin ortaya konmasının üreme planlamasına katkı sağlaması veya klinik çalışmalara katılmayı düşünebilecek risk altındaki aile bireylerinin belirlenmesine yardımcı olabileceği olasılığı göz önünde bulundurularak, bu faydaların hasta ile tartışılması uygundur. Ancak bu konu, nakil değerlendirme süreci öncesinde yönlendiren nefrolog tarafından veya başarılı bir böbrek naklinden sonra transplant ekibi tarafından ele alınmalıdır.

Böbrek nakli öncesinde genetik testin düşünülmesi gereken bazı yaygın durumlar;

aHUS’ün birçok genetik nedeni bulunmaktadır (ör. CFH, CFI, CD46, C3, CFB, DGKE), ve hastalığın genetik temelinin belirlenmesi, perioperatif ve uzun dönem nakil sonrası yönetimde yol gösterici olabilir. aHUS’lü hastalarda bazı genetik varyantlar (CFH, CFI) tekrarlama riskini çok yüksektir ve bu hastalarda C5 inhibitörleri (ekulizumab/ravulizumab) ile proflaksi gerekebilir. Nakil öncesi değerlendirmede, aHUS ile ilişkili tüm bilinen genleri içeren çoklu gen paneli yer almalıdır.

Fokal Segmental Glomerüloskleroz ve Steroide Dirençli Nefrotik Sendrom (SRNS); FSGS/SRNS’nin genetik formları genellikle düşük nüks riski taşır; ancak NPHS1 genindeki biallelik kayıp fonksiyon varyantlarına bağlı konjenital nefrotik sendrom istisnadır. Bu durumda anti-nefrin antikorları gelişebilir ve otoimmün FSGS’ye yol açabilir. Genetik nedenin ortaya konması, gereksiz peri-transplant girişimlerin ve yoğun post-transplant izlemin önlenmesine yardımcı olabilir. Genetik test; erken başlangıçlı FSGS’si olan, aile öyküsü bulunan veya ekstrarenal bulgularla seyreden adaylarda önerilmektedir. Bu tabloda rol oynayan genlerin geniş spektrumu göz önüne alındığında — glomerüler (örn. NPHS1, NPHS2, PLCE1, COL4A3-5 ve diğer podosit genleri), gelişimsel (örn. PAX2) ve tübülointerstisyel fenotipler (örn. NPHP4, TTC21B) — yalnızca FSGS’ye yönelik hedeflenmiş paneller yerine kapsamlı böbrek gen panelleri veya ekzom dizilemesi tercih edilebilir.

Herediter Renal Amiloidoz; Genetik testler (APOA1, FGA, TTR gibi) herediter amiloidoz tanısının doğrulanması, sistemik değerlendirmenin yönlendirilmesi ve tedavi planlaması için dikkate alınmalıdır. Nakil sonrası nüks, sıklıkla kombine karaciğer-böbrek nakli ile veya transtiretine bağlı amiloidozda hedefe yönelik tedaviler  ile azaltılabilir.

Primer Hiperoksalüri; Tekrarlayan taş öyküsü, nefrokalsinozis veya kristalin nefropatiye bağlı greft kaybı olan adaylarda genetik test düşünülmelidir. Primer hiperoksalürinin üç genetik nedeni bulunmaktadır (AGXT, GRHPR, HOGA1) ve özellikle AGXT geninde resesif varyantlara sahip hastalar en yüksek nüks riski taşımaktadır. Bu hastalar, oksalat üretimini azaltarak nakil sonrası nüksü önleyebilen ve güncel standart yaklaşım olan kombine karaciğer-böbrek naklinin yerini alma potansiyeli taşıyan siRNA tedavilerinden (ör. lumasiran, nedosiran) fayda görebilirler. GRHPR’de biallelik hastalık bulunan olgularda ise genellikle yalnızca böbrek nakli yeterlidir; ancak seçilmiş bazı olgularda kombine karaciğer-böbrek nakli uygulanmıştır.

APOL1 İlişkili Böbrek Hastalığı; Apolipoprotein L1 (APOL1), dolaşımdaki yüksek yoğunluklu lipoproteinin (HDL) bir bileşeni olan proteini kodlar. APOL1 genetik varyantları, böbrek hastalığı için önemli risk faktörleri olarak tanımlanmıştır ve neredeyse her zaman Afrika kökenli bireylerde görülür. Yüksek riskli APOL1 genotipleri (G1/G1, G2/G2, G1/G2), artmış KBH riski ile ilişkilidir. Bununla birlikte, yüksek riskli APOL1 genotipine sahip bireylerde ek bir tetikleyici faktör (örn. HIV veya COVID-19) olmadıkça böbrek hastalığı gelişmez; ancak tüm ek risk faktörleri ya da tetikleyiciler henüz tanımlanmamıştır. Nakil adayı olup FSGS öyküsü bulunan hastalarda APOL1 risk allel durumunun belirlenmesi değerli olabilir; APOL1 ile ilişkili böbrek hastalığı nakil sonrası tekrarlamaz, çünkü FSGS nüks riski alıcının değil, donör böbreğinin genotipine bağlıdır. APOL1 genotiplemesi yapılacaksa, hem APOL1 risk allel durumu hem de 264. pozisyondaki koruyucu SNV’nin birlikte değerlendirilmesi gereklidir.

Canlı Böbrek Donörü Adaylarının Genetik Değerlendirilmesi
Genetik hastalıklar, böbrek donörü adaylarını da etkileyebilir. Alıcılarıyla akrabalık ilişkisi bulunan canlı böbrek donörlerinin böbrek yetmezliği geliştirme riski yaklaşık 1,5–2 kat daha yüksektir; bu durum büyük olasılıkla paylaşılan genetik varyantlardan kaynaklanmaktadır. Genetik testler, gelecekte klinik bulgular geliştirme olasılığı yüksek olan asemptomatik donörleri saptayabilir; bu da hem donörün hem de alıcının nakil sonrası olumsuz sonuçlara yatkın olmasına neden olabilir. Bu nedenle, adayların ileride genetik böbrek hastalığı geliştirme risklerinin değerlendirilmesi önemlidir.

Amerikan Transplantasyon Derneği Canlı Donör Uygulama Topluluğu çalışma grubu, yakın tarihli bir derlemede, seçilmiş canlı böbrek donörü adaylarında genetik test yapılmasını önermektedir. Yazarlar, öngörücü genetik değerlendirmenin risk altındaki donörlerin tanımlanmasına, klinik kararların desteklenmesine, donör güvenliğinin artırılmasına ve böbrek nakli başarı oranlarının iyileştirilmesine katkı sağlayabileceğini vurgulamışlardır. Onların görüşüne göre, böbrek hastalığı aile öyküsü bulunan asemptomatik donörler, öncelikle fenotip odaklı ya da geniş genetik panellerle veya doğrudan tüm ekzom dizilemesi (WES) ile değerlendirilmelidir. Buradaki temel amaç, en uygun yöntem kullanılarak etkilenmiş alıcıda genetik tanının doğrulanmasıdır.

Nakil alıcısında genetik tanı doğrulandığında, ilgili donör adayı ailesel varyant için kaskad testine yönlendirilir. Donör adayında bu varyantın negatif bulunması, söz konusu ailesel hastalık için riskin olmadığını göstererek güvenli bağışı destekler. Buna karşılık, donör adayında varyantın pozitif bulunması, gelecekte hastalık gelişimi riskine işaret eder ve çoğunlukla bağışa karşı öneriyle sonuçlanır. Bununla birlikte, etkilenmiş alıcıda genetik testin negatif çıkması, genetik hastalık olasılığını azaltır fakat tamamen dışlamaz; zira mevcut panel bazı hastalıkları gözden kaçırabilir. Ayrıca, testlerde klinik anlamı belirsiz varyantlar da saptanabilir ve bu varyantların yorumlanması ek uzmanlık gerektirir. Bu noktada transplant ekibi, varyant veritabanlarından, yorumlama araçlarından ve genetik danışmanlar ile genetik uzmanlarından yararlanabilir.

Önerilen değerlendirme algoritmasına göre, genetik risk taşıyan (pozitif aile öyküsü olan) potansiyel donör adayları öncelikle genetik danışmanlık alır. Aday sürece ilgi gösterirse, ilk adım olarak etkilenmiş aile bireyinin genetik danışmanlık ve test süreci başlatılır.

Böbrek Nakli Alıcılarında Farmakogenomik

Nakil alıcılarında kullanılan bazı immünsupresif ilaçlar, metabolizmalarını etkileyen ilaçlar veya besinlerle etkileşime oldukça duyarlıdır. Ayrıca, genetik farklılıklar bireyler arasında ilaç metabolizmasında anlamlı değişkenliğe yol açabilmektedir. Farmakogenomik testler, böbrek nakli alıcılarında immünsupresif tedavinin optimize edilmesine ve advers ilaç reaksiyonlarının en aza indirilmesine yardımcı olur. Özellikle takrolimus, siklosporin ve sirolimus gibi yaygın kullanılan immünsupresanların metabolizmasını anlamlı biçimde etkileyen genetik varyantlara odaklanılmalıdır. Bununla birlikte, takrolimus, sirolimus veya diğer immünsupresanları kullanan hangi böbrek nakli alıcılarının farmakogenomik testten yararlanacağı konusunda daha fazla araştırmaya ihtiyaç vardır.

CYP3A5

CYP3A5, kalsinörin inhibitörleri (takrolimus, siklosporin) ve mTOR inhibitörleri (sirolimus, everolimus) metabolizmasında önemli rol oynar. Takrolimus dar terapötik aralığa sahip olduğundan, düşük düzeyler artmış red riski ile, yüksek düzeyler ise nefrotoksisite ve nörotoksisite ile ilişkilidir. CYP3A5 genetik varyantları, bireyler arasında belirgin farmakokinetik farklılıklara yol açar. *1 alleli fonksiyonel enzimi kodlarken, *3, *6 ve *7 fonksiyonsuz enzimle sonuçlanır. Bu nedenle *1/*1 genotipi hızlı metabolizör, *3/*3 yavaş metabolizör, heterozigotlar ise orta metabolizör kabul edilir. Popülasyon verileri, Avrupalıların çoğunda *3/*3 genotipini, Afrikalıların ise çoğunlukla en az bir *1 alleli taşıdığını göstermektedir. Klinik çalışmalar, *1 alleli taşıyanların hedef takrolimus düzeylerine ulaşmak için %50–100 daha yüksek doz gereksinimi olduğunu ve terapötik seviyeye daha geç ulaştıklarını göstermektedir. Genotipe dayalı doz ayarlamasıyla ilgili randomize çalışmalar sınırlı olsa da, mevcut veriler bu yaklaşımın hedef seviyelere daha hızlı ulaşmayı ve erken dönemde red riskini azaltmayı sağlayabileceğini düşündürmektedir.

TPMT

Transplantasyonda en sık kullanılan antimetabolit mikofenolat olmakla birlikte, tolere edilemediği durumlarda azatioprin tercih edilebilmektedir. Azatioprin ve 6-merkaptopürinin metabolizmasında görev alan tiopürin metiltransferaz (TPMT) enzimi, bu ilaçları inaktive ederek toksik birikimi engeller. TPMT genindeki fonksiyonsuz varyantlar enzim aktivitesini belirgin şekilde azaltır ve bu durumda aktif tiyoguanin nükleotid metabolitleri birikir, ağır miyelosupresyona yol açabilir. Toplumun büyük kısmında (%86–97) tam fonksiyonel *1/*1 genotipi bulunurken, %3–14’ünde ara aktivite (bir fonksiyonel, bir fonksiyonsuz allel), nadiren ise (%0,03–0,5) tamamen inaktif genotip görülebilir. Bu nedenle azatioprin başlanmadan önce TPMT aktivitesinin test edilmesi önerilir. Test, eritrositlerde enzim aktivitesinin ölçülmesiyle ya da lökosit veya bukkal DNA’dan genotipleme ile yapılabilir. Ancak enzim aktivitesi ölçümü mutlaka tedavi başlamadan önce gerçekleştirilmelidir.

Alıcı ve Donör Uyumunda HLA Genetik Faktörleri

HLA sistemi, bağışıklık sisteminin allojenik böbrek nakillerinde antijenleri tanımasında kritik rol oynar. HLA sınıf I (HLA-A, -B, -C) ve sınıf II (HLA-DR, -DQ, -DP) molekülleri son derece polimorfiktir; bu durum geniş bağışıklık çeşitliliği sağlarken, nakilde eşleştirmeyi zorlaştırır. Donör ve alıcı arasındaki HLA uyumsuzluk arttıkça akut ve kronik red riski yükselir ve greft sağkalımı azalır. HLA’ya karşı antikorlar kan transfüzyonları, gebelik veya önceki nakiller sonrası gelişebilir; donöre özgü antikorlar (DSA) varlığında yoğun immünsupresyon yapılır. HLA uyumu ayrıca immünsupresyon düzeyini de belirler: tam uyumlu kardeş nakillerinde daha az tedavi gerekebilir, bu da ilaç yan etkilerini azaltır. İyi HLA/eplet uyumu DSA gelişimini ve uzun dönem komplikasyonları azaltarak greft sağkalımını iyileştirir. Ayrıca, HLA allellerinin popülasyonlar arasında farklı dağılım göstermesi, bazı etnik gruplarda uygun donör bulmayı zorlaştırabilir.

Eplet eşleştirmesi, böbrek naklinde red riskini azaltarak greft sağkalımını iyileştiren önemli bir immünolojik yaklaşımdır. Epletler, HLA molekülleri üzerinde immünojenisite için yeterli kabul edilen aminoasit üçlüleridir ve farklı HLA antijenleri arasında paylaşılabilir. Bu durum, aynı antikorun birden fazla HLA antijenine karşı reaktivitesini kısmen açıklar. Eplet eşleştirmesi, HLA alellerinin genetik olarak belirlenmesine dayansa da esas olarak HLA moleküllerinin yapısal ve biyokimyasal özelliklerine odaklanır. HLA Matchmaker algoritması, allelik verilerden antikor-bağlanma epletlerini tanımlamak için kullanılan temel araçlardan biridir. Bu yöntem, klasik HLA uyum değerlendirmesini tamamlayarak daha hassas bir immünolojik risk öngörüsü sağlar.

HLA dışındaki genetik faktörlerin de böbrek nakli sonuçlarını etkileyebildiği giderek daha iyi anlaşılmaktadır. Veriler, immünolojik olarak aracılı greft kayıplarının yaklaşık üçte birinin HLA uyumsuzluğundan bağımsız olduğunu ve non-HLA faktörlerin rol oynadığını göstermektedir. En iyi bilinen örneklerden biri MICA olup, MICA’ya karşı gelişen antikorlar nakil sonrası sağkalımı olumsuz etkileyebilir. Son yıllarda büyük ölçekli genetik kohortların kullanılmasıyla yapılan genom çapında ilişkilendirme çalışmaları (GWAS), nakil sonrası böbrek fonksiyonu, cilt kanseri riski, allogreft reddi ve diyabet gibi komplikasyonlarla ilişkili genetik bölgeler tanımlamıştır. Bununla birlikte, bazı SNV (tek nükleotid varyantı) ilişkilerinin daha geniş verilerle tekrarlanamaması yorumları sınırlamaktadır.

Ayrıca “genomik çarpışma” kavramı, donörde bulunan ancak alıcıda bulunmayan non-HLA proteinlerine (ör. LIMS proteini) karşı alıcıda antikor gelişmesiyle açıklanmıştır ve bu durum greft sonuçlarını etkileyebilmektedir. Avusturya’dan yapılan araştırmalar da donör–alıcı arasındaki kümülatif protein kodlayan genetik farklılıkların uzun dönem greft başarısıyla ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu bulgular, nakil sonuçlarını iyileştirmek ve donör–alıcı uyumunu daha hassas hale getirmek için HLA dışındaki genetik bölgelerin de araştırılmasının önemini ortaya koymaktadır.

Böbrek naklinde genetik araştırmaların temel amacı, prediktif modelleri geliştirmek, donör–alıcı uyumunu iyileştirmek ve kişiselleştirilmiş tedavi stratejileriyle greft sağkalımını artırmaktır. Poligenik risk skorlarının (PRS) nakil pratiğine entegrasyonu, yeni gelişen diyabet (NODAT), cilt kanseri gibi komplikasyonların öngörülmesinde ve önlenmesinde umut vaat etmektedir. PRS’nin farklı popülasyonlarda geçerliliğinin doğrulanması, klinik risk faktörleriyle (immünsupresif tedavi, metabolik profil vb.) entegrasyonu ve uzun dönemli prospektif çalışmalarla klinik kullanımının desteklenmesi öncelikli araştırma alanlarıdır.

PRS dışında, farmakogenomik (ör. CYP3A5, TPMT varyantları), NGS tabanlı yüksek çözünürlüklü HLA ve non-HLA genetik uyum çalışmaları, ve multi-omik yaklaşımlar (transkriptomik, proteomik, epigenetik) kişiselleştirilmiş nakil tıbbının temel bileşenlerini oluşturmaktadır. Yapay zekâ ve makine öğrenimi ile entegre edilen bu yaklaşımlar, hasta yönetiminde daha hassas öngörüler sağlayabilir. Ayrıca, gen düzenleme teknolojileri (CRISPR/Cas9) ile donör organlarının uyumunun artırılması ve red riskinin azaltılması üzerine yapılan deneysel çalışmalar, gelecekte klinik uygulamaya geçebilecek potansiyele sahiptir.

Bununla birlikte, bilgilendirilmiş onam, tesadüfi genetik bulguların raporlanması ve genetik testlere erişimde eşitsizlik gibi etik ve politik zorlukların çözülmesi büyük önem taşımaktadır. Önümüzdeki araştırmalar, genetik risk modellerinin rafine edilmesi, klinik doğrulamanın sağlanması ve kişiselleştirilmiş stratejilerin rutine entegrasyonuna odaklanmalıdır. Tüm bu gelişmeler, uzun dönem greft sağkalımını ve hasta sonuçlarını iyileştirecek, böbrek naklinde daha hassas ve bireyselleştirilmiş tıbba geçişi hızlandıracaktır.

Genetik bilginin nakil pratiğine entegrasyonu, sadece hasta ve greft sağkalımını artırmakla kalmaz; aynı zamanda daha güvenli donör seçimine, kişiselleştirilmiş tedavilere ve uzun dönem komplikasyonların önlenmesine katkı sağlar. Bugün için genetik testler henüz tüm merkezlerde rutin değil; ancak yakın gelecekte böbrek nakli sürecinin ayrılmaz bir parçası olacak gibi görünmektedir. 

Tablo. Transplantasyonda Genetik Testlerin Güncel ve Gelecekteki Uygulamaları

Hazırlayan:Doç.Dr.Ayça İNCİ, 20.08.2025

(Caliskan Y, Thomas CP. Utility of Genetic Information for Management in Kidney Transplantation and Living Donation. Semin Nephrol. 2025 Jul;45(4):151658.)

IgA vasküliti nefriti (IgAVN), çocuklarda sık görülen sekonder glomerül hastalıklarından biridir ve olguların %20–54’ünde böbrek tutulumu gelişir. Çoğu hastada hafif ve kendiliğinden düzelir; ancak az bir kısmında ağır seyirli, kalıcı proteinüriye bağlı kronik böbrek hastalığı (KBH) gelişebilir. Kalıcı proteinüri, kötü prognozun bağımsız bir göstergesidir. Standart tedaviler (yüksek doz steroid, siklofosfamid, MMF, kalsinörin inhibitörleri vb.) çoğu hastada etkilidir, fakat bazı olgular dirençli kalır. B lenfosit aktivasyonu, BAFF (B cell activating factor) ve APRIL (a proliferation-inducing ligand) üzerinden hastalık patogenezinde önemli rol oynar. Telitacicept, TACI reseptörü ile insan IgG Fc bölgesinin füzyonundan oluşan ve hem BAFF hem de APRIL’i inhibe eden bir biyolojik ajandır.

Bu çalışmada, Çin’de tek merkezli, retrospektif gözlemsel çalışmada, standart tedaviye rağmen proteinürisi devam eden 7 IgAVN çocuk hastası değerlendirilmiş (2 erkek, 5 kız; medyan yaş 15 yıl). Tüm hastalar daha önce steroid ve en az bir immünsupresif ajan kullanmış. Telitacicept haftada bir subkutan uygulanmış: ≤40 kg için 80 mg, >40 kg için 160 mg. Hastalar 36 haftaya kadar izlenmiş. Proteinüri, hematüri, böbrek fonksiyonları, immünoglobulin düzeyleri ve yan etkiler kaydedilmiş. Hastalara ait özellikler Tablo 1’ de gösterilmiştir.

Bulgular:

• Tüm hastalarda böbrek biyopsisi ISKDC evre IIIa veya üzerinde idi; 6’sında glomerüloskleroz/adezyon, 5’inde kresent mevcut.
• Başlangıç proteinürisi tüm hastalarda >1 g/gün/1.73 m²; tedavi öncesinde en az 0.3 g/gün/1.73 m² düzeyinde devam etmiş.
• Telitacicept sonrası 6 çocukta (%85,7) proteinüride %23,6–%97,5 arasında azalma olmuş; 1 çocukta değişiklik gözlenmemiş.
• İki çocukta (%28,6) 9 ay içinde tam remisyon sağlanmış (proteinüri <0.2 g/gün/1.73 m² ve hematüri negatif).
• Tüm hastalarda hematüri azalmış; 6. ayda idrar eritrosit sayısı <5/hpf’ye inmiş.
• Tüm hastalar steroid ve diğer immünsupresifleri bırakabilmiş; hastaneye yatış oranları düşmüş.
• Serum kreatinin ve eGFR değerleri stabil kalmış.

Ciddi yan etki bildirilmemiş. Hafif üst solunum yolu enfeksiyonu yalnızca bir hastada görülmüş. Enjeksiyon bölgesi reaksiyonu, ağır enfeksiyon, hipogamaglobulinemi veya gastrointestinal yakınma yok. Dirençli IgAVN, yüksek proteinüri, ileri ISKDC evresi ve kronik histolojik değişikliklerle ilişkili. B hücrelerinin rolü, BAFF/APRIL yolunun hedeflenmesini mantıklı kılar. Telitacicept, IgAN ve diğer otoimmün böbrek hastalıklarında da umut verici sonuçlar göstermiştir. Bu çalışmada, çocuk hastalarda yaklaşık 1 ay içinde proteinüride anlamlı azalma başlamış, 3–6 ay içinde yarısından fazlasında %50’nin üzerinde düşüş elde edilmiştir. Yan etki profili iyi tolere edilebilir bulunmuştur.

Sonuç:
Telitacicept, dirençli çocukluk çağı IgAVN tedavisinde proteinüride anlamlı azalma ve hematüride iyileşme sağlayabilen, güvenli görünen bir seçenektir. Steroid ve immünsupresif tedavi ihtiyacını azaltabilir. Daha geniş örneklemli, prospektif çalışmalarla etkinlik ve güvenlilik profilinin teyit edilmesi gereklidir.

Hazırlayan:Prof. Dr. Demet ALAYGUT, 21.08.2025

(Yanyan Jin, Jianhong Zhu, Aiqin Sheng, Qian Lin, Manli Zhao, Xue He, Jianhua Mao, Haidong Fu. Telitacicept as a BAFF/APRIL dual inhibitor: efficacy and safety in reducing proteinuria for refractory childhood IgA vasculitis nephritis. Pediatric Nephrology (2025) 40:2561–2569)

Kronik böbrek hastalığı (KBH) ile ilişkili anemi, yaşam kalitesini, iş gücünü ve klinik sonuçları olumsuz etkileyen yaygın bir durumdur. Standart tedavi çoğunlukla eritropoietin-stimülan ajanlar (ESA) ve demir takviyelerinden oluşur. Daprodustat, oral yoldan alınan hipoksi-indüklenebilir faktör prolin hidroksilaz inhibitörü (HIF-PHI) olup, hem hemoglobin düzeyindeki değişim hem de kardiyovasküler güvenlik açısından ESA’lara alternatif olarak geliştirilmiştir.

Daprodustat, ABD Gıda ve İlaç Dairesi (FDA) tarafından en az 4 ay diyaliz tedavisi gören yetişkinlerde KBH anemisinin ilk oral tedavisi olarak onaylanmış; ayrıca Japonya’da anemi veya KBH tedavisinde kullanım onayı almıştır. Bu çalışma, ASCEND-D faz 3 randomize kontrollü çalışmasının periton diyalizi (PD) alt grubunda, daprodustat ile darbepoetin alfa tedavisinin etkinlik ve güvenliğini karşılaştırmaktadır.

Çalışma, 2019–2024 yılları arasında yürütülen, açık etiketli, randomize faz 3 klinik araştırmadır. Dahil edilme kriterleri; KBH’ye bağlı anemi, 90 gündür diyaliz tedavisi, ≥6 haftadır ESA kullanımı, Hemoglobin: 8,0–12,0 g/dL, Ferritin >100 ng/mL, transferrin satürasyonu>%20.

Dışlama kriterleri, KBH dışı nedenlere bağlı anemi, yakın zamanda geçirilmiş kardiyovasküler olay veya aktif/yakın zamanda geçirilmiş kanserdi.

Plasebo ön hazırlık dönemine uyum sağlayan ve hemoglobin düzeyi 8,0–11,5 g/dL arasında olan hastalar, iki kola randomize edildi: Daprodustat: günde 1 kez oral (4–12 mg), önceki ESA dozuna göre başlandı. Darbepoetin alfa: haftada 1–4 kez subkutan, önceki ESA dozuna göre başlandı. Darbepoetin alfa'dan daprodustat'a geçen hastalar için, darbepoetin alfa ve daprodustatın eşdeğer dozları sırasıyla 20-30 μg/hafta ve 4 mg/gün, 30-150 μg/hafta ve 6 mg/gün, 150-300 μg/hafta ve 8 mg/gün ve> 300 μg/hafta ve 12 mg/gün idi.  IV demir ve kan transfüzyonları, standart demir yönetim protokolü doğrultusunda uygulandı.

Birincil sonlanım noktaları; etkinlik, başlangıçtan 28–52. haftalara kadar ortalama hemoglobin değişimi (non-inferiorite eşiği −0,75 g/dL), güvenlik: İlk majör advers kardiyovasküler olay (MACE; ölüm, ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme) (non-inferiorite sınırı: HR 1,25). Sekonder sonlanım noktaları: Kardiyovasküler olaylar, tromboemboli, tüm nedenlere bağlı mortalite ve hastaneye yatış, PD peritoniti, ciddi advers olaylar (TESAE), demir parametreleri, IV demir kullanımı, hemoglobin stabilitesi, kan basıncı kontrolü ve yaşam kalitesi (SF-36, EQ-5D-5L, EQ-VAS).
Çalışmaya 340 hasta daprodustat (n = 171) veya darbepoetin alfa (n = 169) tedavisine rastgele atandı. Ortalama yaş 53,6 yıl, %55 erkek, %56 beyazdı. Başlangıç demografik ve klinik özellikler benzerdi. Ortalama takip süresi 2,5 yıl olup, diyaliz modalitesi değişikliği ≤%5 oranında görüldü.

Hemoglobin

• Daprodustat: +0,38 g/dL
• Darbepoetin alfa: +0,23 g/dL
• Ayarlanmış fark: +0,15 g/dL (%95 GA: 0,04–0,34) → non-inferiorite sağlandı.
• Her iki grupta da hastaların ~%75’i hemoglobin 10,0–11,5 g/dL aralığında kaldı.

Kardiyovasküler Güvenlik

• MACE: Daprodustat %23,4; Darbepoetin alfa %27,2 (HR 0,84; %95 GA: 0,55–1,28).
• Tüm nedenlere bağlı mortalite: %16,4 vs. %21,9 (HR 0,72).
• Tromboembolik olaylar nadir (≤%2,3).
• Kan basıncı kontrolü, alevlenme ve antihipertansif değişiklik oranları benzerdi.

Demir Kullanımı ve Biyobelirteçler

• Ortalama aylık IV demir dozu: 59,6 mg vs. 62,9 mg (fark anlamsız).
• Serum ferritin, transferrin satürasyonu ve TIBC benzerdi.
• Serum hepSidin düzeyi daprodustat grubunda daha düşük seyretti.

Enfeksiyonlar

• Peritonit: %26 vs. %22 (p=0,34). Anlamlı fark yok.
• Genel enfeksiyon insidansı benzerdi.

Yaşam Kalitesi

• SF-36 Fiziksel Bileşen Skoru: Daprodustat lehine küçük artış (2,35 puan; %95 GA: 0,41–4,29).
• Mental bileşende fark yok.
• EQ-5D-5L skor artışı daprodustat lehine (0,119; %95 GA: 0,038–0,201), ancak çoklu karşılaştırma düzeltmesi yapılmadı.

Bu alt grup analizi, PD hastalarında daprodustat ve darbepoetin alfa tedavilerinin hem etkinlik hem güvenlik açısından benzer olduğunu ve ana ASCEND-D çalışmasındaki non-inferiorite bulgularıyla uyumlu olduğunu göstermektedir.

Sonuç olarak, kardiyovasküler güvenlik profilleri benzerdir; MACE oranlarında hafif daprodustat lehine eğilim vardır. Serum hepsidin düzeyinin düşük olması demir metabolizmasında teorik avantaj sağlayabilir, ancak IV demir gereksinimine yansımamıştır. Peritonit dahil enfeksiyon riskinde artış görülmemiştir. Oral daprodustat, özellikle evde PD yapan hastalarda uygulama kolaylığı, soğuk zincir gerektirmemesi ve potansiyel maliyet avantajlarıyla öne çıkabilir. Yaşam kalitesi üzerindeki olası olumlu etkiler net değildir ve ileri araştırmalar gereklidir.

Daprodustat, PD hastalarında KBH anemisinin tedavisinde darbepoetin alfa ile eşdeğer etkinlik ve güvenlik sunmaktadır. Oral formu sayesinde hasta uyumunu artırma, tedavi kabulünü iyileştirme ve lojistik kolaylık sağlama potansiyeline sahiptir. Özellikle kaynak kısıtlı bölgelerde sağlık hizmeti maliyetlerini azaltabilir. Uzun dönem güvenlik, yaşam kalitesi ve enfeksiyon riskleri konularında daha fazla veri gereklidir.

Hazırlayan:Uzm. Dr. Nur ÖZER ŞENSOY, 14.08.2025

((Dasgupta I, Meadowcroft AM, Bhatt PR, Acharya A, Aarup M, Correa-Rotter R, Gupta S, Kher VK, Neto OMV, Rastogi A, Ots-Rosenberg M, Rayner B, Wong MG, Shah S, Taft L, Singh AK. Efficacy and safety of daprodustat in patients on peritoneal dialysis in the ASCEND-D trial. Nephrol Dial Transplant. 2025 Jun 30;40(7):1332-1341. doi: 10.1093/ndt/gfae273. PMID: 39817409; PMCID: PMC12207604.)

Obezite sıklığı 1990’ların başından bu yana iki katına çıkmış olup, 2022 yılı itibarıyla 2,5 milyardan fazla kişi fazla kilolu ya da obez olarak yaşamaktadır. Kronik böbrek hastalığı (KBH) prevalansı da artış göstermiş; 2017 yılında dünya genelinde 800 milyondan fazla kişi bu hastalıktan etkilenmiştir. Obezite, KBH gelişimi açısından bağımsız bir risk faktörü olarak tutarlı biçimde tanımlanmakla birlikte, sıklıkla hipertansiyon ve Tip 2 diyabet gibi ek hastalıklara da yol açmaktadır. Güncel kılavuzlar, fazla kilolu KBH hastalarında kilo yönetimini önerirken, Tip 2 diyabetli bireylerde de farmakolojik tedavi olarak renin-anjiyotensin sistemi (RAS) inhibitörleri, sodyum-glukoz kotransportör-2 inhibitörleri (SGLT2i) ve steroidal olmayan mineralokortikoid reseptör antagonisti Finerenon önerilmektedir.

İnkretinler —glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) ve glukagon-benzeri peptid-1 (GLP-1) gibi— insülin sekresyonunu artırıp glukagon salgısını baskılayarak metabolizma ve homeostazın temel fizyolojik yönlerini etkiler. Glukoz bağımlı insülinotropik polipeptid (GIP) ve glukagon benzeri peptid-1 (GLP-1) reseptör agonisti (RA) olan Tirzepatid, Tip 2 diyabet ve obezite tedavisinde kullanılmakta olup, kardiyovasküler hastalık riski yüksek Tip 2 diyabetli bireylerde böbrek koruyucu etkiler göstermiştir. Yemek sonrası insülin sekresyonunu artırmakta, glisemik kontrolü iyileştirmekte ve vücut ağırlığını azaltmaktadır.
Bu etkiler, yalnızca GLP-1 RA kullananlara kıyasla daha belirgindir.
Kardiyovasküler riski yüksek olan Tip 2 diyabetli bireylerde 104 haftalık Tirzepatid tedavisi, insulin glargin ile karşılaştırıldığında albüminüriyi azaltmış ve eGFR’deki düşüş hızını yavaşlatmıştır. SURMOUNT-1 ve SURMOUNT-2 klinik çalışmalarında Tirzepatid, Tip 2 diyabeti olsun ya da olmasın fazla kilolu veya obez bireylerde belirgin kilo kaybı ve glisemik kontrol sağlamıştır. Ancak, Tirzepatid’in fazla kilolu ya da obez bireylerde —Tip 2 diyabet varlığına bakılmaksızın— albüminüri ve eGFR üzerindeki etkileri bilinmemektedir.
Bu nedenle, bu çalışmada SURMOUNT-1 ve SURMOUNT-2 çalışmalarının post-hoc analizini gerçekleştirerek, Tirzepatid tedavisinin bu iki hasta grubunda böbrek parametrelerini iyileştirip iyileştirmediği hipotezi test edilmiştir.

SURMOUNT-1 çalışmasında, Tip 2 diyabeti olmayan fazla kilolu veya obez bireyler Tirzepatid 5, 10 ve 15 mg dozlarına ya da plaseboya randomize edildi. SURMOUNT-2 çalışmasında ise Tip 2 diyabetli bireyler Tirzepatid 10 ve 15 mg veya plasebo gruplarına randomize edildi. Bu analizde her iki çalışmada da Tirzepatid grupları birleştirildi. Değerlendirmeler arasında başlangıçtan 72. haftaya kadar olan dönemde UACR ve eGFR’deki değişiklikler yer aldı. eGFR, kreatinin temelli, sistatin-C temelli ve kreatinin + sistatin-C kombinasyonuna dayalı (Cr-Cys-C-eGFR) hesaplama yöntemleriyle değerlendirildi.

Çalışmanın bulgularına bakıldığında; SURMOUNT-1 (N=2539) ve SURMOUNT-2 (N=938) çalışmalarında, medyan (25.–75. persentil) başlangıç UACR değerleri sırasıyla 6,0 (4,0–11,0) mg/g ve 13,0 (6,0–35,1) mg/g idi. Tirzepatid ile plasebo arasındaki UACR farkı 72. haftada SURMOUNT-1 için %−8,4 (güven aralığı [GA], %−14,7 ila −1,6) ve SURMOUNT-2 için %−31,1 (GA, %−40,9 ila −19,7) olarak hesaplandı. Başlangıç UACR ≥30 mg/g olan katılımcılarda UACR azalması daha belirgindi; 72. haftada plasebo düzeltilmiş değişim SURMOUNT-1’de %−42,3 (GA, %−60,8 ila −15,0) ve SURMOUNT-2’de %−55,2 (GA, %−68,5 ila −36,4) olarak saptandı. SURMOUNT-1’de, Tirzepatid tedavisi sistatin-C temelli ve Cr-Cys-C-eGFR tahmin yöntemlerine göre eGFR artışı ile ilişkiliydi; plasebo ile karşılaştırıldığında 72. haftadaki ortalama fark sırasıyla 3,2 ml/dk/1,73 m² (GA, 2,1 ila 4,3) ve 1,9 ml/dk/1,73 m² (GA, 0,9 ila 2,9) idi. SURMOUNT-2’de ise 72. haftada hem Tirzepatid hem de plasebo gruplarında Cys-C ve Cr-Cys-C-eGFR’de artış gözlendi, ancak gruplar arasında anlamlı fark yoktu (Resim 1 ve 2).

Çalışma sonunda, Tip 2 diyabeti olan ya da olmayan obez/fazla kilolu bireylerde Tirzepatid tedavisi, albüminüri azalmasıyla ilişkili bulunmuş; eGFR üzerinde olumsuz bir değişiklik gözlenmemiştir. Tirzepatid, özellikle başlangıçta albüminürisi yüksek olan kişilerde, idrar albümin/kreatinin oranını (UACR) anlamlı şekilde azaltmıştır. Bu etki, hem diyabetli hem de diyabetsiz bireylerde görülmüş ve daha önce GLP-1 reseptör agonistleriyle elde edilen bulguları desteklemiştir. Tirzepatid’in albüminüriyi azaltıcı etkisinin, kan şekeri ve kilo kontrolündeki düzelme aracılığıyla hem dolaylı hem de doğrudan yollarla ortaya çıktığı düşünülmektedir. Ayrıca yağ kütlesinin azalması, adiponektin düzeylerinin artması ve inflamasyonun azalması gibi mekanizmalar da bu etkinin bir parçası olabilir. Tirzepatid tedavisiyle başlangıçta kreatinin bazlı eGFR'de hafif bir düşüş gözlenmiş, ancak zamanla bu değerler normale dönmüştür. Sistatin-C bazlı eGFR ölçümlerinde ise SURMOUNT-1'de Tirzepatid lehine artış izlenmiştir. Bu etkiler, kullanılan RAS inhibitörü ya da SGLT2 inhibitörlerinden bağımsız olarak gelişmiş, dolayısıyla Tirzepatid’in böbrek koruyucu etkisinin ilave ve bağımsız olabileceği düşünülmüştür.

Şekil 1. Tüm katılımcılarda 72 haftalık Tirzepatid tedavisi süresince UACR’de (%) başlangıca göre değişim (A) SURMOUNT-1 (B) SURMOUNT-2 İstatistiksel anlamlılık: *P < 0.05 → anlamlı fark **P < 0.001 → çok anlamlı fark (plasebo ile karşılaştırıldığında)  Veriler: Tahmini ortalama ± standart hata (SEM) olarak sunulmuştur. Kısaltmalar:  CI: Güven aralığı ETD: Tahmini tedavi farkı PBO: Plasebo TZP: Tirzepatid UACR: İdrar albümin/kreatinin oranı

Şekil 2.  SURMOUNT-2 çalışmasında, Tirzepatid tedavisi alan tüm katılımcılarda 72 hafta boyunca eGFR’de başlangıca göre değişim (A) Kreatinin bazlı eGFR (Cr-eGFR) (B) Sistatin C bazlı eGFR (Cys-C-eGFR) (C) Kreatinin + Sistatin C kombinasyonuna dayalı eGFR (Cr-Cys-C-eGFR). Veriler: Ortalama en küçük kareler (LSM) ± standart hata (SEM) şeklinde sunulmuştur.

Hazırlayan:Prof. Dr. Sena ULU, 06.08.2025

(Heerspink HJL, Friedman AN, Bjornstad P, van Raalte DH, Cherney D, Cao D, Garcia-Pérez LE, Stefanski A, Turfanda I, Bunck MC, Benabbad I, Griffin R, Piras de Oliveira C. Kidney Parameters with Tirzepatide in Obesity with or without Type 2 Diabetes. J Am Soc Nephrol. 2025 Jun 13. doi: 10.1681/ASN.0000000764.)