Dünya genelinde 3,8 milyondan fazla kişi renal replasman tedavisi almakta olup, bunların büyük çoğunluğu hemodiyaliz ile tedavi edilmektedir. Hemodiyaliz hastalarının üçte ikisinden fazlasında kardiyovasküler hastalık görülmekte ve bu durum, tüm ölümlerin %75’inden fazlasını oluşturmaktadır. Genel popülasyona kıyasla kardiyovasküler mortalitenin yaklaşık 20 kat daha yüksek olması, etkili kardiyovasküler korunma stratejilerinin önemini açıkça ortaya koymaktadır. Ancak bu hasta grubunda kardiyovasküler olayların önlenmesine yönelik etkisi kanıtlanmış farmakolojik müdahaleler oldukça sınırlıdır. n−3 çoklu doymamış yağ asitlerinin kardiyovasküler hastalık riskini azaltıcı etkisi 50 yılı aşkın süre önce bildirilmiş olsa da, bu etkinin gerçek boyutu hâlâ tartışmalıdır. Son yıllarda yapılan çalışmalar, n−3 yağ asitlerinin genel popülasyonda kardiyovasküler olay riskini azaltabileceğini ve kan düzeyleri ile kardiyovasküler risk arasında ters bir ilişki olduğunu göstermektedir. Hemodiyaliz hastalarında n−3 yağ asitlerinin kan düzeyleri genel popülasyona göre daha düşük bulunmasına rağmen, oral balık yağı takviyesinin bu hasta grubunda kardiyovasküler olaylar veya mortaliteyi azaltıp azaltmadığı belirsizdir. Protection against Incidences of Serious Cardiovascular Events Study (PISCES) çalışması, hemodiyaliz tedavisi alan hastalarda günlük balık yağı takviyesinin etkisini değerlendiren, çok merkezli, paralel gruplu, randomize ve plasebo kontrollü bir klinik çalışmadır. Çalışma Kanada ve Avustralya’da toplam 26 merkezde yürütüldü. Toplam 1228 hemodiyaliz hastası randomize edilerek balık yağı veya plasebo grubuna alındı. Katılımcılar iki gruba eşit olarak randomize edilmiş; balık yağı grubu: günlük 4 g balık yağı (1.6 g EPA + 0.8 g DHA) ve plasebo grubu ( mısır yağı kapsülleri). Tedaviye uyum değerlendirmek için, her iki gruptan rastgele seçilen 232 hastada 3. ayda plazma fosfolipitlerindeki n−3 yağ asidi düzeyleri kör bir laboratuvarda ölçülmüş. Başlangıç özellikleri her iki grupta da benzerdi. Katılımcıların ortalama yaşı 64.3±13.7 yıl, hemodiyaliz süresi 3.7±4.1 yıl idi ve hastaların %35.3’ünün kardiyovasküler olay öyküsü vardı. İzlem süresince balık yağı grubunda 1394 hasta-yılı, plasebo grubunda ise 1382 hasta-yılı izlendi. Primer sonlanım, kardiyovasküler ölüm (fatal MI, fatal inme, ani ölüm) ve nonfatal kardiyovasküler olayların (nonfatal MI, nonfatal inme, ampütasyona yol açan periferik damar hastalığı) birleşik ölçütüdür. Kalp yetmezliği, hemodiyalizde volüm yüküne bağlı olabileceği için dahil edilmemiştir. Sekonder sonlanımlar: kardiyak dışı ölümlerin eklenmesi, primer bileşenlerin ayrı ayrı analizi, ilk kardiyovasküler olay veya tüm nedenlere bağlı ölüm. Olaylar 1000 hasta-gününe düşen olay sayısı olarak değerlendirildi ve tüm olaylar kör bir komite tarafından doğrulandı.

Balık yağı grubunda ciddi kardiyovasküler olay hızı, plasebo grubuna göre belirgin şekilde daha düşüktü (0.31 vs. 0.61 / 1000 hasta-günü; HR 0.57, %95 GA 0.47–0.70; P<0.001). En az bir kardiyovasküler olay geçiren hasta oranı da balık yağı grubunda daha düşüktü (%20.8 vs. %33.7). Daha önce kardiyovasküler hastalık öyküsü olan veya olmayan tüm alt gruplarda benzer fayda görüldü. Katılımcıların sadece bir olay geçirme oranı balık yağı grubunda %16.6, plaseboda %23.1 idi; birden fazla olay geçirme oranı ise balık yağında %4.3, plaseboda %10.5 idi. Genel olarak, kişi başına düşen kümülatif ciddi olay sayısı, tüm çalışma süresince balık yağı grubunda daha düşük kaldı. Genişletilmiş primer sonlanım noktası (kardiyak dışı ölümler dahil) için hazard oranı 0.77 idi (%95 GA: 0.65–0.90). Balık yağı grubunda primer sonlanımın herhangi bir bileşeni veya ölüm, %35.2 oranında görülürken, plasebo grubunda bu oran %43.7 idi. İlk kardiyovasküler olay veya tüm nedenlere bağlı ölüm için hazard oranı 0.73 idi (%95 GA: 0.61–0.87). Kalp yetmezliği oranları balık yağı ve plasebo gruplarında benzerdi (%1.6 vs. %2.3). Kardiyovasküler müdahale gereksinimi de benzerdi (%8.5 vs. %9.9). Güvenlik açısından, ciddi kanama balık yağı grubunda %4.8, plasebo grubunda %7.6 oranındaydı; diğer ciddi yan etkiler iki grup arasında benzerdi.

Bu büyük, çok merkezli, çift kör randomize çalışma, hemodiyaliz hastalarında günlük 4 g balık yağı (1.6 g EPA + 0.8 g DHA) kullanımının ciddi kardiyovasküler olayları azalttığını göstermiştir. Bu etkinin, daha önce kardiyovasküler olay geçirmiş olan ve geçirmemiş olan tüm alt gruplarda tutarlı olduğu görülmüştür. Bulgular, hemodiyaliz hastalarında n−3 yağ asidi düzeylerinin düşük olması ve yüksek doz EPA/DHA’nın antitrombotik, antiinflamatuvar ve antiaritmik etkiler sunmasıyla uyumludur. Genel popülasyondaki tartışmalı sonuçların aksine, hemodiyaliz hastalarında n−3 yağ asitlerinin daha belirgin fayda sağlamasının, farklı dozlar, preparatlar, temel yağ asidi düzeyleri ve farklı kardiyovasküler risk profilleri ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir. Çalışma, ciddi kanama riskinin balık yağı ile artmadığını, hatta biraz daha düşük olduğunu göstermiştir. Sonuç olarak, idame hemodiyaliz hastalarında günlük n−3 yağ asidi takviyesi, ciddi kardiyovasküler olay riskini anlamlı biçimde azaltan güvenli bir müdahale olarak görünmektedir.

Nefroloji hastalarında takviye ürü

nlerin etkinliğine ilişkin kanıtlar genellikle zayıf olduğundan nefroloji uzmanları olarak  bu tür müdahalelere temkinli yaklaşsak da, bu çalışma balık yağı kullanımının ciddi kardiyovasküler olayları anlamlı biçimde azaltmasıyla alanda güçlü bir kanıt sunmaktadır.

Panel A, her katılımcı başına ortalama ciddi kardiyovasküler olay sayısını göstermekte olup; olaylara kardiyovasküler ölüm (ani/ani olmayan kardiyak ölüm, fatal MI, fatal inme) ve nonfatal olaylar (nonfatal MI, ampütasyona giden periferik damar hastalığı, nonfatal inme) dahildir. Gölgeli alanlar %95 güven aralığını temsil eder; alt satırlarda olay takibi devam eden katılımcı sayısı gösterilir. Panel B, gruplara göre ciddi olaydan bağımsız sağkalımı (event-free survival) göstermektedir. Gölgeli alanlar yine %95 güven aralıklarını, alt satırlar ise hâlâ hayatta olup verisi sansürlenmemiş ve henüz ciddi kardiyovasküler olay geçirmemiş olan katılımcı sayısını göstermektedir.

Hazırlayan:Prof.Dr.Ayça İNCİ, 24.11.2025

(Lok CE, Farkouh M, Hemmelgarn BR, Moist LM, Polkinghorne KR, Tomlinson G, Tam P, Tonelli M, Udell JA; PISCES Investigators. Fish-Oil Supplementation and Cardiovascular Events in Patients Receiving Hemodialysis. N Engl J Med. 2025 Nov 7)

Kronik böbrek hastalığı (KBH), dünya genelinde yaklaşık 840 milyon kişiyi etkileyen küresel bir sağlık sorunudur. KBH’nin ilerlemesini yavaşlatan yeni tedaviler geliştirilmiş ve klinik uygulama rehberlerinde önerilmektedir. Ancak bu yeni tedavilere rağmen birçok hastada böbrek yetmezliği ve kardiyovasküler komplikasyonlar açısından kalıcı risk devam etmektedir. Bu nedenle, hastalığın ilerlemesini durdurmak için yeni tedaviler veya mevcut ilaçların kombinasyonları gerekmektedir.

Erken evre KBH’de tedavi etkinliğini değerlendirmek zordur; çünkü böbrek yetmezliği veya glomerüler filtrasyon hızının (GFR) yarıya düşmesi gibi geleneksel klinik sonuçlar, sadece ileri evre hastalarda makul bir klinik çalışma süresinde gözlenebilir.

Bu nedenle, “yedek uç noktalar”, klinik sonucun doğrudan gözlemlenemediği durumlarda ilaç etkinliğini değerlendirmek için kullanılır. Albüminürideki değişim, KBH ilerlemesi için biyolojik olarak anlamlı ve ölçülebilir bir yedek uç nokta olarak öne çıkmaktadır. Deneysel veriler, glomerüler bazal membran üzerinden artan albümin atılımının inflamasyonu tetiklediğini ve tübülointerstisyel hasara yol açtığını göstermektedir. Ayrıca epidemiyolojik kanıtlar, albüminüri düzeyinin ve zaman içindeki değişiminin, böbrek yetmezliği riskiyle güçlü biçimde ilişkili olduğunu ortaya koymuştur.

Araştırma, kapsamlı bir meta-analiz olarak tasarlanmış ve 85 binden fazla hastayı içeren 48 randomize kontrollü çalışmadan elde edilen bireysel katılımcı verileri kullanılmıştır. Araştırmacılar, idrar albümin/kreatinin oranındaki (UACR) 6 ve 12 aylık değişimlerle böbrek yetmezliği veya serum kreatininin iki katına çıkması gibi klinik uç noktalar arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için Bayesyen karma etkili meta-regresyon modelleri uygulamışlardır. Analizlerde, erken dönemdeki albüminüri değişiminin klinik faydayı ne ölçüde öngörebildiği incelenmiş, bu ilişkinin böbrek hastalığının tipi (ör. diyabetik nefropati, IgA nefropatisi) ve hastalık şiddeti (ör. başlangıç GFR ve UACR düzeyi) gibi faktörlere göre değişip değişmediği test edilmiştir. Ayrıca, farklı tedavi sınıflarının (SGLT2 inhibitörleri, RAS blokerleri, immünsupresanlar vb.) etkilerinin ne kadarının albüminüri azalmasıyla açıklanabildiği hesaplanmış ve sonuçlar gelecekteki klinik araştırmalarda kullanılmak üzere olasılık tahmin modelleriyle desteklenmiştir.

Sistematik literatür taraması sonucunda belirlenen 73 çalışmadan uygunluk kriterlerini karşılayan 48 randomize kontrollü çalışma (RCT) meta-analize dâhil edilmiştir. Bu çalışmalar, toplam 85.681 katılımcıyı kapsamaktadır ve 12 farklı tedavi türü karşılaştırılmıştır. Katılımcıların ortalama yaşı 40 ila 64 yıl arasında değişmiş, kadın oranı %33–38 aralığında olmuştur. Ortalama başlangıç glomerüler filtrasyon hızı (GFR) 45,6–71,4 mL/dk/1.73 m² aralığında olup, medyan başlangıç albümin/kreatinin oranı (UACR) 213–1.069 mg/g arasında bulunmuştur.

Çalışma Akışı ve Katılımcı Özellikleri

Hastalık alt gruplarına göre dağılım şu şekildedir:

• Kronik Böbrek Hastalığı (KBH): 23 çalışma, 12.335 hasta
• Diyabetik nefropati: 18 çalışma, 72.309 hasta
• IgA nefropatisi (IgAN): 7 çalışma, 1.037 hasta

Ortalama GFR düşüş hızı (kontrol grubunda) yılda yaklaşık –3,9 mL/dk/1.73 m² olarak belirlenmiştir.

Tedavi Etkileri: Albüminüri ve Klinik Sonuçlar

Altı aylık izlemde, kontrol gruplarında UACR’nin geometrik ortalama oranı 0,84 iken (95% güven aralığı: 0,78–0,89), aktif tedavi gruplarında 0,64 (95% GA: 0,59–0,68) olarak saptanmıştır. Bu fark, tedavilerin genel olarak UACR’de ortalama %25 azalma sağladığını göstermektedir.

Aktif tedavi gruplarında klinik sonlanım oranı, kontrol gruplarına göre %24 daha düşüktür (tehlike oranı [HR] = 0,76; 95% GA: 0,71–0,82). Bu sonuçlar 12 aylık analizlerde de benzer bulunmuş, farklı alt gruplar arasında anlamlı fark gözlenmemiştir.

Tedavi türleri arasında (ör. SGLT2 inhibitörleri, RAS blokerleri, mineralokortikoid reseptör antagonistleri) erken dönemdeki UACR değişikliklerinin yönü ve büyüklüğü benzerlik göstermiştir.

Çalışma Düzeyinde (Trial-Level) Meta-Analiz Sonuçları

Meta-regresyon analizinde, UACR’deki değişim ile klinik sonlanım üzerindeki tedavi etkileri arasında güçlü bir doğrusal ilişki saptanmıştır:

Bu değerler, UACR’de %30 azalma gösteren tedavilerin, böbrek yetmezliği veya kreatinin iki katına çıkması riskinde ortalama %19 azalma sağladığını göstermektedir.

Ayrıca Bayesyen olasılık analizi, meta-regresyon eğiminin sıfırdan büyük olma olasılığını %99,5 olarak göstermiştir. Bu da, albüminüri azalmasının klinik fayda olasılığıyla oldukça güçlü biçimde ilişkili olduğunu desteklemektedir.

Alt Grup Analizleri: Hastalık Tipine Göre Farklılıklar

Alt grup analizlerinde, tedavi etkilerinin hastalık tipine göre ilişkisi şu şekilde değerlendirilmiştir:

• IgA nefropatisi (IgAN) çalışmalarında meta-regresyon eğimi diğer gruplara göre daha yüksek bulunmuş (1,35; 95% BGA: 0,28–3,05) ve R² = 0,98 ile en güçlü ilişki saptanmıştır.
• Diyabetik nefropati ve genel KBH çalışmalarında eğim sırasıyla 0,65 ve 0,66 olup, her ikisinde de ilişki yönü benzer ancak güven aralıkları daha geniştir.
• Hastalık etiyolojisine göre farklılıklar istatistiksel anlamlılığa ulaşmamıştır, yani genel ilişki tüm hastalık türlerinde tutarlıdır.

Hastalığın Şiddetine Göre Etkileşimler

Tedavi etkilerinin büyüklüğü, başlangıçtaki GFR düzeyine göre değişkenlik göstermiştir:

• Yüksek başlangıç GFR’ye (ör. 75 mL/dk/1.73 m²) sahip çalışmalarda eğim 1,57’ye kadar çıkmış ve R² = 0,94 olarak bulunmuştur.
• Düşük başlangıç GFR düzeylerinde (ör. 45 mL/dk/1.73 m²) bu ilişki zayıflamıştır (R² = 0,67).

Buna karşın, başlangıç UACR veya GFR düşüş hızıyla (hastalığın ilerleme hızı) anlamlı bir etkileşim gözlenmemiştir.

Tedavi Sınıflarına Göre Açıklanan Etki Oranları

Albüminuri değişiminin klinik sonuca katkısı tedavi türüne göre farklılık göstermiştir:

Bu sonuçlara göre, albüminüri değişimi RAS blokajı etkilerinin büyük kısmını açıklarken, SGLT2 inhibitörleri ve immünsupresanlar gibi bazı tedavilerde ek faydalar albüminüri dışında mekanizmalarla gerçekleşmektedir.

Klinik Fayda Olasılıkları (Predictive Modelling)

Gelecekteki klinik araştırmalar için, belirli oranlarda albüminüri azalmasının klinik faydaya dönüşme olasılığı hesaplanmıştır.

Örneğin:

• %30 UACR azalması için ortalama klinik fayda HR = 0,75’tir (95% öngörü aralığı: 0,57–0,95).
• Aynı etki, klinik faydanın (%97,5 güven düzeyinde HR < 1) gerçekleşme olasılığını %99 olarak göstermektedir.
• Daha güçlü bir fayda (HR < 0.8) sağlamak için yaklaşık %40’lık bir UACR azalışı gereklidir.

Bu tahminler, klinik çalışmalarda albüminüri azalmasının “makul bir klinik fayda göstergesi” olarak kullanılabileceğini desteklemektedir.

Özetle

• Tedaviye bağlı UACR azalması ile böbrek yetmezliği riskindeki azalma arasında güçlü, istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki bulunmuştur.
• Bu ilişki, farklı böbrek hastalığı türleri ve tedavi sınıflarında genellikle tutarlıdır.
• %25–30’luk bir albüminüri azalması, yüksek olasılıkla klinik faydaya karşılık gelmektedir.
• Bulgular, albüminüri değişiminin klinik araştırmalarda güvenilir bir yedek uç nokta olarak kullanılabileceğini göstermektedir.

Bu kapsamlı meta-analiz, albüminüri değişiminin kronik böbrek hastalığı (KBH) için güvenilir bir yedek uç nokta (surrogate endpoint) olduğunu güçlü biçimde desteklemektedir. Araştırmada, 48 klinik çalışmanın verileriyle tedavilerin albüminüri üzerindeki erken etkilerinin, uzun vadede böbrek yetmezliği riskini öngörmede %66 oranında açıklayıcı olduğu gösterilmiştir. Özellikle, tedavinin idrar albümin/kreatinin oranını (UACR) %25–30 oranında azaltması, klinik düzeyde anlamlı bir böbrek koruma etkisiyle yüksek olasılıkla ilişkilidir. Bu bulgu, ilaç geliştirme süreçlerinde erken dönem tedavi etkinliğini değerlendirmek ve faz 3 klinik çalışmaların tasarımını optimize etmek açısından önemli bir referans noktası sağlamaktadır.

Çalışma, albüminüri azalmasının RAS inhibitörleri, SGLT2 inhibitörleri, GLP-1 reseptör agonistleri ve endotelin antagonisti gibi farklı tedavi sınıflarında da tutarlı olduğunu ortaya koymuştur. Genel olarak, elde edilen sonuçlar albüminüri değişiminin böbrek yetmezliği için “makul ölçüde geçerli bir klinik sonlanım göstergesi” olarak kullanılabileceğini ve yeni tedavi onaylarında düzenleyici otoriteler için güçlü bir biyobelirteç oluşturduğunu göstermektedir.

Yazarlar, albüminürinin yalnızca belirgin albüminüriye sahip KBH hastalarında geçerli bir gösterge olduğunu, düşük albüminürili ya da farklı patofizyolojik mekanizmalara sahip hastalıklarda bu yaklaşımın uygun olmayabileceğini vurgulamaktadır. Ayrıca, ileride GFR eğimi (GFR slope) ve albüminüri değişiminin birlikte kullanıldığı birleşik sonlanım (joint surrogate endpoint) modellerinin daha yüksek öngörü gücü sağlayabileceği öne sürülmüştür.

Hazırlayan:Prof. Dr. Demet ALAYGUT,10.11.2025

(Heerspink HJL, Collier WH, Chaudhari J, Miao S, Tighiouart H, Appel GB, Caravaca-Fontán F, Floege J, Hannedouche T, Imai E, Jafar TH, Lewis JB, Li PKT, Locatelli F, Maes BD, Neuen BL, Perkovic V, Perrone RD, Remuzzi G, Schena FP, Wanner C, Greene T, Inker LA. A meta-analysis of albuminuria as a surrogate endpoint for kidney failure. Nat Med. 2025 Nov 6.)

Yaslı böbrek nakil alıcıları genellikle, gençler gibi graft kaybı yasamak yerine, kardiyovasküler, kanser, enfeksiyon kaynaklı ölümlerle karşılaşırlar. Yaşlılara yaşlı böbreği takılmaya çalışılması hâlihazırda çok iyi durumda olmayan böbrekleri kalsinörinlere karşı daha hassas yapıp, toksisite ihtimalini artırır. Bu sebeple, çalışma marjinal allograflarda düşük doz takrolimus, everolimus, prednizolon (TEP) kombinasyonunu standart doz takrolimus, mikofenalat mofetil (MMF) ve prednizolon (TMP) ile karşılaştırmayı amaçlamıştır.

Açık etiketli, çok merkezli, randomize olan çalışma (OPTIMIZE) Hollanda’dan 6, Belçika’dan bir merkezin katılımı ile 2019-2025 arasında yapılmıştır. Çalışma süresince yeni nakil olmuş 65 yaş üstü hastalar iki katmana ayrılarak dâhil edilmiştir.  Katman A: ≥65 yaş olup ≥65 vericiden nakil olanlar ve Katman B ≥65 yaş olup herhangi bir yaştaki canlı vericiden veya <65 yaş kadavradan nakil olanlardır. Yüksek veya çok düşük immünolojik riski olanlar, enfeksiyonu olanlar ve çalışmalardaki ilaçlara karşı kabul edilemeyecek yan etki gösterme riski yüksek olanlar dâhil edilmemiştir. Hastalar 1:1 olacak şekilde randomize edilmiştir. Bir gruba basiliximab, düşük doz takrolimus, everolimus ve prednizolon (TEP), diğerine basiliximab, standart immünsupresyon (TMP) verilmiştir. TEP grubunda takrolimus eşik düzeyi 3 aya kadar 5-7 ng/ml, 3-6 ay arası 2-4 ng/ml, sonrasında 1.5-4 ng/ml; TMP grubunda ise sırası ile 8-12, 6-10 ve 5-8 ng/ml hedeflenmiştir. Everolimus düzeyi 3-6 mcg/L arasında tutulmuştur.

Çalışma hedefi olarak başarılı bir nakil hedefi konmuş ve bu, 2 yıl sonunda Katman A’da minimum eGFR 30 ml/dak/1.73 m², Katman B’de minimum eGFR 45 ml/dak/1.73 m² olarak tanımlanmıştır.

Toplam 379 hasta randomize edilmiştir. TRP grubuna 187, TMP grubuna 192 dâhil edilmiş, bu gruplardan sırası ile 81 ve 95 hasta çalışmayı başladığı ilaçlarla tamamlayabilmiştir. Çalışma ilacını bırakma oranı TEP grubunda %43, TMP grubunda %40 olarak saptanmıştır.

Başarılı nakil hedefine ulasan hasta oranı %54’tür. Bu oran TEP grubunda %50 (94/187), TMP grubunda ise %57 (110/192) olarak saptanmıştır. Aradaki %7 fark olsa da istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Katmanların karşılaştırılmasında da istatistiksel anlam saptanmamıştır.

TEP ve TMP gruplarındaki mortalite oranları benzerdir (p=0.95). Ölüm oranları katmanlar arasında da benzer bulunmuştur (Katman A için p=0.88, Katman B için p=0.78).

Graft sağkalımı da gerek TEP ve TMP arasında, gerek katmanlar arasında farklılık göstermemiştir.

24 ayın sonundaki ortalama eGFR değerleri TEP ve TMP grupları için sırası ile 48±19, 48±19 ml/dak/1.73 m² olarak saptanmıştır (p=0.95). Her iki grup arasındaki istenmeyen olay (AE) ve ciddi istenmeyen olay (SAE) oranları benzer olup en sık istenmeyen olay enfeksiyondur.

Çalışma sonunda, TEP grubunda istatistiksel olarak, ödem ve diğer hipervolemi bulguları daha sık gözlenmiş; serum trigliserit düzeyi daha yüksek bulunmuştur.

Bu çalışmada düşük doz takrolimus vermenin faydası ispat edilmemiştir. Daha düşük takrolimusun daha az toksisiteye yol açarak eGFR’nin TEP grubunda yüksek olacağı düşünülmüştür ancak eGFR değerleri de benzer bulunmuştur.

Hazırlayan:Doç.Dr. Mustafa SEVİNÇ,14.11.2025

(Sanders JF, de Boer SE, Jonker J, Bemelman FJ, Betjes MGH, de Vries APJ, Hilbrands L, Hilhorst M, Kuypers DRJ, Vart P, van Zuilen AD, Hesselink DA, Berger SP. Immunosuppression in Older Kidney Transplant Recipients: A Randomized Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2025 Nov 7)

IgA nefropatisi, tipik olarak 20 ila 40 yaş arasında, ilerleyici, immün aracılı, en sık görülen primer glomerülonefrittir. Sibeprenlimab, A proliferasyonunu indükleyen ligand (APRIL) sitokininin reseptörlerine bağlanmasını engelleyerek seçici olarak inhibe eden insanlaştırılmış bir IgG2 monoklonal antikorudur. IgA nefropatisinin patogenezinde önemli bir etken olduğu düşünülen APRIL, matür B hücrelerinde antikor sınıfı değişimini ve plazma hücrelerinin hayatta kalmasını sağlayarak IgA ve patojenik galaktoz eksikliği olan IgA1 üretimine yol açar. Sibeprenlimab, IgA üretimini azaltmaya yönelik yenilikçi bir tedavi yaklaşımı sunmaktadır.

Faz 2 ENVISION çalışmasında, sibeprenlimabın intravenöz uygulanmasının proteinüride anlamlı azalma ve eGFR stabilizasyonu sağladığı gösterilmişti. Faz 3 VISIONARY çalışması ise 400 mg subkutan sibeprenlimabın böbrek fonksiyonunu korumadaki etkinliğini değerlendirmekte olup burada, çalışmanın ara analiz sonuçları sunulmaktadır.

Çalışma çok merkezli, çift kör, randomize, plasebo kontrollü, 31 ülkede 240 merkezde yürütülmektedir. Biyopsi ile doğrulanmış IgA nefropatisi olan, 24 saatlik idrar protein/kreatinin oranı ≥0.75 gr ya da 24 saatlik idrar proteini≥ 1.0 gr /gün olan ve eGFR ≥30 ml/dk/1.73 m² olan erişkin hastalar, ana çalışma kohortuna dahil edildi. Hastalar, 100. haftaya kadar her 4 haftada bir 400 mg'lık bir dozda deri altı sibeprenlimab veya plasebo almak üzere 1:1 oranında randomize edildi (26 doz). Randomizasyon, 24 saatlik idrar protein-kreatinin oranı (≤2gr karşı >2 gr) eGFR (30-44 ml/1,73 m²/dk ve   ≥45 ml/1,73 m2/dk) ve sodyum-glukoz kotransporter 2 inhibitörlerinin kullanımına göre tabakalandırılmıştır.

Bu ara analizdeki birincil sonlanım, 9. ayda başlangıç değerine kıyasla 24 saatlik idrar protein/kreatinin oranındaki değişim olarak belirlendi.

Bu analizde sunulan ikincil sonlanım noktaları; güvenliği (tedavi süresince ortaya çıkan advers olaylar) ve farmakodinamik belirteçleri (toplam serum IgA, IgG ve IgM düzeylerindeki değişiklikler) kapsamaktadır. Keşifsel sonlanım noktaları arasında; 12. ayda 24 saatlik idrar protein/kreatinin oranındaki değişiklik, spot idrar protein/kreatinin oranındaki değişiklik, hematüri (dipstick test sonuçları), serum galaktozdan fakir IgA1 düzeyi, serum serbest protein konsantrasyonları ve proteinürinin remisyonu (12 ayda toplam idrar proteininin günlük <0,5 g olması) yer almaktadır.

510 hasta çalışma kohortuna randomize edildi (259’u sibeprenlimab, 251’i plasebo grubuna) ancak bu ara analiz, ana kohortun ilk 320 hastasını kapsamaktadır (152’si sibeprenlimab, 168’i plasebo kolu). İki grup arasında başlangıç demografik ve klinik özellikler benzer olup hastaların %62,5’i erkek, %59,1’i Asyalıydı. Hastaların %97,5’i çalışma öncesinde renin–anjiyotensin sistem inhibitörü ve %40,0’ı SGLT2 inhibitörü kullanmıştı. Ortanca yaş 42, ortalama eGFR 63,4 ml/dk/1.73 m² ve ortanca 24 saatlik idrar protein/kreatinin oranı 1.25 gr idi. İlk böbrek biyopsisi ile randomizasyon arasındaki ortanca süre 1,5 yıl olarak kaydedildi.

40.haftada, sibeprenlimab grubunda 24 saatlik idrar protein/kreatinin oranında başlangıca kıyasla %50,2’lik anlamlı bir azalma gözlenmiştir. Plasebo grubunda ise aynı dönemde %2,1’lik hafif bir artış saptanmıştır. Bu bulgular, sibeprenlimab tedavisinin plaseboya kıyasla %51,2 oranında daha düşük 24 saatlik idrar protein/kreatinin değeri ile ilişkili olduğunu göstermiştir (96,5% GA, %42,9–58,2; P<0.001) (Şekil 1A).

12. ayda yapılan değerlendirmede, sibeprenlimab grubunda protein/kreatinin oranındaki azalma %56,6, plasebo grubunda ise %5,1’lik bir düşüş ile sınırlı kalmıştır. Plaseboya göre sibeprenlimab, 24 saatlik protein/kreatinin oranında %54,3’lük üstünlük göstermiştir (95% GA, %46,4–60,9).

Spot idrar protein/kreatinin oranının değişiminin erken dönemde başlayıp, 8. haftada belirginleştiği, bu farkın 12 aya kadar sürdüğünü gösterilmiştir (Şekil 1B).

Dokuzuncu ayda, sibeprenlimab alan hastalarda spot idrar protein/kreatinin oranı başlangıca göre %45,6 daha düşük bulunmuştur. Plasebo grubunda ise aynı dönemde %14,4’lük bir artış saptanmıştır. Bu sonuçlar, gruplar arasındaki farkın %52,4 (95% GA, %42,7–60,5) olduğunu göstermektedir.

Proteinüri remisyonu (12. ayda toplam idrar proteini <0,5 g/gün) değerlendirildiğinde, sibeprenlimab grubunda %34,3 (34/99 hasta), plasebo grubunda ise %12,7 (15/118 hasta) oranında remisyon elde edilmiştir. Hematüri başlangıçta sibeprenlimab grubunda %78,3, plasebo grubunda %70,8 oranında görülürken; 48. haftada bu oranlar sırasıyla %19,8 (22/111) ve %69,0 (89/129) görülmüştür.

Önceden tanımlanmış alt gruplara göre 24 saatlik idrar protein/kreatinin oranındaki değişim incelendiğinde, sibeprenlimabın proteinüriyi azaltıcı etkisinin cinsiyet, etnik köken, coğrafi bölge, ırk, yaş, tarama sırasındaki protein/kreatinin oranı (≤2 vs. >2), eGFR düzeyi (30–44 ml/dk/1.73 m² vs. ≥45 ml/dk/1.73 m²) ve arka planda SGLT2 inhibitörü kullanımı gibi tüm kategorilerde tutarlı şekilde korunduğu görülmüştür.

Ayrıca, başlangıç histopatolojik aktivite düzeyleri ve immünsupresif tedavi öyküsü açısından da benzer bir tutarlılık saptanmıştır.

Sibeprenlimab grubunda serum galaktozdan fakir IgA1 düzeyleri, 4. haftada %44,6, 24. haftada %63,6 ve 48. haftada %67,1 oranında azalma göstermiştir.  APRIL düzeylerinde sibeprenlimab ile 4. haftada %90,2 ve 48. haftada %95, oranında azalma gözlenmiştir. 48. haftada, sibeprenlimab grubunda serum IgA düzeyleri %68,8, IgG düzeyleri %35,0 ve IgM düzeyleri %74,5 oranında azalmıştır. Plasebo grubunda ise bu parametrelerde yalnızca minimal değişiklikler saptanmıştır.

Ara analizde sibeprenlimab ve plasebo grupları arasında genel advers olay sıklığı benzer bulunmuştur. Olayların çoğu hafif–orta şiddette olup klinik olarak anlamlı bir fark izlenmemiştir. En sık görülen olaylar enfeksiyonlar olup her iki grupta benzer dağılım göstermiş; sibeprenlimab ile Covid-19 ve influenza insidansı sayısal olarak daha yüksek olsa da doz değişikliği veya ciddi tedavi gerektirmemiştir. Uzun dönem güvenlik verilerinin tamamlanması için faz 2–3 açık etiket uzatma çalışması (NCT05248659) sürmektedir. Genel olarak, sibeprenlimab plaseboya benzer bir güvenlik profili sergilemiştir.

Doğrudan karşılaştırmalar henüz mevcut olmasa da bu çalışmada gözlemlenen proteinürideki azalma, budesonid, sparsentan, atrasentan ve iptacopan dahil olmak üzere şu anda onaylanmış tedavilerle bildirilenler kadar büyük görünmektedir.

Sibeprenlimabın, galaktozdan fakir IgA1 ve APRIL düzeylerinde belirgin düşüşler sağlaması, tedavinin IgA nefropatisinin immün kökenli patofizyolojisini hedeflediğini desteklemektedir. Bu yönüyle, daha geniş immünsupresif etkileri olan kortikosteroidlere veya alternatif kompleman yolunu hedefleyen iptacopan gibi ajanlara kıyasla daha özgül bir mekanizmaya sahip olabileceği düşünülmektedir.

Sonuç olarak, VISIONARY çalışmasının bu önceden belirlenmiş ara analizinde, sibeprenlimab tedavisi 9. ayda plasebo ile kıyaslandığında %51,2’lik anlamlı ve belirgin bir proteinüri azalması sağlamıştır.

Şekil 1. İdrar Protein-Kreatinin Oranında Başlangıç Değerine Göre Değişim.

Hazırlayan:Uzm.Dr. Nur ÖZER ŞENSOY, 18.11.2025

(Perkovic V, Trimarchi H, Tesar V, Lafayette R, Wong MG, Barratt J, Suzuki Y, Liew A, Zhang H, Carroll K, Jha V, Quevedo A, Han SH, Praga M, Chacko B, Sahay M, Cheung CK, Kooienga L, Walsh M, Xia J, Fajardo C, Shah L, Hafkin J, Rizk DV; VISIONARY Trial Investigators Group. Sibeprenlimab in IgA Nephropathy - Interim Analysis of a Phase 3 Trial. N Engl J Med. 2025 Nov 8.)

SGLT2 inhibitörleri, Tip 2 Diyabet, Kronik Böbrek Hastalığı (KBH) ve Kalp Yetersizliği hastalarında böbrek fonksiyon kaybı, kardiyovasküler olaylar ve mortaliteyi azaltarak kardiyorenal koruma sağlamaktadır. Ancak evre 4 KBH veya çok az veya hiç albüminürisi olmayan kişilerdeki etkileri belirsizliğini korumaktadır. Düşük eGFR düzeylerinde azalan glisemik etkinlik ve akut böbrek hasarı açısından sınırlı güvenlilik verileri, bu ajanların ileri evre KBH’da kullanımını uzun süre kısıtlamıştır. Güncel kılavuzlarda albüminüriye göre farklı öneriler yer almakta olup; KDIGO diyabeti olmayan ve idrar albümin-kreatinin oranı (UACR)  ≥200 mg/g hastalar için güçlü (1A), <200 mg/g için zayıf (2B) öneri sunarken, NICE 30–300 mg/g aralığında farklı bir yaklaşım önermektedir. Bu farklılıklar, SGLT2 inhibitörlerinin böbrek koruyucu etkilerinin eGFR ve albüminüriye göre değişip değişmediği sorusunu gündeme getirmiştir. Bu kapsamda SMART-C konsorsiyumu, bu ilişkinin kapsamlı bir meta-analizini gerçekleştirmiştir.

Bu meta-analiz, SMART-C (SGLT2 Inhibitor Meta-Analysis Cardio-Renal Trialists’ Consortium) kapsamında yürütülen, toplam 70.361 katılımcı ve 6 aylık takip süresi içeren randomize, çift kör, plasebo kontrollü 10 çalışmanın verilerini kapsamaktadır (Tablo 1). Analiz, KBH progresyonu için onaylı kanagliflozin, dapagliflozin ve empagliflozin tedavilerini değerlendirmiştir. Dahil edilen çalışmalar; diyabetik yüksek riskli bireylerde EMPA-REG OUTCOME, CANVAS, DECLARE-TIMI 58; kalp yetersizliği hastalarında EMPEROR-Reduced, EMPEROR-Preserved, DAPA-HF, DELIVER ve böbrek odaklı CREDENCE, DAPA-CKD, EMPA-KIDNEY’dir. Tüm çalışmalarda yanlılık riski düşük olarak değerlendirilmiştir.

Birincil sonlanım, KBH progresyonu (böbrek yetmezliği, eGFR’de ≥%50 azalma veya böbrek yetmezliğine bağlı ölüm) olarak tanımlanmıştır. İkincil sonlanımlar; böbrek yetmezliği, kardiyovasküler ölüm, tüm nedenlere bağlı ölüm ve ciddi akut böbrek hasarı (AKI) olarak belirlenmiştir. Ayrıca, tedavinin uzun dönem etkilerini incelemek amacıyla yıllık eGFR eğimi analiz edilmiştir. Katılımcılar başlangıç eGFR (<30, 30–<45, 45–<60, ≥60 mL/dk/1,73 m²) ve UACR (<30, 30–300, >300 mg/g) düzeylerine göre alt gruplara ayrılmıştır. Analizler, ters varyans ağırlıklı meta-analiz ve Cox regresyon modelleri ile yürütülmüş; eğilim farkları Cochran-Armitage trend testi kullanılarak değerlendirilmiştir. Çalışma PRISMA ilkelerine göre gerçekleştirilmiş ve p<0.05 istatistiksel anlamlılık sınırı olarak kabul edilmiştir.

Çalışma sonuçları incelendiğinde, SGLT2 inhibitörleri, plaseboya kıyasla KBH progresyonu riskini anlamlı biçimde azaltmıştır (HR 0,62; %95 GA 0,57–0,68). Bu etki, yalnızca birincil sonlanımla sınırlı kalmamış; böbrek yetmezliği (HR 0,66), böbrek/kardiyovasküler mortalite (HR 0,75) ve ciddi akut böbrek hasarı (HR 0,74) gibi ikincil sonlanımlarda da tutarlı olarak saptanmıştır. Tedavi başlangıcında kısa süreli bir hemodinamik eGFR düşüşü (~%5) gözlenmiş, ancak bu geçici azalma uzun dönem böbrek fonksiyon kaybı üzerinde olumsuz bir etki yaratmamıştır. Takip süresi boyunca SGLT2 inhibitörleri yıllık eGFR düşüş hızını %51 oranında yavaşlatmıştır (mutlak fark +1,26 mL/dk/1,73 m²/yıl; P-trend=0,02). Bu etki, ileri evre KBH (eGFR <30) ve düşük albüminürili (UACR ≤30 mg/g) hastalar da dâhil olmak üzere tüm alt gruplarda tutarlılığını korumuştur.

Sonuç olarak, bu kapsamlı meta-analiz, SGLT2 inhibitörlerinin geniş hasta yelpazesinde, evre 4 KBH hastaları da dahil olmak üzere böbrek yetmezliği, mortalite ve akut böbrek hasarı riskini anlamlı ölçüde azalttığını; bu etkilerin diyabet varlığı, eGFR ve albüminüri düzeylerinden bağımsız olarak sürdüğünü göstermektedir. Bulgular, SGLT2 inhibitörlerinin eGFR ≥20 mL/dk/1,73 m² olan tüm KBH hastalarında güvenli ve etkili biçimde kullanılabileceğini desteklemekte; özellikle erken evre ve düşük albüminürili hastalarda kılavuz önerilerinin güçlendirilmesi gerektiğini vurgulamaktadır.

Tablo 1. SMART-C Meta-Analizine Dâhil Edilen Çalışmaların Özeti

Şekil 1. SGLT2 İnhibitörlerinin Başlangıç ​​eGFR'sine Göre KBH İlerlemesi Üzerindeki Etkileri

Şekil 2. SGLT2 İnhibitörlerinin Başlangıç ​​UACR'sine Göre CKD İlerlemesi Üzerindeki Etkileri

Hazırlayanlar:Asist. Dr. Övgü ÇETİN, Prof. Dr. Sena ULU, 18.11.2025

(SGLT2 Inhibitors and Kidney Outcomes by Glomerular Filtration Rate and Albuminuria A Meta-Analysis, JAMA-2025, doi:10.1001/jama.2025.20834 (Published online November 7, 2025.)