Nefrotik sendrom (NS), klinik pratikte çoğunlukla histopatolojik tanımlar ve tedavi yanıtı üzerinden sınıflandırılan heterojen bir hastalık grubudur. Ancak bu yaklaşım, hastalığın altta yatan biyolojik çeşitliliğini yeterince yansıtmayabilir. Son yıllarda geniş ölçekli biyobankalar ve genomik analizlerin yaygınlaşması, NS’nin moleküler temellerine dair daha kapsamlı bir perspektif sunmaktadır. Bu bağlamda, Mass General Brigham Biobank verileri kullanılarak yapılan bu çalışma hem genetik katkının sıklığını hem de klinik sonuçlarla ilişkisini değerlendirmesi açısından dikkat çekicidir.

Çalışmada 130.000’den fazla bireyden oluşan biyobankada üç farklı tarama stratejisi kullanılarak nefrotik sendrom hastaları belirlenmiştir. Toplamda 618 hasta NS spektrumunda değerlendirilmiş, bunların 319’unda ekzon sekanslama verisi mevcut olup analiz bu grup üzerinden yürütülmüştür. Kohortun %93,4’ünü FSGS oluştururken, hastaların %62,7’si takip sürecinde böbrek yetmezliğine ilerlemiştir. Medyan takip süresi 13,2 yıl olup, bu durum çalışmanın uzun dönem sonuçları değerlendirme gücünü artırmaktadır.

Genetik analiz sonuçları, nefrotik sendromda genetik katkının azımsanmayacak düzeyde olduğunu göstermektedir. Ekzon verisi olan hastaların %17,2’sinde hastalığı açıklayabilecek genetik bir varyant saptanmıştır. Bu hastaların %9,7’si Mendelyen varyant taşırken, %7,5’inde APOL1 yüksek risk genotipi belirlenmiştir (Şekil 1). Bu oranlar, klasik olarak “sporadik” kabul edilen erişkin nefrotik sendrom olgularında bile genetik katkının anlamlı olabileceğini ortaya koymaktadır.  Klinik sonuçlar açısından bakıldığında, genetik varyant taşıyan hastalarda prognozun daha kötü olduğu görülmektedir. Çok değişkenli analizde Mendelyen varyant taşıyan hastalarda böbrek yetmezliği gelişme olasılığı 3,14 kat (95% GA: 1.14–8.65), APOL1 yüksek risk genotipi taşıyanlarda ise 6,49 kat (95% GA: 1.30–32.30) artmış bulunmuştur. Benzer şekilde zaman-bağımlı analizlerde de APOL1 ve Mendelyen gruplarda böbrek yetmezliğine ilerleme hızının daha yüksek olduğu gösterilmiştir.

Çalışmanın klinik pratik açısından en çarpıcı bulgularından biri, genetik hastalığı olan olgularda biyopsi bulgularının yanıltıcı olabilmesidir. Genetik olarak tanımlanmış NS hastalarının %61’inde biyopsi sonucu “sekonder FSGS” olarak raporlanmıştır. Bu bulgu, sekonder FSGS tanısının genetik etiyolojiyi dışlamak için kullanılamayacağını açıkça ortaya koymaktadır. Nitekim Mendelyen varyant taşıyan hastaların önemli bir kısmında da benzer şekilde sekonder/adaptif FSGS paterni bildirilmiştir. Çalışmanın en dikkat çekici ve yenilikçi yönü ise MEFV genine ilişkin bulgulardır. Araştırmacılar başlangıçta klinik olarak açıklanamayan FSGS olgularında monoallelik (heterozigot) MEFV varyantları tespit etmişlerdir. Bu hastaların tümünde dikkat çekici biçimde benzer histopatolojik özellikler izlenmiştir: yaygın podosit hasarı, kollapsing glomerülopati ve trombotik mikroanjiyopati bulguları. İlginç olarak bu bireylerde klasik ailesel Akdeniz ateşi (FMF) bulguları bulunmamaktadır. Bu gözlemin doğrulanması amacıyla iki bağımsız kohortta analiz yapılmıştır. Genomics England 100.000 genom projesinde, başka bir genetik etiyoloji saptanamayan glomerülopati olgularında yine monoallelik MEFV varyantları gösterilmiştir. Daha geniş bir uluslararası vaka-kontrol analizinde ise monoallelik patojenik veya olası patojenik MEFV varyantlarının nefrotik sendrom için 2,4 kat artmış risk ile ilişkili olduğu, steroid dirençli NS alt grubunda bu riskin 3.77 kata kadar çıktığı gösterilmiştir. 

MEFV geninin kodladığı pirin proteini, inflamazom regülasyonunda kritik rol oynar. Bu nedenle, MEFV varyantlarının neden olduğu artmış inflamatuar yanıtın podosit hasarı ve glomerüler bariyer disfonksiyonuna yol açabileceği düşünülmektedir. Bu mekanizma, özellikle APOL1 ilişkili FSGS’de öne sürülen inflamasyon temelli patogenez ile paralellik göstermektedir. Bu bulgular henüz MEFV geninin doğrudan nedensel bir FSGS geni olduğunu kesin olarak kanıtlamasa da önemli bir “duyarlılık geni” olabileceğini düşündürmektedir. Ayrıca, MEFV varyantlarının klinik pratikte zaten bazı genetik panellere dahil olduğu göz önüne alındığında, bu ilişkinin daha iyi tanımlanması hasta yönetimi açısından önem taşımaktadır.

Sonuç olarak, bu çalışma üç temel mesaj vermektedir. Birincisi, nefrotik sendromda genetik katkı erişkin hastalarda dahi beklenenden daha yaygındır. İkincisi, biyopsi bulguları genetik etiyolojiyi dışlamak için yeterli değildir ve özellikle “sekonder FSGS” tanısı bu açıdan yeniden değerlendirilmelidir. Üçüncüsü ise inflamasyon ile ilişkili genlerin, klasik Mendelyen podosit hastalıklarının ötesinde, glomerüler hastalık patogenezinde rol oynayabileceğidir. Nefrotik sendromu yalnızca histopatolojik bir tanı olarak değil, farklı moleküler yolların ortak klinik yansıması olarak ele almak, önümüzdeki dönemde hem tanı hem de tedavi yaklaşımlarını yeniden şekillendirecek gibi görünmektedir.

Şekil 1. Nefrotik Sendromda Genetik Varyantların Dağılımı (Biyobanka Kohortu)

Hazırlayan:Doç.Dr. Nuri Barış HASBAL, 07.04.2026

(Wongboonsin J, Gibson KM, Ke J, Sentell ZT, Arcila-Galvis JE, Koyama S, Greenberg A, Reynolds KM, Montini G, Magistroni R, Mitrotti A, Gesualdo L, Pezzuto A, Peruzzi L, Caliskan Y, Onuchic-Whitford AC, Bunlungsup S, McNulty M, Gbadegesin R, Saleem MA, Pollak MR, Hildebrandt F, Natarajan P, Lee D, Nigwekar SU, Sayer JA, Sanna-Cherchi S, Sampson MG. Nephrotic syndrome genomic discovery in the Mass General Brigham Biobank identifies monoallelic MEFV variants as a risk factor for focal segmental glomerulosclerosis. Kidney Int. 2026 Apr;109(4):750-764. doi: 10.1016/j.kint.2025.12.013. Epub 2025 Dec 24. PMID: 41453490.))

IgA Nefropatisinde mukozal bağışıklığın modülasyonu, B hücresi aktivasyon mekanizmaları ve kompleman aktivitesi gibi patofizyolojinin farklı yönlerini hedef alan yeni tedaviler kılavuzlara girmeye başladı. Proteinüri ve inflamasyonu hedef alan yeni ajanlardan selektif endotelin A reseptör antagonisti olan Atresantan’ın JASN Mart 2026’da yayımlanan çalışmasını sizin için özetledik. Atresantan’ın Faz-3 ALIGN çalışmasından sonra ilk plasebo kontrollü çalışması olan bu çalışmada renin anjiotensin sistemi inhibitörü (RASi) ve sodyum glukoz kotransporter 2 inhibitörü (SGLT2i) kullanan hastalarda Atresantanın proteinüri üzerine etkisi ve güvenlik sorunları araştırılmış.

Çalışma plasebo kontrollü-çift kör olarak 6 ülkeden 30 merkezin katılımıyla tasarlanmış. Biyopsi ile IgAN tanısı almış, 18 yaş üstü, eGFR ≥30 ml/min per 1.73 m²  olan ve en az 12 haftadır tolere edilen maksimum dozda RASi kullanan hastalar çalışmaya dahil edilmiş. En az 8 haftalık stabil dozda SGLT2i kullanan hastalarda dahil edilme kriteri olarak idrar protein miktarı >0.5 g/gün olarak belirlenmiş. Dışlama kriterleri olarak nefrotik sendrom, Tip1diyabet, kortikosteroidler dahil sistemik immünsupresif kullanımı, kalp yetmezliği, BNP >200 pg/ml ve hemoglobin <9 g/dl olarak belirlenmiş. Çalışmanın birincil sonlanım noktası, atrasentan 0,75 mg/gün ile plasebo karşılaştırmasında, 12 haftalık tedavi sonrasında idrar protein-kreatinin oranındaki (UPCR) başlangıç ​​değerine göre değişim olarak belirlenmiş. İkincil sonlanım noktası ise, 2. dönemde 24 haftalık tedavi sonrasında 24 saatlik UPCR'deki başlangıç ​​değerine göre değişim olarak belirlenmiş. Güvenlik sonlanım noktaları olarak sıvı yüklenmesi, hipotansiyon ve anemi gibi tedaviye bağlı ortaya çıkan yan etkiler (treatment-emergent adverse events (TEAEs)) hafif-orta-ciddi olarak değerlendirilmiş. Toplam 54 hasta 1:1 atrasentan ve plaseboya randomize edilmiş. 12 haftalık ve 24 haftalık olmak üzere iki tedavi periyodunda hastalar takip edilmiş. İki tedavi periyodu arasında 12 haftalık temizlenme periyodu arası verilmiş.

Sonuçlar;

• 54 hastanın yaş ortalaması 48, % 43’ü kadın, ortalama eGFR 63ml/dk, ortanca 24 saatlik UPCR 1,0 gr/gün (0,7-1,4) bulunmuş.
• 12 haftalık tedavi periyodundan sonra UPCR değişimi atresantan grubunda % 30,7, plasebo grubunda %7,2 olarak bulunmuş (Şekil 1).
• 24 haftalık tedavi periyodundan sonra UPCR değişimi atresantan grubunda %27 iken plasebo grubunda %0,9 olarak bulunmuş.
• Tedavi periyodundan bağımsız eGFR stabil seyretmiş.
• Birinci tedavi periyodunda tedaviye bağlı yan etki atresantan alanlarda 19 hastada, plasebo alanlarda 17 hastada hafif derecede görülmüş. Ciddi ya da önemli yan etkiye rastlanmamış. İkinci tedavi periyodunda atresantan alanlarda 16, plasebo alanlarda 17 hastada hafif yan etki gözlenmiş. Sadece atresantan alan 1 hastada ciddi yan etki olarak CMV enfeksiyonu görülmüş.
• Birinci ve ikinci tedavi periyotlarında kan basıncı, vücut kitle indeksi ve BNP stabil seyretmiş.
• Atresantan alan grupta ortalama hemoglobin değeri hafif (<1 g/dl) düşerken plasebo grubunda stabil seyretmiş.

Şekil 1. Tedavi protokolüne göre 24 saatlik UPCR miktarındaki değişimler (Primer sonlanım)

Sonuç olarak;

• SGLT2i alan IgAN hastalarında atresantanın UPCR’de toplam %25 azalma sağlaması ve ciddi yan etki bulgusunun her iki tedavi periyodunda da rastlanmamış olması atresantanın stabil seyreden (SGLT2i ve RASi kullanırken) IgAN hastalarında proteinürinin kontrolünde umut verici olabileceğini gösteriyor.
• Endotelin reseptör antagonisitlerininn SGLT2i ile güvenle kullanılabileceği bu çalışma ile gösterilmiş oldu.
• Hastaların tedavi ve devam uyumunun çok yüksek olması çalışmanın güçlü yanlarından.

Hazırlayan:Doç.Dr.Didem TURGUT, 20.04.2026

(Heerspink HJL, Noronha IL, Górriz JL, Lim SK, Kotwal SS, Kirsztajn GM, Barros Neto J, Ryan J, Fu MS, Kim SG, Barratt J, Brahmbhatt Y, Housler GJ, Jiao R, Dahlke M, Lodha A, Mottl AK; Atrasentan and Sodium Glucose Co-transporter-2 Inhibitor Efficacy and Safety Trial (Assist) Investigator Group. Efficacy and Safety of Atrasentan in Patients with IgA Nephropathy Receiving Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitors. J Am Soc Nephrol. 2026 Mar 29. doi: 10.1681/ASN.0000001076.)

2024 yılında, Küresel Hastalık Yükü (KHY), nedenlere özgü yaşa standardize edilmiş ölüm oranlarına ilişkin küresel tahminlerini güncelledi. Buna göre kronik böbrek hastalığının (KBH) 2022’den itibaren %30’dan fazla artacağı ön görülürken, inme ve iskemik kalp hastalığının %40’tan fazla azalacağı tahmin edilmektedir. Batı Avrupa’da KBH’nin 2050 yılına kadar üçüncü en yaygın ölüm nedeni haline gelmesi beklenmektedir.

İnme ve iskemik kalp hastalığının yükünü azaltmada proaktif birincil korunma kritik bir rol oynarken, aynı yaklaşımın KBH açısından çoğu zaman ihmal edildiği görülmektedir. 2025 yılında World Health Organization (WHO) ve Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO), böbrek sağlığının korunmasına vurgu yapan kanıtlar yayımlamış; ayrıca KHY, KBH ve renal yerine koyma tedavisine (RRT) ilişkin küresel epidemiyolojik tahminleri güncellemiştir.

Yeni veriler, dünya genelinde 850 milyon kişinin KBH’ya sahip olduğu yönündeki önceki tahmini desteklemektedir; bunların 4,6 milyonu (her 20 saniyede bir) KBH nedeniyle hayatını kaybetmektedir. Avrupa’da ise tahminen 93,1 milyon yetişkin KBH’ye sahiptir; bunların 750.000’i RRT almaktadır ve 210.000 kişi (her 2,5 dakikada bir) KBH nedeniyle ölmektedir. Halk sağlığı planlaması açısından önemli bir bulgu olarak, Diyabet ve Hipertansiyon, Avrupa’daki yaygın RRT vakalarının %30’u kadarını oluşturmaktadır. KHY tahminleri, European Renal Association (ERA) kayıtlarının sunduğu verileri, RRT yaygınlığının yüksek olduğu ek ülkeleri de dahil ederek genişletmektedir. Örneğin Almanya’da 77.000’den fazla kişi RRT almaktadır.

Genel olarak bu güncellenmiş veriler, küresel ve Avrupa düzeyinde KBH yükünün ciddiyetini teyit etmekte ve yalnızca tarama, erken tanı ve tedaviyle sınırlı kalmayıp, aynı zamanda proaktif birincil korunmayı da kapsayan yeni stratejilerin acilen geliştirilmesi gerektiğini ortaya koymaktadır. KBH yükü uzun süredir göz ardı edilmektedir. Sessiz bir hastalık olması nedeniyle, genel nüfustaki farkındalık yetersizdir. En kötü senaryoda böbrek yetmezliğine ilerleme, RRT bir şekilde böbrek işlevinin yeterli bir ikamesi olduğu varsayımı, politika yapıcılar ve sağlık sistemi içinde bir tür rehavet yaratmış olabilir. Ancak RRT, böbreğin tüm işlevlerini geri kazandırmaz. Böbrek nakli yapılmış genç bireylerde bile yaşam beklentisi, genel nüfusa göre yaklaşık 20 yıl daha kısadır.

KHY çalışmasının en güncel versiyonu 2023 küresel verilerini kullanmış ve Kasım 2025’te yayımlanmıştır. Bulgular genel olarak ERA-ISN-ASN tahminleriyle uyumludur. Dünya genelinde KBH’li yetişkin sayısı 1990’dan bu yana iki katından fazla artarak 2023’te 788 milyona ulaşmıştır. Avrupa’da ise 93,1 milyon kişinin KBH’ye sahip olduğu tahmin edilmektedir ve bunların %47’si Batı Avrupa’da yaşamaktadır. KBH’li kişi sayısının en yüksek olduğu Avrupa ülkeleri Rusya, Türkiye, Almanya, Birleşik Krallık ve Ukrayna olarak belirlenmiştir (Şekil 1A).

KBH gibi yaşla ilişkili bir durumda, ham prevalans nüfusun yaş piramidi tarafından etkilenebilir; yaş piramidi daha yaşlı bireylere kaymış ülkelerde prevalanslar daha yüksek olabilir. Yetişkinlerde küresel yaşa standardize KBH prevalansı %14,2 (13,4–15,2) olarak bulunmuştur. Batı ve Orta Avrupa’da %8,5, Doğu Avrupa’da %14,6 ve Türkiye’de %17,0 olup, tümü 1990’dan bu yana büyük ölçüde değişmemiştir. Bu durum, ham KBH prevalansındaki artışın bir kısmının nüfusun yaşlanmasına bağlı olduğunu yansıtmaktadır. Avrupa’da yetişkinlerde en yüksek yaşa standardize KBH prevalansına sahip ülkeler Moldova, Türkiye ve Estonya’dır (Şekil 1B).

2023 yılında KBH, dünya genelinde dokuzuncu önde gelen ölüm nedeni olarak kaydedilmiş ve 1,48 milyon (1,30–1,65 milyon) ölüme yol açmıştır; yani her 20 saniyede bir kişi KBH nedeniyle hayatını kaybetmiştir.  Avrupa’da 2023 yılında 210.000 kişi KBH nedeniyle ölmüş, yani her 2,5 dakikada bir ölüm gerçekleşmiştir. Ölümlerin en yüksek olduğu ülkeler; Almanya KBH’ye bağlı tahmini 42.398 ölüm, İtalya’da 26.825 ve Türkiye’de 19.325 olmuştur. KBH kaynaklı ölüm oranlarındaki eğilimler Avrupa için Şekil 2’de gösterilmiştir.

2025 yılında, KHY; 2023 yılına ait küresel RRT epidemiyolojisi verilerini yayımladı. Dünya genelinde 4,6 milyon kişi RRT almaktaydı; bu, 1990’daki 1,6 milyon sayısına kıyasla neredeyse üç katlık bir artışı temsil etmektedir. Portekiz, Romanya, Yunanistan ve Türkiye, tüm yaş gruplarında diyaliz prevalansında en büyük artışı yaşayan ülkeler olmuştur. Yaşa göre düzeltilmiş artışta ise Türkiye, Romanya, Portekiz ve İsrail en yüksek artışı göstermiştir. Böbrek nakli prevalansındaki en büyük artış ise hem tüm yaş gruplarında hem de yaşa göre düzeltilmiş değerlerde Portekiz ve İspanya’da görülmüştür. RRT epidemiyolojisini çeşitli faktörler etkileyebilir. Bunlar arasında özellikle yaşlı ve çoklu hastalığı olan bireyler için RRT’ye erişimin genişlemesi ve RRT başlama zamanına ilişkin klinik uygulamalardaki değişimler yer alır. RRT başlama eşiğinin 1990’larda arttığı, 2000’lerde ise yeniden azaldığı düşünülmektedir. 

Şekil 1. A-B. Ülkelerdeki KBH prevalansı

Şekil 2.Ülkelerdeki KBH’ye bağlı mortalite oranları

Hazırlayan:Prof. Dr. Ebru Gök OĞUZ, 29.03.2026

(Ortiz A, Lees JS, Torra R, Stel VS, Kramer A, Mark PB. The updated global burden of chronic kidney disease: one death every 20 seconds Nephrol Dial Transplant. 2026 Feb 25:gfag040. doi: 10.1093/ndt/gfag040)

Diyaliz tedavileri, uzun vadede artmış mortalite ile ilişkilidir. Bu çalışmada, HD ve PD tedavisi görmekte olun çocuk ve adölesanlarda 3 yıllık mortalite verilerinin karşılaştırılması amaçlanmıştır.

Ekim 2006-Ekim 2022 arasında HD veya PD alan, 18 yaş altı, minimum 3ay takipli hastalar çalışmaya alındı. Türkiye Sağlık Bakanlığı Diyaliz Ulusal Veritabanı kayıtları kullanıldı.

Toplam 1002 hasta, 510 (%50.9) erkek

Ort. yaş 12.71 ± 4.80, median diyaliz başlama yaşı 9.40, median takip süresi 1,56 yıl

HD: 509 hasta (%53.8), PD 463 hasta (%46.2)

Toplam mortalite 1000 hasta yılında 25.8 idi.

Sağkalım analizi

3. yıldaki medyan sağkalım olasılığı HD hastaları için 0,83 (IQR: 0,08) ve PD hastaları için 0,89 (IQR: 0,26) idi. Medyan sağkalım olasılıkları benzer olsa da, genel olarak ayarlanmış sağkalım dağılımları, PD hastalarında HD'ye kıyasla 3. yılda anlamlı derecede daha iyi sağkalım gösterdi (p=0,000001) (Şekil 1).

CAKUT (Konjenital Böbrek ve Üriner Sistem Anomalileri) olan çocuklarda ve ≤6 yaşındakilerde PD, HD'ye göre daha iyi sağkalım ile ilişkilendirildi (p=0.034); ancak, bu avantaj 6,1-12 yaş grubunda gözlenmedi (p=0.678). Dikkat çekici olarak, takip süresi boyunca 12 yaşından büyük hastalarda PD grubunda hiçbir ölüm gözlenmedi.

CAKUT olmayan grupta, 6-12 yaş ve >12 yaş kategorilerinde PD anlamlı derecede daha iyi sağkalım ile ilişkilendirildi (sırasıyla p=0.004 ve 0.013), ancak ≤ 6 yaş grubunda anlamlı bir fark bulunmadı (p=0.275).

Çok değişkenli Cox orantılı regresyon analizi, diyaliz gören çocuklarda hayatta kalmanın birkaç bağımsız belirleyicisini tanımladı. Buna göre, hemodiyalizin [HR (%95 CI)=2,9 (1,9–4,5), p<0,001] ve diyaliz başlangıcının 2006 ile 2018 yılları arasında [HR (%95 CI)=1,5 (1,0–2,2), p=0,032] olmasının, mortalite ile anlamlı derecede ilişkili olduğunu gösterdi. Ayrıca,

daha genç yaş gruplarının (≤6 yaş ve 6–12 yaş) da mortalite riskinde anlamlı bir artışla ilişkili olduğu bulundu [sırasıyla HR (%95 CI)=7,3 (4,3–12,4), 2,1 (1,3–3,2), p değerleri sırasıyla<0,001 ve 0,001].

Yaş, kategorize edilmiş gruplar yerine sürekli bir değişken olarak dahil edilerek bir duyarlılık analizi yapıldı. Her ek yaş yılı için ölüm riskinde 0,86 kat azalma görüldü (%95 CI: 0,83–0,90).

PD ve HD laboratuvar sonuçlarının karşılaştırması

Üç yıllık takip süresi boyunca, PD uygulanan hastaların hemoglobin seviyeleri HD uygulananlara göre daha yüksekti.

1, 2 ve 3 yıllık diyaliz aralıklarında ESA tedavisi alan hastaların yüzdesi, PD grubuna kıyasla HD grubunda anlamlı derecede daha yüksekti (%68,8'e karşılık %51,3, p < 0,001; %63,2'ye karşılık %46,6; p = 0,003 ve %66,7'ye karşılık %48,8, p = 0,011, sırasıyla).

PD hastalarında serum albümin düzeyleri 3 yıllık takip süresi boyunca sürekli olarak daha düşüktü (tüm yıllar için p değeri <0,001 idi).

Ortanca C-reaktif protein (CRP) düzeyleri, 3 yıllık takip süresi boyunca HD ve PD grupları arasında benzerdi.

Diyalize başlama anında ve tedavinin ilk yılında HD ve PD grupları arasında serum PTH düzeylerinde anlamlı bir fark yoktu; ancak ikinci yılda, PTH düzeyleri HD grubunda PD grubuna göre daha yüksekti (p=0,010).

Yorum

Türkiye'de, periton diyalizinin, özellikle daha genç hastalarda, evre 5 kronik böbrek hastalığı olan çocuklarda hemodiyalize göre daha iyi hayatta kalma oranlarıyla ilişkili olduğu gösterilmiştir.

Tablo 1. PD ve HD hastalarının demografik ve klinik özelliklerinin karşılaştırılması

Şekil 1. PD ve HD olgularında düzeltilmiş Kaplan-Meier hayatta kalma eğrilerinin karşılaştırılması

Hazırlayan:Prof. Dr. Mustafa KOYUN, 20.04.2026

(Aksoy GK, Akman S, Kacıroğlu F, Aksu B, Bulut İK, Erfidan G, Karadoğan E, Nalçacıoğlu H, Pınarbaşı AS, Selçuk ŞZ, Tülpar S, Yel S, Zorlu BP, Alpay H, Balat A, Baskın E, Bayazıt AK, Bayrakçı US, Bülbül M, Candan C, Canpolat N, Çakıcı EK, Çomak E, Delibaş A, Demir BK, Düzova A, Dönmez O, Erdoğan H, Ertan P, Bakkaloğlu SA, Koyun M, Noyan ZA, Özçakar ZB, Özkayın EN, Yavuz S, Yılmaz D, Yüksel S. Survival of paediatric dialysis patients in Türkiye over a three year follow up: findings from national database, Pediatric Nephrology 2026 (basım aşamasında) (doi:10.1007/s00467-026-07264-z)

İlerleyici, heterojen ve immün aracılı bir böbrek hastalığı olan IgA nefropatisi, dünya çapında en yaygın primer glomerülonefrittir.  Mevcut tedavi standartlarına rağmen, IgA nefropatisi olan hastaların %50'sinde tanıdan sonraki 10-20 yıl içinde böbrek yetmezliği gelişmektedir. Geleneksel olarak, tedavi yaşam tarzı değişikliği, kan basıncı kontrolü ve glomerüler hiperfiltrasyonu azaltmayı amaçlayan antiproteinürik ajanlara odaklanmıştır.  Bununla birlikte, IgA nefropatisinin patofizyolojik özelliklerinin daha iyi anlaşılması, altta yatan patobiyolojik mekanizmayı hedefleyen tedavilerin geliştirilmesini desteklemiştir.

Alternatif kompleman yolunun aşırı aktivasyonu, glomerüler inflamasyona ve böbrek hasarına katkıda bulunan IgA nefropatisinin önemli bir yönü olarak kabul edilir. Glomerüler C3 birikimi, IgA nefropatisi olan hastaların yaklaşık %90'ında görülür ve varlığı hastalık ilerlemesi ve daha kötü klinik sonuçlarla ilişkilidir; glomerül dışındaki intrarenal kompleman aktivasyonu, tübülointerstisyel inflamasyona ve fibrozise katkıda bulunabilir. Kompleman inhibisyonunun, antiinflamatuar etkilerin ötesinde IgA nefropatisinde terapötik bir faydası olabilir. IgA nefropatisinde kompleman aktivasyonu, alternatif yol aktivasyonu tarafından yönlendirilir ve daha yüksek kompleman aktivitesi, böbrek fonksiyonunda daha hızlı bir düşüş oranıyla ilişkilidir.  Iptakopan, alternatif yolun kompleman faktör B'sini hedef alan, oral yolla alınan, oldukça güçlü bir kompleman inhibitörüdür. Faktör B'nin inhibisyonu, alternatif yol aracılığıyla gerçekleşen C3 parçalanmasını ve amplifikasyon döngüsünün aktivasyonunu bloke ederek, membran atak-saldırı kompleksinin oluşumunu engeller. 

Faz 2 çalışmasının sonuçları ve mevcut Faz 3 çalışmasının 9. ay ara analizi, iptakopan'ın hızlı hastalık ilerlemesi riski yüksek olan IgA nefropatili hastalarda etkili olduğunu göstermiştir. Mevcut çalışmanın ara analizi, iptakopan tedavisinin, kabul edilebilir bir güvenlik profiliyle birlikte, plaseboya kıyasla 24 saatlik idrar protein-kreatinin oranında %38,3'lük (%95 GA, 26,0 ila 48,6) anlamlı bir azalmaya yol açtığını göstermiştir (P<0,001). Bu sonuçlara dayanarak, iptakopan, primer IgA nefropatisinin tedavisi için FDA’dan hızlandırılmış onay almıştır. 29 Mart 2026’da NEJM’de yayınlanan ülkemizden de üç meslektaşımızın dahil olduğu bu Primer IgA Nefropatisi Hastalarında LNP023'ün Etkinliğini ve Güvenliğini Değerlendirildiği Çok Merkezli, Randomize, Çift Kör, Plasebo Kontrollü, Paralel Gruplu, Faz III Çalışması’nın (APPLAUSE-IgAN) 24 aylık nihai sonuçları sunulmuştur.

Destekleyici tedavi ve maksimum dozda RAS blokajı (en az 90 gün) tedavisine rağmen, tahmini glomerüler filtrasyon hızı (eGFR) ≥30 ml/dakika/1,73 m² ve 24 saatlik idrar protein/kreatinin oranı > 1gr/gün olan primer IgA nefropatisi olan >18 yaş hastalar çalışmaya alındı. Hastalar, günde iki kez oral iptakopan (200 mg) veya plasebo almak üzere 1:1 randomize edildi. Son analiz için primer sonlanım, 24 aylık dönem boyunca eGFR eğimi idi. Sekonder sonlanım noktaları arasında, zaman-olay analizinde değerlendirilen birleşik böbrek yetmezliği sonlanım noktası (yani, eGFR'de ≥%30'luk sürekli bir düşüş, eGFR'nin <15 ml/dakika/1,73 m²'nin altında sürekli bir değerde kalması, kronik diyalize başlanması, böbrek nakli yapılması veya böbrek yetmezliğinden ölüm) yer almıştır. Ayrıca güvenlik de değerlendirilmiştir. Hastaların %18,9'u iptakopan tedavisini, %36,8'i ise plasebo tedavisini bırakmıştır. Her iki grupta da tedaviyi bırakmanın en yaygın nedeni, önceden belirlenmiş bir neden olan, eGFR'de en az %30'luk bir azalma olmuştur. Hastaların %19,3'ü başlangıçta bir SGLT2 inhibitörü kullanıyordu. 24 aylık tedavi süresi boyunca, hastalık ilerlemesi nedeniyle iptakopan grubundaki hastaların %4,6'sı ve plasebo grubundaki hastaların %13,4'ü alternatif veya kurtarma ilacı kullandı.

Çalışmaya alınan 477 hastadan 238'i rastgele iptakopan grubuna, 239'u ise plasebo grubuna alınmıştır. Yıllık toplam eGFR eğimi, iptakopan grubunda -3,10 ml/dakika/1,73 m²/yıl iken, plasebo grubunda -6,12 ml/dakika/1,73 m² / yıl olmuştur (fark, 3,02 ml/dakika/1,73 m² / yıl; %95 güven aralığı-GA, 2,02 ila 4,01; düzeltilmiş P<0,001) (Şekil 1).

Şekil 1. 24 Aylık Tedavi Dönemi Boyunca Tahmin Edilen Yıllık Toplam eGFR Eğimi ve Başlangıçtan 24. Aya Kadar eGFR'deki Değişim.

Iptakopan grubundaki hastaların %21,4'ünde, plasebo grubundaki hastaların ise %33,5'inde böbrek yetmezliği ile ilişkili (sekonder) birleşik sonlanım noktası olayı meydana gelmiştir (risk oranı, 0,57; %95 GA, 0,40 ila 0,81; düzeltilmiş P=0,003). FACIT-Yorgunluk skorunda gruplar arasında fark yoktu (Şekil 2).

Şekil 2. Sekonder-ikincil Sonlanım Sonuçları

Iptakopan grubunda advers olay görülme oranı %87,0, plasebo grubunda ise %89,1 idi. Ciddi advers olaylar iptakopan alan hastaların %12,2'sinde, plasebo alan hastaların ise %11,7'sinde meydana geldi; ciddi enfeksiyonlar ise sırasıyla %6,7 ve %2,1 oranında görüldü. Ölüm vakası yaşanmadı. Kompleman inhibisyonu, kapsüllü bakterilerin neden olduğu enfeksiyon riskini artırır. Iptakopan ile plaseboya göre daha fazla sayıda ciddi enfeksiyon gözlemlenmesine rağmen, kapsüllü bakterilerin neden olduğu enfeksiyon insidansı iki çalışma grubunda da benzerdi. Iptakopan alan iki hastada S. pneumoniae enfeksiyonu gelişti ve her iki olay da antibiyotik tedavisiyle düzeldi. Bu çalışmada veya iptakopan'ın tamamlanmış diğer çalışmalarında menenjit veya menengokok sepsis vakası görülmedi.

Çalışmanın eksik yönleri; Iptakopan'ın tedavi algoritmasına nasıl entegre edilebileceği ve en çok fayda görecek hastaların nasıl belirlenebileceği de dahil olmak üzere, bugüne kadar yanıtlanmamış birkaç önemli klinik soru bulunmaktadır. Uzun vadeli güvenlik (2 yıldan fazla) hakkında da bilgiye ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, bu çalışma, proteinüri düzeylerine göre ilerleme riski yüksek olan IgA nefropatisi hastalarını içermekte olup, iptakopan'ın daha düşük riskli hastalardaki etkileri belirsizdir.

Sonuç olarak; Bu plasebo kontrollü çalışmada, iptakopan tedavisi, ilerleme riski yüksek olan IgA nefropatisi hastalarında böbrek fonksiyonundaki azalmayı önemli ölçüde düşürmüştür. Yan etki profili plasebo ile benzerdir.

Hazırlayan:Prof. Dr. Zeki AYDIN, 07.04.2026

(Barratt J, Eren N, Kashihara N, et Al; APPLAUSE-IgAN Study Group. Iptacopan in IgA Nephropathy-Final 24-Month Data. N Engl J Med. 2026 Mar 29. doi: 10.1056/NEJMoa2600743)