İdiyopatik nefrotik sendrom (İNS), minimal değişiklik hastalığı (MDH) ve primer fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) olmak üzere iki patolojik fenotip içerir. Yetişkinlerde bu hastalıkta nüks oranı %30-80 gibi yüksek seviyelere çıkabilmekte; bu da uzun süreli kortikosteroid ve immünsUpresif ilaç kullanımını zorunlu kılmaktadır. İNS  patofizyolojisi, podosit iskeletinin yapısal bozulmasına ve yaygın ayak çıkıntısı silinmesine dayanmaktadır. Tarihsel olarak İNS, T hücre kaynaklı immün bozukluklarla ilişkilendirilmiştir; ancak güncel veriler giderek artan biçimde B lenfosit katılımına işaret etmektedir. Steroid bağımlı ve sık nükseden İNS formlarında rituksimabın etkinliği bu hipotezi desteklemektedir. Daha yakın zamanda keşfedilen antinefrin otoantikorları — düzeyleri İNS aktivitesiyle korele olan bu antikorlar — böbrek nakli sonrası nükseden FSGS'de aferezin yararıyla örtüşmekte ve B lenfositlerin rolünü daha da pekiştirmektedir. Rituksimab, B lenfositlerin yüzeyindeki CD20'ye bağlanan ve kompleman ile antikor bağımlı hücresel sitotoksisite aracılığıyla bu hücrelerin deplesyonuna yol açan kimerik bir IgG1 monoklonal antikordur. Pediatrik hastalarda etkinliği kanıtlanmış olan rituksimabın yetişkin İNS'deki rolü giderek daha fazla ilgi görmektedir. Ancak ilk rituksimab dozunun ardından nüks riskini ve özellikle idame tedavisinin gerekliliğini inceleyen yetişkin verisi oldukça kısıtlıdır. Bu boşluğu doldurmak amacıyla tasarlanan Fransız çok merkezli retrospektif kohort çalışması, American Journal of Kidney Diseases dergisinde yayımlandı.

Çalışma, Fransa'daki 10 merkezde Ocak 2009 – Haziran 2023 tarihleri arasında en az bir rituksimab dozu almış yetişkin İNS hastalarını kapsamaktadır. Dahil edilme kriterleri; pediatrik başlangıçlı ya da böbrek biyopsisiyle kanıtlanmış MDH veya primer FSGS tanısı, 15 yaş sonrası ilk rituksimab dozu ve en az 3 aylık takip verisi olarak belirlenmiştir. Böbrek nakli alıcıları, sekonder nefrotik sendrom şüphesi taşıyanlar ve diğer glomerülopatiler dışlama kapsamındadır. Toplam 134 hasta analiz dahil edilmiş; medyan takip süresi rituksimab başlangıcından itibaren 36 ay olarak bildirilmiştir. Hastaların %42'si kadın, %71'inde hastalık başlangıcı 18 yaş sonrasıdır. Kohortun %66,4'ü MDH(83% SSNS ve 15% SRNS), %29,1'i FSGS (67% SSNS ve 26% SRNS)tanılıdır. Rituksimab başlangıcında hastaların %85,1'i kortikosteroid, %41'i ise steroid dışı immünsupresif ilaç kullanmaktaydı; %59,7'si daha önce kalsinörin inhibitörü almıştı. Birincil sonlanım noktası, tam ya da kısmi remisyondaki hastalarda ilk rituksimab dozunun ardından İNS nüksü olarak tanımlanmıştır. İkincil sonlanım noktası ise ciddi enfeksiyöz komplikasyonların değerlendirilmesidir.

Rituksimab başlangıcından önce ve sonra en az 2 yıllık takibi olan 65 hastada nüks sıklığı karşılaştırıldığında, hasta başına yıllık nüks sayısının 1,02'den 0,20'ye gerilediği saptanmıştır (P < 0,001). Bu düşüş MDH, FSGS ve steroid duyarlı hasta alt gruplarında istatistiksel olarak anlamlıdır; steroid dirençli grupta ise hasta sayısının azlığı nedeniyle (n = 11) istatistiksel güç sınırlı kalmıştır (Şekil 1). Başlangıçta nefrotik düzeyde proteinürisi olan 26 hastanın %65,4'ü ilk 6 ay içinde tam ya da kısmi remisyona ulaşmıştır (medyan proteinüri azalması %70, IQR 46-94). FSGS tanısı ve önceden immünsupresif ilaç kullanmış olmak, tedaviye yanıtsızlık açısından bağımsız risk faktörleri olarak öne çıkmıştır (sırasıyla P = 0,02 ve P = 0,04). Rituksimab başlangıcının ardından steroid dışı immünsupresif ilaç kullanımı 6. ayda %41'den %13'e gerilemiştir. Steroid duyarlı hastalarda hem steroid kullanan hasta oranı (6. ayda %89'dan %39'a) hem de ortalama steroid dozu (43 mg/günden 11 mg/güne) anlamlı biçimde düşmüştür. Başlangıçta tam ya da kısmi remisyondaki hastalarda medyan relapsız sağkalım 38 ay olarak hesaplanmıştır. 12. ayda relapsız sağkalım oranları MDH'de %89,5, FSGS'de %86,7; steroid duyarlı grupta %91,6, steroid dirençli grupta ise %59,7 olarak bildirilmiştir.

Çalışmanın en kritik bulgusu, ilk rituksimab dozundan 6-12 ay sonra uygulanan idame dozunun uzun vadeli nüks riski üzerindeki etkisidir. 6. ayda tam ya da kısmi remisyondaki 102 hastanın 22'si (%21,6) bu dönemde idame dozu almış, 80'i (%78,4) almamıştır. İdame dozu alan hastalarda 24. ayda relapsız sağkalım %89,6 iken idame dozu almayan grupta bu oran %66,3 olarak bulunmuştur (log-rank P = 0,005).

Takip boyunca hastaların %52'si en az bir enfeksiyöz atak geçirmiş; ciddi enfeksiyon oranı 7,24/100 hasta-yıl olarak hesaplanmıştır. Bu oran, membranöz nefropatide rituksimabı değerlendiren MENTOR çalışmasındaki oranla (7,7/100 hasta-yıl) uyumludur ve antiproliferatif ajanlarla (21,2/100 hasta-yıl) ya da kalsinörin inhibitörleriyle (16,7/100 hasta-yıl) bildirilen oranlardan belirgin biçimde düşüktür.

Bu çalışma; rituksimabın yetişkin İNS'de nüks sıklığını belirgin biçimde azalttığını ve steroid ile immünsupresif ilaç yükünü düşürdüğünü göstermektedir. En önemli bulgu ise ilk dozdan 6-12 ay sonra uygulanan idame tedavisinin uzun vadeli nüks riskini ciddi oranda azaltmasıdır. Ciddi enfeksiyon açısından artmış bir risk sinyali saptanmamış olması da güvenlik profili açısından yüz güldürücüdür.

Öte yandan idame tedavisinin tam zamanlaması, dozu ve en çok yarar görecek hasta profili henüz netlik kazanmamıştır. Antinefrin antikorları ve B hücre kinetiği gibi biyobelirteçlerin hastalık aktivitesi takibindeki ve idame kararındaki rolü önümüzdeki çalışmaların gündeminde yer almalıdır.

Şekil 1. Rituksimab başlanmadan önceki 2 yıl ile rituksimab sonrası 2 yıl arasındaki yıllık relaps sayıları karşılaştırılmıştır. Analizde, alt tipi bilinmeyen 5 idiopatik nefrotik sendrom hastası MCD ve FSGS analizlerinden çıkarılmış, steroid duyarlılığı bilinmeyen 3 hasta ise SSNS ve SRNS analizlerine dahil edilmemiştir. Relaps sayıları “hasta başına yıllık ortalama ± standart sapma” şeklinde sunulmuştur. Sonuçlar, rituksimab sonrası relaps sıklığında belirgin azalma olduğunu göstermektedir ve bu fark istatistiksel olarak oldukça anlamlıdır (***P < 0.001)

Hazırlayan:Doç.Dr.Ayça İNCİ, 20.05.2026

(Laslandes M, Lorent M, Brilland B, et al. Response to Rituximab as a Maintenance Therapy in Adult Idiopathic Nephrotic Syndrome: A French Multicenter Cohort Study. Am J Kidney Dis. 2026;87(5):665-676. doi: 10.1053/j.ajkd.2025.09.021)

Steroid bağımlı nefrotik sendrom (SDNS), çocuk nefrolojisinin en zorlayıcı hastalık gruplarından biri olmaya devam ediyor. Özellikle sık relaps gösteren ve uzun süre steroid kullanmak zorunda kalan çocuklarda rituksimab (RTX), son yıllarda tedavi yaklaşımını önemli ölçüde değiştirdi. RTX sayesinde birçok hastada steroid yükü azaltılabiliyor, relaps sıklığı düşürülebiliyor ve diğer immünsupresif ajanlardan uzaklaşılabiliyor. Ancak her biyolojik tedavide olduğu gibi RTX kullanımının da zamanla ortaya çıkan önemli sorunları var. Bunların başında ise ilaca karşı gelişen anti-rituksimab antikorları (ARA) geliyor.

RTX, kimerik yapıda bir anti-CD20 monoklonal antikordur. Bu kimerik yapı, bağışıklık sistemi tarafından yabancı olarak algılanabilmekte ve bazı hastalarda RTX’e karşı antikor gelişimine yol açabilmektedir. Özellikle pediatrik SDNS hastalarında ARA gelişiminin sanılandan daha sık olduğu gösterilmiştir. Daha önce yayımlanan çalışmalarda RTX alan çocukların yaklaşık üçte birinde ARA gelişebildiği, bunun da daha kısa B-hücre deplesyonu ve daha erken relapslarla ilişkili olduğu bildirilmiştir.

Parmentier ve arkadaşlarının 2025 yılında Pediatric Nephrology dergisinde yayımlanan çalışması, tam da bu klinik probleme odaklanıyor: RTX sonrası ARA gelişen çocuklarda obinutuzumab etkili olabilir mi?

Obinutuzumab, RTX’ten farklı olarak tam humanize bir tip II anti-CD20 monoklonal antikordur. Daha güçlü B-hücre deplesyonu oluşturduğu ve immünojenisitesinin daha düşük olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle özellikle RTX direnci gelişen hastalarda umut verici bir seçenek olarak görülmektedir. Çalışmada Paris’teki iki merkezde takip edilen, RTX sonrası ARA gelişen ve sonrasında obinutuzumab verilen 32 çocuk hasta değerlendirilmiştir. Hastaların median nefrotik sendrom başlangıç yaşı 4.1 yıl olup büyük kısmı daha önce kalsinörin inhibitörü veya mikofenolat gibi ajanlar kullanmıştı.

Dikkat çekici bulgulardan biri, ARA gelişiminin oldukça erken ortaya çıkabilmesiydi. Hastaların %37’sinde yalnızca ilk RTX infüzyonundan sonra ARA saptandı. Ayrıca hastaların yaklaşık %40’ında yüksek titreli antikor düzeyi (≥100 ng/mL) mevcuttu. RTX sonrası median B-hücre deplesyon süresi yalnızca 2.9 ay olarak bulundu ve bazı hastalarda hiç deplesyon sağlanamadı. Bu durum, anti-RTX antikorlarının yalnızca laboratuvar bulgusu olmadığını,  tedavi etkinliğini doğrudan bozabildiğini düşündürüyor.

Çalışmanın en önemli mesajı ise obinutuzumabın bu hasta grubunda oldukça etkili görünmesi oldu. RTX ile hiç B-hücre deplesyonu sağlanamayan hastalarda bile obinutuzumab sonrası başarılı deplesyon elde edildi. Obinutuzumab sonrası median B-hücre deplesyon süresi 6.5 ay olarak bulundu; bu süre RTX sonrası elde edilen süreden belirgin olarak daha uzundu.

Daha da önemlisi, yüksek ARA düzeyine sahip hastalarda obinutuzumab etkinliğinin belirgin şekilde azalmadığı görüldü. Yüksek ve düşük ARA titreli gruplar arasında hem B-hücre deplesyon süresi hem de 24 aylık relapssız sağkalım açısından anlamlı fark saptanmadı. Bu bulgu klinik açıdan oldukça önemli; çünkü RTX etkinliğini bozduğu düşünülen antikorların, obinutuzumab üzerinde aynı ölçüde olumsuz etki göstermediği izlenimi oluşuyor.

Makaledeki Kaplan–Meier analizleri de bu sonucu destekliyor. Özellikle Şekil 1’de, yüksek ARA titresine rağmen obinutuzumab sonrası relapssız sağkalımın korunabildiği görülüyor. 

Şekil 1. Obinutuzumab sonrası B hücre yeniden oluşumu ve relapssız geçen süre

Şekil 1a’da Obinutuzumab infüzyonu sonrası başlangıç anti-RTX antikor (ARA) düzeyine göre (<100 ve ≥100 ng/mL) B-hücre yeniden oluşumunun kümülatif olasılığını gösteren Kaplan–Meier eğrileri. Analize, obinutuzumab infüzyonu sırasında ARA düzeyi ölçülmüş ve B-hücre deplesyon süresi tam olarak bilinen 25 hasta dahil edilmiştir (toplam kohort: n=32).

Şekil 1b’de ise Obinutuzumab infüzyonu sonrası iki yıllık relapssız sağkalımı, başlangıç ARA düzeyine göre (<100 ve ≥100 ng/mL) karşılaştıran Kaplan–Meier eğrileri. Analize, obinutuzumab infüzyonu sırasında ARA düzeyi ölçülmüş 28 hasta dahil edilmiştir (toplam kohort: n=32).

Güvenlilik açısından bakıldığında obinutuzumabın genel olarak iyi tolere edildiği görülüyor. RTX ile ilişkili infüzyon reaksiyonları ve serum hastalığı uzun zamandır bilinen sorunlar arasında yer alıyor. Bu çalışmada da RTX sonrası iki hastada serum hastalığı gelişmişti. Buna karşılık obinutuzumab sonrası yalnızca hafif infüzyon reaksiyonları gözlendi ve serum hastalığı bildirilmedi. Özellikle daha önce RTX ilişkili reaksiyon geçiren hastalarda obinutuzumabın güvenli görünmesi dikkat çekici.

Bir diğer önemli nokta ise ARA düzeylerinin zaman içindeki seyriydi. Obinutuzumab sonrası antikor düzeyleri genel olarak düşme eğilimindeydi; ancak birçok hastada düşük düzeyde de olsa ARA pozitifliği devam etti. Bu durum, obinutuzumabın mevcut antikorları tamamen ortadan kaldırmadığını düşündürüyor.

Elbette çalışmanın bazı önemli kısıtlılıkları mevcut. Retrospektif tasarım, hasta sayısının görece az olması ve ARA ölçümlerinin standart zamanlarda yapılmamış olması sonuçların genellenmesini sınırlıyor. Ayrıca anti-obinutuzumab antikorları değerlendirilemediği için uzun dönem biyolojik direnç mekanizmaları hakkında net yorum yapmak mümkün değil.

Buna rağmen çalışma, günlük pratiğe önemli mesajlar veriyor. Özellikle RTX sonrası beklenenden kısa B-hücre deplesyonu olan, erken relaps gelişen veya hiç deplesyon sağlanamayan çocuklarda ARA gelişimi akılda tutulmalı. Böyle hastalarda obinutuzumab, etkili ve güvenli bir alternatif olarak değerlendirilebilir.

Önümüzdeki yıllarda çocuk nefrolojisinde yalnızca “hangi biyolojik ajan kullanılmalı?” sorusu değil, aynı zamanda “hangi hastada hangi biyolojik ajan daha etkili olur?” sorusu da önem kazanacak gibi görünüyor. Anti-ilaç antikorlarının izlenmesi ve anti-CD20 tedavisinin kişiselleştirilmesi, SDNS yönetiminde yeni dönemin önemli başlıklarından biri olabilir.

Hazırlayan:Prof.Dr. Demet ALAYGUT, 11.05.2026

(Cyrielle Parmentier, Anne‑Lise Mary, Antoine Diep, Julien Hogan, Tim Ulinski1,Sabine Mignot, Claire Dossier. Obinutuzumab as a therapeutic option for SDNS children resistant to rituximab with anti‑RTX antibodies. Pediatric Nephrology (2025) 41:1685–1692)

İntraserebral hemoraji, mortalite ve morbiditesi yüksek olan ciddi bir inme tipidir. Bu hasta grubunda tekrarlayan inmenin önlenmesinde etkinliği kanıtlanmış en önemli yaklaşım kan basıncının kontrol altına alınmasıdır. Ancak klinik pratikte uzun dönem kan basıncı kontrolü çoğu zaman yetersiz kalmakta; ilaç uyumu, tedavi yoğunlaştırma konusundaki çekinceler ve terapötik atalet önemli sorunlar oluşturmaktadır. 

TRIDENT çalışması, intraserebral hemoraji öyküsü olan hastalarda, standart antihipertansif tedaviye eklenen tek hapta üç düşük doz antihipertansif ajanın tekrarlayan inme riskini azaltıp azaltmadığını değerlendiren 12 ülkenin katıldığı, çift kör, randomize, plasebo kontrollü bir çalışmadır. Kullanılan kombinasyon; telmisartan 20 mg, amlodipin 2.5 mg ve indapamid 1.25 mg içermektedir. 

Çalışmaya, 28 Eylül 2017–30 Kasım 2024 tarihleri arasında, klinik olarak stabil, sistolik kan basıncı 130–160 mmHg arasında olan ve spontan intraserebral hemoraji öyküsü bulunan erişkin hastalar dahil edilmiştir. İki haftalık aktif run-in döneminden sonra toplam 1670 hasta randomize edilmiş; 833 hasta üçlü hap grubuna, 837 hasta ise plasebo grubuna alınmıştır. 

Primer sonlanım, zaman-olay analizinde değerlendirilen ilk tekrarlayan inme idi. Temel ikincil sonlanım, randomizasyondan 6 ay sonra kan basıncı kontrolü (sistolik kan basıncının <130 mm Hg olması olarak tanımlanır), majör kardiyovasküler olayların bir bileşimi (ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü, ölümcül olmayan inme veya kardiyovasküler nedenlerden ölüm, hangisi önce meydana gelirse) ve kardiyovasküler nedenlerden ölümdü. Diğer kardiyovasküler sonuçlar arasında tekrarlayan intraserebral kanama, iskemik inme, bilinmeyen tipte inme (beyin görüntülemesi veya otopsi yapılmamış) ve ölümcül olmayan miyokard enfarktüsü; inmeye bağlı ölüm; herhangi bir nedenden ölüm; ve çeşitli diğer kan basıncı kontrol ölçütleri yer aldı. Deneme rejimine uyum, kaçırılan doz sayısı ve hap sayımlarına göre değerlendirildi; kabul edilebilir bir uyum düzeyi, takip ziyaretlerinin en az %80'inde deneme ziyaretinden önceki haftada 7 günden en fazla 1'inde doz kaçırılması olarak tanımlandı. Güvenlik sonlanımları arasında ciddi advers olaylar ve özellikle hipotansiyon, senkop, baş ağrısı, hiponatremi, hiperkalemi, yaralanmalı düşmeler ve akut böbrek yetmezliği değerlendirildi.

Randomize edilen hastaların ortalama yaşı 57.8±11.4 yıl idi; hastaların %33.7’si kadın, %72.6’sı Asyalı idi. Başlangıç özellikleri iki grup arasında dengeliydi. Run-in başlangıcında ortalama sistolik kan basıncı 143±10 mmHg iken, run-in sonunda 127±16 mmHg’ye düştü. Takip süresince ortalama sistolik kan basıncı, üçlü hap grubunda 127 mmHg, plasebo grubunda ise 138 mmHg idi. Gruplar arasındaki ortalama sistolik kan basıncı farkı yaklaşık 9 mmHg olarak hesaplandı. Ortalama 2.5 yıllık takip sonunda, primer sonlanım olan tekrarlayan inme, üçlü hap grubunda daha düşük oranda görüldü; üçlü hap grubu 38 hasta %4.6, plasebo grubu: 62 hasta, %7.4 (HR 0.61; %95 GA 0.41–0.92; p=0.02). Bu etki esas olarak tekrarlayan intraserebral hemoraji riskindeki azalma ile ilişkiliydi; Üçlü hap grubu: 15 hasta, %1.8, plasebo grubu: 37 hasta, %4.4 (HR 0.40; %95 GA 0.22–0.73). Sekonder sonlanımlarda da üçlü hap lehine sonuçlar izlendi. Altıncı ayda sistolik kan basıncının <130 mmHg olması: üçlü hap grubu: %49.9, plasebo grubu: %26.4 (OR 3.15; %95 GA 2.53–3.92; p<0.0019). Majör kardiyovasküler olaylar da üçlü hap grubunda daha az görüldü; üçlü hap grubu: %6.6 , plasebo grubu: %9.8 (HR 0.67; %95 GA 0.47–0.94; p=0.04).

Güvenlilik açısından ciddi advers olaylar üçlü hap grubunda %23.2, plasebo grubunda %26.0 oranında görüldü. Ancak advers olay nedeniyle tedavinin erken kesilmesi üçlü hap grubunda daha fazlaydı; üçlü hap grubu: %13.6 , plasebo grubu: %6.0. Bu farkın önemli nedenleri arasında serum kreatinin düzeyinde artış ve hipotansiyon yer aldı. Kreatinin artışı nedeniyle tedavi kesilmesi üçlü hap grubunda %7.1, plasebo grubunda %2.5 ; hipotansiyon nedeniyle tedavi kesilmesi ise sırasıyla %3.0 ve %0.6 olarak bildirildi. Bununla birlikte, ilk haftalardaki eGFR düşüşüne rağmen, 6. haftadan sonra kronik böbrek hastalığı progresyonunda artış ya da diyaliz gereksinimi gibi ciddi böbrek sonlanımlarında belirgin bir fazlalık saptanmadı.

Bu çalışmada, intraserebral hemoraji geçirmiş hastalarda düşük doz üçlü antihipertansif kombinasyonun, plaseboya kıyasla tekrarlayan inme ve majör kardiyovasküler olay riskini azalttığı gösterilmiştir. Medyan 2.5 yıllık takipte üçlü hap grubunda sistolik kan basıncı ortalama 9 mmHg daha düşük seyretmiş ve bu fark klinik sonuçlara yansımıştır.

Çalışmanın en dikkat çekici bulgusu, üçlü hap tedavisinin tekrarlayan inme riskini anlamlı olarak azaltmasıdır. Bu etkinin büyük ölçüde tekrarlayan intraserebral hemorajinin önlenmesinden kaynaklandığı görülmektedir. Tekrarlayan intraserebral hemoraji açısından HR 0.40 olması, üçlü düşük doz antihipertansif tedavinin rekürren intraserebral hemoraji riskinde yaklaşık %60 göreceli azalma ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Bu sonuç, intraserebral hemoraji sonrası kan basıncı kontrolünün rekürrensi önlemede temel stratejilerden biri olduğunu desteklemektedir.

Yazarlar, elde edilen etkinin önceki çalışmalarla uyumlu olduğunu vurgulamaktadır. Özellikle PROGRESS çalışmasında, geçirilmiş intraserebral hemoraji öyküsü olan hastalarda kan basıncı düşüşünün inme riskini azalttığı gösterilmişti. Benzer şekilde, daha yoğun kan basıncı düşürme stratejilerinin tekrarlayan intraserebral hemoraji riskini azaltabileceğini bildiren çalışmalar da mevcuttur. Bu bağlamda, yeni çalışma düşük doz kombinasyon tedavisinin pratik ve etkili bir yaklaşım olabileceğini göstermektedir.

Sonuç olarak, TRIDENT çalışması, intraserebral hemoraji sonrası kan basıncı kontrolünün yalnızca sayısal bir hedef olmadığını, rekürren inme ve özellikle rekürren intraserebral hemorajiyi azaltabilecek önemli bir sekonder korunma stratejisi olduğunu göstermektedir. Tek hapta üçlü düşük doz antihipertansif yaklaşım etkili ve pratik bir seçenek olarak öne çıkmakla birlikte, özellikle böbrek fonksiyonu, kreatinin artışı, volüm durumu ve hipotansiyon açısından yakın klinik izlem gerektirir. Özellikle ileri yaşlı, kronik böbrek hastalığı olan veya bazal kreatinin düzeyi yüksek hastalarda tedavi başlangıcında daha dikkatli takip gerekebilir.

Hazırlayan:Uzm. Dr. N. Nur ÖZER ŞENSOY, 19.05.2026

(TRIDENT RESEARCH GROUP; Anderson CS, Chow CK, de Silva HA, Senanayake B, Wahab K, Al-Shahi Salman R, Klijn CJM, Martins SO, Espinosa N, Kuhles L, Billot L, Arima H, Carcel C, Wang X, Li Q, Shan S, Shanthakumar M, Nguyen HT, Palliyaguruge D, Peiris J, Ranawaka UK, Bandusena S, Rajendiran T, Wijegunasinghe D, Gunasekera H, Wijeweera I, Dissanayake A, Keshavaraj A, Obiako RO, Akinyemi R, Nasi L, Bazan R, Moro CHC, Battaglini M, Zétola V, Law WC, Chia YK, Cordato D, Grimley R, Dahanayaka A, Liyanagamage S, Fernando N, Rasheed NA, Kakabadze N, Beridze M, Aravinthan M, Sahathevan V, Wijesundara D, Ruwanpathirana P, Wan Zaidi WA, Kherkheulidze T, Fischer U, de Souza AC, Lee TH, Chen C, Pontes-Neto O, Robinson T, Wang J, Naismith SL, Barnett M, Delfino C, You S, Liu F, Delcourt C, Moullaali TJ, Wilkinson T, Watson N, Santo K, Han Q, Souza MA, Jolink WMT, Cristofari AB, Zhou Z, Schreuder FH, Lindley RI, Armenis M, Woodward M, Freed R, Song L, Chalmers J, Rodgers A. Three Low-Dose Antihypertensive Agents in a Single Pill after Intracerebral Hemorrhage. N Engl J Med. 2026 Apr 23;394(16):1571-1582)