Kronik böbrek hastalığına bağlı mineral ve kemik bozukluğu (KBH-MKB), KBH’da ve böbrek nakli sonrasında iskelet kırıklarının başlıca nedenlerinden biridir. Mineral metabolizmasındaki bozukluklar, KBH erken dönemlerinde başlamakta ve hastalık ilerledikçe devam ederek, böbrek yetmezliği gelişmeden önce bile ortaya çıkabilen belirgin derecede artmış kırık riskine yol açmaktadır. KBH'de kemik kırılganlığı; primer osteoporoz, sekonder nedenler ve KBH'ye özgü kemik döngüsü ile mineralizasyon bozukluklarının etkileşimi sonucunda gelişmektedir.

KBH'ye bağlı kemik hastalığı ve böbrek nakli sonrası kemik kaybı, yalnızca kemik mineral yoğunluğundaki (KMY) azalma ile değil, aynı zamanda trabeküler ve kortikal mikroarkitektürdeki bozukluklar, kollajen özelliklerindeki değişiklikler ve kemik mineral kompozisyonundaki anormalliklerin yol açtığı kemik kalitesindeki bozulma ile de karakterizedir. Böbrek nakli sonrasında uygulanan immünsupresif tedavi, iskelet kırılganlığını daha da artırmaktadır. Bu nedenle güncel kılavuzlar, tanı ve tedavide bütüncül bir yaklaşımın gerekliliğini vurgulamak amacıyla KBH ile ilişkili osteoporoz terimini benimsemiştir.

Tanı süreci halen güçlükler içermektedir; çünkü KMY ölçümü tek başına, kırık riskini ve tedavi yanıtını önemli ölçüde etkileyen kemik döngüsü ve mineralizasyon bozukluklarını yeterince yansıtamamaktadır. Kemik biyopsisi değerlendirmede altın standart olmaya devam etmekle birlikte, sınırlı uygulanabilirliği nedeniyle özellikle böbreklerden temizlenmeyen kemik döngüsü belirteç (BTM)’lerinin kullanımına olan ilgi artmıştır. Paratiroid hormonunun, BTM'lerle birlikte değerlendirilmesi, kemik döngüsü durumlarının daha doğru ayırt edilmesini sağlayarak bireyselleştirilmiş klinik karar verme sürecini desteklemektedir. Pratik bir yaklaşım; KBH-MKB biyokimyasal parametrelerinin, BTM eğilimlerinin ve başlangıç ile izlem görüntüleme bulgularının birlikte değerlendirilmesine dayanabilir.

İleri evre KBH'de tedavi yönetimi daha da karmaşık hale gelmektedir; çünkü bu hastalarda kırık riski yüksektir ve osteoporoz tedavilerine ilişkin kanıtlar sınırlıdır. Antirezorptif, osteoanabolik ve çift etkili ajanlar, kemik modellemesi ve yeniden şekillenmesi üzerinde farklı etkiler gösterir ve bu durum etkinlik ile güvenlilik açısından önemli sonuçlar doğurur. Son yıllarda önemli ilerlemeler kaydedilmiş olmasına rağmen, en uygun tedavi stratejileri konusunda hâlen bir görüş birliği bulunmamaktadır. Ayrıca ardışık ve kombinasyon tedavileri, ileri evre KBH hastaları ile böbrek nakil alıcılarında yeterince araştırılmamış olup, bu alanda güçlü klinik kanıtlara ihtiyaç devam etmektedir.

Bu derlemenin temel amacı, KBH’ya bağlı osteoporozun tanı ve tedavisinde hâlâ çözülememiş tartışmalı konuları ele almak ve mevcut kanıtlar ışığında klinisyene pratik bir yaklaşım önermektir. Bu yaklaşım temel olarak "KBH'li hastalarda osteoporoz, primer osteoporoz gibi değerlendirilmemelidir; kemik döngüsü, mineral metabolizması ve kırık riski birlikte değerlendirilmelidir." şeklinde vurgulanmıştır.  Artık günümüzde KBH-MKB ile osteoporoz birlikte ele alınmaktadır. Klasik "renal osteodistrofi" kavramı yetersiz kalmaktadır. 2025 KDIGO uzlaşı toplantısından sonra "KBH ile ilişkili osteoporoz" kavramının kullanılmasının daha doğru olduğu belirtildi. Çünkü kırık riski yalnızca kemik mineral yoğunluğuna değil; kemik döngüsüne, mineralizasyona, kemik kalitesine, kollajen yapısına, trabeküler ve kortikal mikroarkitektüre bağlıdır. Bu nedenle tanıda DXA tek başına yeterli değildir. KMY (DXA) ölçümü yalnızca kemik miktarını gösterir. Ancak KBH'de kırıkları belirleyen esas sorun çoğu zaman düşük veya yüksek kemik dönüşümü mineralizasyon bozukluğu kemik kalitesindeki bozulmadır. Bu nedenle yalnızca T skoru ile karar verilmesini doğru değidir. Kemik biyopsisi altın standarttır ama pratik değildir. Kemik biyopsisinin hâlâ en doğru yöntem olduğu kabul ediliyor. Ancak; invaziv olması az merkezde yapılabilmesi nedeniyle günlük pratikte uygulanması zordur. Bu nedenle biyopsi yerine; PTH, BALP, TRAP5b, PINP gibi kemik döngü belirteçlerinin birlikte değerlendirilmesi önerilmektedir. Tedavi DXA'ya göre değil, kemik turnover durumuna göre seçilmelidir. Düşük turnover (adinamik kemik) kemik hastalığında; anabolik ilaçlar Teriparatid, Abaloparatid daha uygun olacaktır. Yüksek turnover kemik hastalığında ise; önce sekonder hiperparatiroidizm düzeltilmeli, ardından gerekiyorsa bisfosfonat, denosumab gibi antirezorptif tedavilere geçilmelidir.  Denosumab kullanım avantajları; GFH'den etkilenmez, böbrekte birikmez, KMY'yi belirgin artırır. Ancak; özellikle evre 4–5 KBH ve diyaliz hastalarında şiddetli hipokalsemi riski vardır. Bu nedenle; kalsiyum, aktif D vitamini, PTH yakından takip edilmelidir. İlacın kesilmesinden sonra ciddi rebound kırık riski oluşabileceği de unutulmamalıdır.  Romosozumab ve yeni ilaçlar; umut verici görünmektedir. Çünkü aynı anda kemik yapımını artırırken; kemik yıkımını azaltmaktadır. Ancak ileri evre KBH'de yeterli çalışma olmaması kısıtlamasıdır.  Geleceğin tedavisi; tek ilaç yerine ardışık (sequential) tedavi olarak görülmektedir. Örneğin; Teriparatid, Denosumab, Bisfosfonat şeklinde planlanan ardışık tedavilerin daha başarılı olabileceği düşünülmektedir. Ancak KBH hastalarında bununla ilgili veri henüz çok azdır. 

Sonuç olarak; tedavi algoritması (Şekil 1); KBH’da kırık riski değerlendirilmeli, DXA yapılmalı; olası vertebra kırığı araştırılmalıdır. PTH ve kemik turnover belirteçleri değerlendirilerek KBH-MKB düzeltilmelidir. Turnover durumuna göre ilaç seçilmelidir. BTM ve görüntüleme ile yıllık takip yapılarak; gerektiğinde ilaç değiştirilmeli veya ardışık tedaviye geçilmelidir.  Bu derleme; KBH'da osteoporoz tedavisinde bakış açısı değişikliğini 2025 KDIGO önerileri ile uyumlu olarak önermektedir.  KBH'li hastalarda osteoporoz tedavisi yalnızca DXA sonucuna göre planlanmamalıdır. Tedavi; KBH-MKB bulguları, PTH, kemik döngüsü belirteçleri (BTM), görüntüleme yöntemleri ve hastanın klinik özelliklerinin birlikte değerlendirilmesiyle bireyselleştirilmelidir. Ayrıca ileri evre KBH ve böbrek nakli hastalarında mevcut kanıtlar yetersiz olduğu için daha fazla prospektif klinik çalışmaya ihtiyaç bulunmaktadır.

Şekil 1. Kırık riski, kemik döngüsü ve tedavinin periyodik olarak yeniden değerlendirilmesini temel alan KBH ilişkili osteoporoz yönetimi için önerilen algoritma

Hazırlayan:Prof. Dr. Ebru GÖK OĞUZ, 12.07.2026

(Giuseppe Cianciolo , Antonio Bellasi , Sandro Giannini , Maria Fusaro , Carlo Alfieri, Simona Barbuto. Unsolved Issues in Managing CKD-Associated Osteoporosis: Myths, Facts, and Clinical Grey Zones. Kidney 360. 2026 Jul 1. doi: 10.34067/KID.0000001303.))

CUBN genindeki varyantlar; tipik olarak parenteral B12 vitamini tedavisine yanıt veren çocukluk çağı başlangıçlı megaloblastik anemi ile seyreden ve B12 vitamininin selektif intestinal malabsorpsiyonu ile karakterize nadir bir otozomal resesif bozukluk olan Imerslund-Gräsbeck sendromu (IGS) ile ilişkilendirilmiştir. Hafif proteinüri sıklıkla görülmekle birlikte her zaman mevcut değildir. CUBN varyantları ayrıca; hipoalbüminemi veya böbrek fonksiyon bozukluğu olmaksızın sub-nefrotik düzeyde proteinüri ile karakterize kronik benign proteinürinin (PROCHOB) nadir bir nedeni olarak tanımlanmıştır. IGS'ye yol açan varyantlar çoğunlukla kubilinin N-terminal bölgesinde yer alırken, daha yakın tarihli çalışmalar PROCHOB tablosu gösteren bireylerde C-terminal alanındaki varyantları da tanımlamıştır. Yayınlanmış sınırlı sayıdaki kohort çalışmasına dayanarak, CUBN varyantlarına bağlı proteinüri genellikle iyi bir prognozla ilişkilendirilmiştir.

Bu çok merkezli çalışmada, kalıcı proteinürisi ve CUBN varyantı olan 48 hasta, ayrıntılı genotip ve fenotip tanımlamalarıyla birlikte değerlendirilmiştir.

Bu retrospektif ve çok merkezli çalışma; proteinüri nedeniyle genetik test yapılan, CUBN varyantı taşıdığı saptanan ve klinik verileri eksiksiz mevcut olan hastaları kapsamış. Türkiye'deki 15 pediatrik nefroloji merkezinden klinik veriler toplanıp, çalışmada 48 hasta, ortanca 2,9 (0,84–7,8) yıl (aralık: 0,2–18,8) süren bir takip dönemi boyunca değerlendirilmiş.

Sonuçlara bakıldığında; Kırk sekiz hasta (23 kadın, 25 erkek) mevcut.

Başvuru sırasındaki yaş ortalaması 6,7±4,3 yıl, ortanca takip süresi 2,9 (aralık 0,2–18,8) yıl Hastaların 31'inde (%64,6) akraba evliliği mevcut ve yedi hasta üç aileye mensup.

Kırk beş (%93,8) hasta tesadüfen saptanan persistan proteinüri nedeniyle sevk edilmiş, üç (%6,2) hasta ise ailedeki bir indeks vaka nedeniyle taranmış.

Tüm hastalarda serum albümin, serum kreatinin ve eGFR değerleri normal sınırlar içerisinde.

İdrar analizinde başvuru sırasında veya son kontrolde hematüri saptanmamış.

Başvuru sırasında ortalama idrar pro/cre oranı 1,2±0,6 mg/mg (aralık 0,4–2,1).

Ortalama 24 saatlik idrar protein atılımı 18,7±8,2 mg/m²/saat (aralık 190–1175 mg/gün) olup, idrar albümin/cre oranı tüm hastalarda ortalama 477,5±184 mg/g (150–860) ile yüksek saptanmış.

İdrar beta-2 mikroglobulin/cre oranı 22 (%45,8) hastada değerlendirilmiş ve ortalama 0,23±0,2 μg/mg değeriyle hepsinde normal sınırlar içerisinde.

Son kontroldeki idrar pro/cre oranı 0,9 ± 0,3 mg/mg (0,3–1,2).

Başvuru sırasında dört hastada (%8,3) nefrotik düzeyde proteinüri saptanmış olup, bu hastaların tamamında son kontrolde proteinüri subnefrotik düzeylere gerilemiştir.

Son kontrolde tüm hastalarda nefrotik düzeyin altında proteinüri mevcut ve son uPCR değeri ilk uPCR değerinden daha düşük (p=0,001).

İlk ve son kontroller arasında eGFR ve serum albümin düzeyleri açısından anlamlı bir fark saptanmamış (sırasıyla p=0,15 ve p=0,074).

10 hastada (%20,8) serum B12 vitamini düzeyi düşük; bu düzey, sekiz hastada oral ve iki hastada parenteral B12 vitamini tedavisi sonrasında normal aralıklara yükselmiş.  

Oral tedaviye yanıt veren hastalardaki varyantlar C-terminal bölgesine daha yakın konumdayken, parenteral B12 tedavisi gerektiren iki hastadaki varyantlar N-terminal bölgesine daha yakın.

13 (%27) hastaya böbrek biyopsisi yapılmış; ışık mikroskobu incelemesi, FSGS tanısı alan bir hasta dışındaki tüm hastalarda normal patoloji veya minimal artmış mezangial matriks ile negatif immünfloresan bulgular göstermiş.

Genetik sonuçlar

38 hastada (%79,1) homozigot CUBN varyantları, 10 hastada (%20,8) ise bileşik heterozigot varyantlar saptanmış.

Toplam 26 farklı CUBN varyantı tanımlanmıştır. Varyantların 15'i (%57,7) protein zincirini sonlandırmayan (non-truncating), 11'i (%42,3) ise protein zincirini sonlandıran (truncating) nitelikte. Varyant tiplerinin ayrıntılı incelenmesi sonucunda; 15'inin (%57,7) missense, 7'sinin (%27) nonsense, 3'ünün (%11,5) splicing (ekzon birleşme bölgesi) ve birinin (%3,8) frameshift (çerçeve kayması) varyantı olduğu belirlenmiş.

En sık saptanan varyant, 18 hastada tespit edilen c.10102A > G (p.Met3368Val) varyantı olmuş; bu varyant 16 hastada (%88,8) homozigot, 2 hastada (%11,1) ise bileşik heterozigot durumda bulunmuş.

Ekzon dağılımı açısından bakıldığında, en sık etkilenen bölge, p.Met3368Val ve p.Tyr3390Asn gibi tekrarlayan varyantların yer aldığı 63. ekzon olmuş. Sık etkilenen diğer bölgeler arasında 52, 57 ve 31. ekzonlar yer almış. Tespit edilen 26 farklı varyanttan 4'ü (%15,3) N-terminal bölgeye, 22'si (%84,6) ise C-terminal bölgeye daha yakın konumlanmış.

14 ailede segregasyon analizi yapılmış ve tüm ailelerde her iki ebeveynin de heterozigot taşıyıcı olduğu doğrulanmış.

Yorum

CUBN ile ilişkili proteinüriye sahip bu geniş pediyatrik kohortta, zaman içinde böbrek fonksiyonlarının korunduğu ve proteinüri düzeylerinin stabil kaldığı ya da iyileştiği gözlemlenmiştir. Proteinüri genellikle ilerleyici böbrek hastalığı açısından bir risk göstergesi olarak kabul edilse de, CUBN varyantları, böbrek fonksiyonlarının korunduğu ancak kalıcı proteinürinin eşlik ettiği iyi seyirli bir fenotipe yol açabilir; bununla birlikte, bazı olgularda FSGS lezyonları da görülebilir.

Bulgulara dayanarak, şu aşamalı izlem sürecini öneriliyor: (1) asemptomatik proteinürisi ve normal böbrek fonksiyonu olan seçilmiş çocuklarda erken genetik tarama, (2) eGFR ve proteinürinin periyodik olarak değerlendirildiği konservatif izlem ve (3) klinik açıdan uygun görüldüğünde ACEi/ARB tedavisinin kesilmesinin yeniden değerlendirilmesi. Bu yaklaşımı doğrulamak, ideal izlem aralıklarını ve tedavi eşiklerini belirlemek, ayrıca maliyet-etkinlik ve hasta odaklı sonuçları değerlendirmek amacıyla prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır.

Hazırlayan:Prof. Dr. Mustafa KOYUN, 08.07.2026

(Cicek N, Alavanda C, Pınarbası AS, Inal A, Atmıs B, Kezer S, Kara MA, Akaci O, Pul S, Hatipoglu S, Yildirim ZNY, Agbas A, Leventoglu E, Girisgen I, Kaya M, Nurdag NS, Guven S, Turkkan ON, Yildiz N, Ata P, Dursun I, Gokce I. Clinical course of proteinuria due to cubilin variants: a large multicenter pediatric cohort. Pediatric Nephrology 2026, 41:2089–2097)