Nefrotik sendromun sınıflandırılması on yıllardır aynı iki eksene dayanıyordu: histopatolojik görünüm (minimal değişiklik hastalığı [MDH] vs. fokal segmental glomerüloskleroz [FSGS]) ve steroide klinik yanıt (steroide duyarlı vs. dirençli). Bu çerçeve klinik açıdan kullanışlı olsa da, hastalığın altında yatan patogenetik mekanizmayı büyük ölçüde açıklamadan bırakıyordu ve bireyselleştirilmiş tedavi kararları için sınırlı öngörü gücü sunuyordu. Son birkaç yılda slit diyafragma proteinlerine karşı dolaşımdaki otoantikorların -özellikle nefrin, podosin ve Kirrel1- tanımlanması, bu alanı morfoloji temelli bir modelden mekanizma temelli bir modele taşıdı. Florence grubundan Raglianti ve arkadaşlarının NDT'de yayımlanan bu derlemesi, alanın en can alıcı sorusunu ele alıyor: Bu antikorları güvenilir şekilde nasıl tespit ederiz ve bu bilgiyi klinik pratiğe nasıl taşırız? Yazarlar, tanısal ve terapötik potansiyeli tam olarak açığa çıkarmanın önündeki beş temel engeli sistematik olarak ele alıyor.

1. Düşük Serum Konsantrasyonu, Yüksek Patojenik Etki ile Birlikte Olabilir

Slit diyafragma; ayak çıkıntıları arasında konumlanan ve glomerülün filtrasyon bariyerini oluşturan; nefrin ve podosin başta olmak üzere aktin sitoskeletine bağlı transmembran proteinlerden oluşan hassas bir yapıdır. Bu yapının genetik (NPHS1, NPHS2 mutasyonları) veya immün aracılı bozulması, ayak çıkıntısı kaybına ve ağır proteinüriye yol açıyor. Otoimmün podositopatilerde anti-nefrin antikorları, kanda tipik olarak çok düşük düzeylerde bulunmasına rağmen benzer bir podosit hasarı oluşturabiliyor. Bu görünürdeki paradoks — düşük titreye rağmen yüksek patojenik etki — antikorun etki mekanizmasıyla açıklanıyor: çok az miktarda antikorun nefrine bağlanması bile slit diyafragma bütünlüğünü bozmaya ve hücre içi sinyalizasyonu kesintiye uğratmaya yetiyor, bu da masif proteinüri ile sonuçlanan bir kaskadı tetikliyor. Bariyer bir kez hasar gördüğünde, patojenik antikorlar da albümin gibi idrara kaçıyor ve serum düzeyi hızla düşüyor. Bu nedenle, özellikle geç alınan veya tedavi başladıktan sonraki bir serum örneğinde tek bir negatif ELISA sonucu, patojenik antikor aktivitesini dışlamak için yeterli değil.

2. Antikor Düzeyleri Hastalık Aktivitesini Yansıtır — Bu da Remisyondaki Tespiti Zorlaştırır

Anti-nefrin antikorları, klinik seyri yakından takip eden dinamik bir davranış sergiliyor: aktif proteinüri döneminde yükseliyor, remisyonda ise saptanamayacak düzeye düşüyor. Yazarların derlediği veriler çarpıcı:

• Bir çalışmada antikor pozitifliği katı biçimde nefrotik relapslarla ilişkiliydi ve remisyona girildiğinde kayboluyordu.
• Pediatrik idiyopatik NS'de hastaların %54'ü yalnızca aktif hastalık döneminde pozitiflik gösterdi.
• Farklı kohortlarda pozitiflik oranları %30–50 arasında dalgalanıyor — bu, testin düşük duyarlılığından değil, antikorların proteinüri durduğunda dolaşımdan gerçekten kaybolmasından kaynaklanıyor.

Bu dinamik davranışın önemli bir klinik uzantısı var: SRNS'de anti-slit antikor pozitif olan hastalar, ikinci basamak immünsupresif tedavilere (rituksimab, siklofosfamid, kalsinörin inhibitörleri) seronegatif hastalara göre daha iyi yanıt veriyor. Yani bu antikorların varlığı yalnızca tanısal değil, aynı zamanda tedavi seçimini yönlendiren bir biyobelirteç olarak öne çıkıyor. Benzer bir örüntü posttransplant NS nüksünde de gösterilmiş; nüks döneminde saptanan anti-nefrin antikorları, biyopside nefrin ile kolokalize oluyor.

3. Tek Hedef Yetmiyor: Podosin ve Kirrel1 de Sahnede

Anti-nefrin antikorları en çok çalışılan ve bilinen olsa da, resmin tamamı bu değil. Yazarların kendi verilerine göre:

• Pediatrik ve yetişkin NS hastalarının %25 kadarı, anti-nefrin IgG negatif olmasına rağmen anti-podosin IgG pozitif
• Anti-Kirrel1 antikorları daha nadir olmakla birlikte izole vakalarda tanımlanmış

Bazı hastalarda anti-nefrin ve anti-podosin antikorlarının eş zamanlı varlığı dikkat çekici — bu durum, immün yanıtın tek bir epitoptan başlayıp zamanla yapısal veya işlevsel olarak ilişkili başka antijenlere yayılması anlamına gelen epitop yayılması (epitope spreading) ile açıklanabilir. Yazarların daha önce tanımladığı beş çift-pozitif (anti-nefrin + anti-podosin) vakanın tamamı kronik ve ağır bir klinik seyir göstermiş; bu da epitop yayılmasının daha olgun/persistan bir otoimmün yanıtın işareti olabileceğini düşündürüyor. Yalnızca anti-nefrin bakan serolojik testler, podosin veya Kirrel1'e karşı patojenik antikoru olan hastaları yanlışlıkla “seronegatif” olarak sınıflandırma riski taşıyor — bu da özellikle non-genetik SRNS'de tanı ve tedavi gecikmesine yol açabilir.

4. Epitop Çeşitliliği ve Antijen Fragmanı Tasarımı Testin Performansını Belirliyor

Nefrin, sekiz Ig-benzeri domain ve bir fibronektin tip III–benzeri modül içeren, oldukça karmaşık ve yoğun glikozile bir protein. Bu yapısal karmaşıklık iki önemli teknik soruna yol açıyor:

• Hasta bazında epitop farklılığı: Bir hastanın hedef epitopunu içermeyen bir antijen fragmanı kullanan test, mevcut antikoru tespit edemeyebilir
• Fragman seçimi assay spesifisitesini doğrudan etkiliyor: Nefrinin tam ekstrasellüler domainini kullanan bir ELISA, özellikle tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonu olan hastalarda yalancı pozitifliğe yol açarken, ilk Ig-benzeri domain gibi daha kısa ve iyi tanımlanmış fragmanlar daha yüksek spesifisite sağlıyor

5. Rekombinan Protein Üretim Sistemi de Kritik

Nefrinin doğru katlanması ve antijenik doğruluğu in vitro üretimde zorlayıcı. Murin hücre hatları (örn. NS0) kullanıldığında insan-dışı glikan yapıları (α-Gal, Neu5Gc) ortaya çıkıyor — bu yapılar insanlarda immünojenik olup non-spesifik IgG bağlanmasına ve yalancı pozitif sonuçlara neden olabiliyor. HEK293 gibi insan kökenli hücre hatları bu ksenojenik modifikasyonlardan kaçınarak daha güvenilir sonuçlar veriyor. Sevindirici olan;podosin ve Kirrel1 için bu sorunlar çok daha az belirgin — bu proteinler yapısal olarak daha basit, daha küçük ve daha az glikozile, dolayısıyla rekombinan üretimleri daha güvenilir.

Daha Güvenilir Tespite Doğru: Kombine Strateji

Yazarlar, tek başına serum ELISA'nın sınırlarını aşmak için iki yaklaşımı öne çıkarıyor:

1. İmmünopresipitasyon + Western blot / güçlendirilmiş ELISA: Düşük bollukta antikorları zenginleştirerek tespit oranını pediatrik steroide duyarlı NS'de aktif MDH'de %69'a, tedavi almamış idiyopatik NS'de %90'a çıkarabiliyor — ancak teknik olarak zahmetli ve rutin laboratuvar kullanımı için pratik değil.
2. Serum ELISA + biyopside doku bazlı IgG tespiti (kombine, önerilen yaklaşım): Konfokal mikroskopi, SIM veya STED gibi süper-rezolüsyon teknikleriyle biyopsi örneğinde slit diyafragmda IgG kolokalizasyonunun gösterilmesi, serolojik eşik değerlerinin kalibrasyonuna imkan tanıyor ve serum negatif ama doku pozitif olan hastaları ortaya çıkarıyor. Bu hastalar genellikle daha ağır başlangıç proteinürisine sahip olmakla birlikte, paradoksal biçimde immünsüpresif tedaviye daha iyi yanıt veriyor.

Şekil 1.  Zamanlama Neden Önemli?

Şekil, otoimmün NS'li bir hastada proteinüri (kesikli siyah çizgi) ile dolaşımdaki anti-nefrin antikorları (düz yeşil çizgi) arasındaki zamansal ilişkiyi göstermektedir. Alttaki tablo, antikor üretimi, dolaşımdaki antikorlar için serum testleri, böbrek biyopsisinde IgG birikiminin in situ tespiti ve proteinüri temelinde sınıflandırılan hastalık fazlarını göstermektedir. Faz 1'de (immünolojik başlangıç), antikor üretimi düşük olduğundan ne ELISA ne de mikroskopi antikorları tespit edebilir ve proteinüri yoktur. Faz 2'de (immün birikim oluşumu ve slit diyafragma hasarı) anti-nefrin antikorları ve proteinüri yükselmeye başlar ve yüksek çözünürlüklü mikroskopi glomerüler slit diyafragmda IgG birikimini tespit edebilir hale gelir. Proteinüri ve antikor titresinin en yüksek olduğu aktif fazda (faz 3), anti-nefrin IgG hem ELISA hem de mikroskopi ile tespit edilebilir. Tedavi başlangıcından sonra proteinüri ve titre azaldığında, antikorlar önce serumda (faz 4) ve ardından dokuda da (faz 5, remisyon) tespit edilemez hale gelir. Glomerüler bariyerin ciddi şekilde hasar gördüğü relaps sırasında (faz 6), anti-nefrin antikorları diğer plazma proteinleriyle birlikte (faz 7) idrarla atılır ve ELISA ile serumda tespit edilemez hale gelirken, yalnızca biyopsi dokusunda mikroskopi ile tespit edilebilir.

Tablo 1. Anti-slit Diyafragma Otoantikor Tespitinin Klinik Kullanımı

Şekil 2. Entegre Tanı-Tedavi Algoritması

Şekil 2’de  ki algoritmada, çocuk ve yetişkin popülasyonları arasındaki temel yaklaşım farkını gösteriyor:

• Çocuklarda yönetim doğrudan steroid tedavisiyle başlıyor; yanıta göre hastalar seyrek relapslı NS (İRNS) veya steroid bağımlı/dirençli NS (SDNS/SRNS) olarak sınıflandırılıyor.
• Yetişkinlerde ise ilk adım serum ELISA ile podosit hedefli antikorların taranması. Pozitif sonuçta doğrudan immünoterapiye yönelinebiliyor.
• Her iki yol da, antikor negatif veya SRNS gelişen vakalarda böbrek biyopsisinde birleşiyor. Buradan itibaren yönetim, anti-slit diyafragma antikorlarının doku düzeyinde varlığına göre şekilleniyor: pozitifse B hücre hedefli tedavi, negatifse tüm-ekzom dizileme (WES) ile genetik nedenlerin araştırılması öneriliyor.
• Yanıtsız kalan vakalarda, genetik zemin üzerine binmiş bir otoimmün podositopati olasılığının yeniden değerlendirilmesi gerektiği vurgulanıyor.

Nefroloji Pratiği İçin Çıkarımlar

1. Tek bir negatif ELISA sonucuna güvenmeyin — özellikle geç alınan veya tedavi sonrası örneklerde. Seri örnekleme ve zamana duyarlı test stratejileri şart.
2. Anti-nefrin negatif SRNS'de podosin ve Kirrel1'i de düşünün — özellikle non-genetik, ikinci basamak tedaviye aday olan vakalarda.
3. Serum negatif ama klinik şüphe yüksekse, biyopside IgG kolokalizasyonuna bakılması değerli olabilir; bu hastalar paradoksal olarak immünoterapiye iyi yanıt verebiliyor.
4. Antikor pozitifliği, tedavi stratejisini bilgilendiren bir biyobelirteç — pozitif hastalar ikinci basamak immünsupresyona (rituksimab dahil) daha olumlu yanıt veriyor gibi görünüyor.
5. Alan hâlâ standardizasyon arıyor; multipleks immünoassay'ler ve serolojik-histolojik doğrulamanın entegrasyonu yakın gelecekte rutin pratiğe girmesi beklenen gelişmeler arasında.

Hazırlayan:Doç. Dr. Ayça İNCİ, 22.08.2026

(Raglianti V, Angelotti ML, De Chiara L, Romagnani P. Anti-nephrin, anti-podocin and anti-Kirrel1 antibodies: biological challenges and clinical implications. Nephrol Dial Transplant 2026;41:428–436. )

Son yıllarda IgA nefropatisi (IgAN) tedavisinde adeta yeni bir dönem başladı. Uzun yıllar boyunca destek tedavisi ve immünsupresyon seçenekleriyle sınırlı kalan yaklaşımın yerini artık hastalığın patofizyolojisini hedefleyen yeni moleküller almaya başladı. Budesonid, sparsentan, iptacopan, atrasentan ve sibeprenlimab gibi ajanların erişkin çalışmalarda başarılı sonuçlar vermesiyle birlikte IgAN tedavisinde önemli bir paradigma değişimi yaşandı. Ancak bu gelişmelerin büyük bölümü erişkin hastalara dayanıyor, pediatrik hastalar için aynı düzeyde kanıt henüz mevcut değil.

Pediatrik nefrolojide klinik araştırmaların yürütülmesi, hasta sayısının azlığı, uzun takip gereksinimi ve etik nedenlerle erişkin çalışmalara kıyasla çok daha zordur. Bu nedenle günümüzde düzenleyici otoriteler, çocuklarda ilaç geliştirme sürecini hızlandırmak amacıyla ekstrapolasyon yaklaşımını ön plana çıkarmaktadır. Ekstrapolasyon, hastalığın biyolojisi ve tedaviye yanıtının erişkinlerle benzer olduğu durumlarda, erişkinlerden elde edilen etkinlik verilerinin belirli koşullar altında çocuklara aktarılabilmesini ifade eder. Bu yaklaşımın güvenilir olabilmesi için ise öncelikle çocuklardaki hastalığın doğal seyri, prognozu ve biyolojik özelliklerinin erişkinlerle ne ölçüde benzer olduğunun gösterilmesi gerekir.

Bu sistematik derleme, çocukluk çağı IgA nefropatisine ilişkin bugüne kadar yayımlanmış literatürü kapsamlı biçimde değerlendirerek şu temel soruya yanıt aramaktadır:

Erişkin IgA nefropatisi çalışmalarından elde edilen veriler, pediatrik klinik araştırmaların tasarımında güvenle kullanılabilir mi?

Araştırmacılar bu amaçla yalnızca klinik çalışmaları değil, hastalığın doğal seyrini, epidemiyolojik özelliklerini ve biyobelirteç çalışmalarını da birlikte değerlendirmiştir. Böylece çocuklarda hastalığın biyolojik davranışının erişkinlerden farklı olup olmadığı ortaya konmaya çalışılmıştır.

Çalışmanın dikkat çekici yönlerinden biri, sistematik derleme sürecinde yapay zekâ teknolojilerinden yararlanılmış olmasıdır.

Literatür taraması Distiller SR® platformu ile gerçekleştirilmiş, makalelerden veri çıkarımı ise Elicit® isimli yapay zekâ tabanlı yazılım kullanılarak yapılmıştır. Daha sonra elde edilen tüm veriler çalışma grubundaki uzman araştırmacılar tarafından tek tek doğrulanmıştır. Böylece yapay zekâ, araştırmacının yerine geçen bir sistem olarak değil, literatür taramasını hızlandıran ve standartlaştıran bir yardımcı araç olarak kullanılmıştır.

Toplam 83 çalışma değerlendirilmiştir.

Tablo 1. İncelenen çalışmaların dağılımı

Bu dağılım bile pediatrik IgAN alanındaki en önemli eksikliği ortaya koymaktadır. Klinik araştırmaların sayısı oldukça sınırlıyken, mevcut literatür daha çok gözlemsel çalışmalar ve biyobelirteç araştırmalarından oluşmaktadır.

Çalışmanın en önemli bulgularından biri, çocuklarda ağır böbrek yetmezliğine ilerlemenin sanıldığı kadar sık olmamasıdır. Çoğu seride kronik böbrek hastalığı gelişme oranı %3–19 arasında bildirilmiş, böbrek yetmezliği gelişen hasta oranı ise yalnızca birkaç çalışmada %10'un üzerine çıkmıştır. Bu durum, pediatrik IgAN'ın genellikle iyi seyirli olduğu algısını desteklese de, belirli bir hasta grubunun belirgin progresyon riski taşıdığı gerçeğini değiştirmemektedir.

Bu yüksek riskli grubun belirlenmesinde iki temel değişken öne çıkmaktadır.

Birincisi, proteinüri düzeyidir. İncelenen çalışmaların ortak sonucu, idrar protein/kreatinin oranının 0,5–1 g/g'nin altında tutulmasının daha iyi uzun dönem böbrek sağkalımı ile ilişkili olduğunu göstermektedir. Proteinüri yalnızca hastalık aktivitesinin bir göstergesi değil, aynı zamanda tedavi başarısını değerlendirmede kullanılabilecek en güçlü biyobelirteçlerden biri olarak öne çıkmaktadır. Bu bulgu erişkin çalışmalarıyla da büyük ölçüde uyumludur.

İkinci önemli belirleyici ise renal biyopsi bulgularıdır. Tanı anında kresent, glomerüloskleroz veya interstisyel fibrozis saptanan çocuklarda hastalık progresyonu anlamlı derecede daha yüksektir. Özellikle Oxford MEST sınıflamasının rutin kullanımı, yalnızca tanısal değil aynı zamanda prognostik açıdan da önemli katkı sağlamaktadır. Günümüzde biyopsi çoğunlukla tanıyı doğrulamak amacıyla yapılsa da, gelecekte tedavi seçiminde ve klinik araştırmalara hasta dahil edilmesinde çok daha merkezi bir rol üstlenebilir.

Tablo 2. Pediatrik IgAN'de kötü prognoz göstergeleri

Ekstrapolasyon Gerçekten Mümkün mü?

Makalenin en önemli mesajı belki de budur. Araştırmacılar, çocuk ve erişkin IgA nefropatisinin immünopatogenez açısından büyük benzerlikler taşıdığını vurgulamaktadır. Galaktozdan fakir IgA1 birikimi, immün kompleks oluşumu ve kompleman aktivasyonu her iki yaş grubunda da hastalığın temel mekanizmalarını oluşturmaktadır. Ayrıca son yıllarda yayımlanan transkriptomik çalışmalar da erişkin ve pediatrik IgAN arasında önemli moleküler benzerlikler bulunduğunu göstermektedir. Bu nedenle yeni geliştirilen tedavilerin etkinliğini değerlendiren pediatrik çalışmaların tasarımında erişkin verilerinden yararlanılması bilimsel açıdan makul görünmektedir. Elbette bu durum erişkin verilerinin doğrudan çocuklara uygulanabileceği anlamına gelmemektedir. Araştırmacılar, özellikle ağır hastalığı olan çocuklarda prospektif çalışmalara hâlâ ihtiyaç bulunduğunu vurgulamaktadır. Ancak erişkin verilerinin uygun şekilde kullanılması, pediatrik klinik araştırmaların daha kısa sürede tamamlanmasını ve çocuk hastaların yenilikçi tedavilere daha erken ulaşmasını sağlayabilir.

Bu derleme, çocukluk çağı IgA nefropatisinde kanıt düzeyinin hâlâ sınırlı olduğunu bir kez daha ortaya koyuyor. Bugüne kadar yapılan klinik çalışmaların çoğu az sayıda hastayı içermekte, hafif-orta şiddette olgulara odaklanmakta ve uzun dönem sonuçlar hakkında yeterli bilgi sunmamaktadır. Özellikle ağır seyirli çocuk hastalarda hastalığın doğal gidişatı ve yeni tedavilere yanıt konusunda önemli bilgi boşlukları bulunmaktadır. Buna karşın mevcut veriler, çocuklar ve erişkinlerde IgA nefropatisinin temel immünopatolojik mekanizmalarının büyük ölçüde benzer olduğunu göstermektedir. Bu biyolojik benzerlik, erişkin çalışmalardan elde edilen verilerin uygun bilimsel yöntemlerle pediatrik klinik araştırmalara aktarılabileceğini düşündürmekte ve yeni tedavilerin çocuk hastalara daha hızlı ulaştırılması için önemli bir fırsat sunmaktadır.

Klinik uygulama açısından ise iki mesaj özellikle öne çıkmaktadır. Birincisi, proteinüri yalnızca bir hastalık bulgusu değil, aynı zamanda en güçlü prognostik belirteçlerden biridir. Proteinüri düzeyinin 0,5 g/g'nin altına indirilmesi daha iyi uzun dönem böbrek sonuçları ile ilişkilidir ve güncel KDIGO önerileri de bu hedefi desteklemektedir. İkincisi ise renal biyopsinin prognostik değeri giderek daha fazla önem kazanmaktadır. Tanı anında saptanan kresent,  glomerüloskleroz, interstisyel fibrozis ve yüksek Oxford MEST skoru, ilerleyici hastalık açısından yüksek riskli çocukları belirlemede önemli ipuçları sağlamaktadır. Bu nedenle gelecekte yalnızca tedavi kararlarında değil, yeni klinik araştırmalara uygun hastaların seçilmesinde de histopatolojik risk sınıflamasının merkezi bir rol üstlenmesi beklenmektedir.

Çalışmanın dikkat çeken bir diğer yönü ise yapay zekânın sistematik derleme sürecinde kullanılmasıdır. Araştırmacılar, yapay zekânın araştırmacının yerini alan bir teknoloji olmadığını; ancak literatür taramasını hızlandıran ve veri çıkarımını standartlaştıran güçlü bir yardımcı araç olabileceğini vurgulamaktadır. Önümüzdeki yıllarda yapay zekâ destekli sistematik derlemelerin, çoklu omik verilerin analizinin ve klinik araştırma tasarımlarının nefroloji literatüründe çok daha sık karşımıza çıkması beklenmektedir. Bu çalışma, yalnızca IgA nefropatisinin geleceğine değil, aynı zamanda bilimsel araştırmaların geleceğine de ışık tutan önemli bir örnek niteliğindedir.

Hazırlayan:Prof. Dr. Demet ALAYGUT, 31.07.2026

(Selewski DT, Kerr EM, Fajardo C, Gillespie BS, Iyer SPN, Khalid M, Komers R, Nakanishi K, Nelson RD, Oh J, Schneider B, Shah LN, Webb NJ, Zhong X, Squillaci G, Lim MD, Trachtman H. Promoting Clinical Trials in Pediatric IgA Nephropathy Through Extrapolation: An Artificial Intelligence–Enhanced Literature Review. Pediatr Nephrol. 2026 Aug;41(8):2481-2487)

2026 ACC/AHA dislipidemi kılavuzu, yeni tedavilerin uygulanmasına ve birincil ile ikincil koruma ortamlarında ilişkili riskin değerlendirilmesine PREVENT-ASKVH skoru aracılığıyla yeni bir yaklaşım getirmekte, lipid düşürücü tedaviye rehberlik etmek için mutlak  LDL kolesterol (LDL-C) tedavi hedeflerini yeniden sunmanın yanında, aterosklerotik kardiyovasküler hastalık (ASKVH) riski daha yüksek olan bireyleri belirlemek için tüm yetişkinlerde en az bir kez lipoprotein(a) ölçülmesini önermektedir.

Nefroloji perspektifi ile temel mesajlar:

1. KBH, Önemli Bir ASKVH Risk Durumu Olarak Kabul Edilmektedir: Hastalarınızı Bu Şekilde Tedavi Edin

PREVENT denklemleri; American Heart Association tarafından 2023’te geliştirilen; toplam kardiyovasküler hastalık (KVH), ASKVH ve kalp yetersizliği (KY) için 10 yıllık ve 30 yıllık riski tahmin eden denklemlerdir. eGFR'ye dayalı kronik böbrek hastalığını (KBH) açıkça temel bir KVH risk faktörü olarak dahil eden, kardiyovasküler, böbrek ve metabolik sağlık ölçümlerini birleştiren ilk risk aracıdır.

Bilinen KVH'si olmayan 30-79 yaş arası ABD'li yetişkinlerde türetilmiş ve Avrupa da dahil olmak üzere diğer bölgelerdeki dış merkezlerde yakın tarihli olarak doğrulanmış olan bu denklemler albüminüri eklendiğinde ayrım gücünün arttığını göstermiştir. Albüminüri, kardiyorenal optimizasyon açısından yararlı olan önemli bir prognostik değeri temsil eder; risk skorlarında kullanılmalı ve mümkün olduğunca tedavi hedefi olarak kullanılmalıdır.

• ASKVH veya subklinik aterosklerozu olmayan 30-79 yaş arası yetişkinlerde (birincil koruma) LDL-C düzeyi 70 ila 189 mg/dL arasında ise, 10 yıllık ASKVH riskini tahmin etmek için PREVENT-ASKVH denklemleri kullanılmalı; risk düşük (<%3), sınırda (%3 ila <%5), orta (%5 ila <%10) veya yüksek (>=%10) olarak kategorize edilmelidir (Sınıf 1 Öneri).
• Lipid düşürücü tedaviye (LDT) başlama konusunda daha düşük sayısal eşikler getirilmiştir; bu kapsamda, sınırda risk (%3-5) düzeyi, LDL-C < 100 mg/dL ve non-HDL-C < 130 mg/dL hedeflerine ulaşmak amacıyla tedavi uygulamanın makul olduğu, müdahale gerektiren bir risk kategorisi olarak kabul edilmektedir (COR 2a).

PREVENT-ASKVH denkleminde eGFR'nin (ve mevcutsa albüminürinin) taşıdığı kritik önem göz önüne alındığında; böbrek hastalığı olan hastaların, yaş, cinsiyet, kan basıncı, vücut kitle indeksi, HDL-C ve toplam kolesterol gibi diğer değişkenlerden bağımsız olarak, %3'ün üzerinde 10 yıllık ASKVH risk, (müdahale gerektiren risk) kategorisine ulaşma olasılığı daha yüksektir.

KBH varlığı hastaların risk sınıflandırmasını daha erken bir aşamada daha yüksek bir risk grubuna taşımakta; böylece LDL-C hedeflerine dayalı daha agresif bir LDL düşüşü sağlamak amacıyla lipid düşürücü tedaviye daha erken başlanmasını gerektirmektedir.

2. KBY'de Lipid Düşürmeye Yeni Yaklaşımlar: "Başlat ve Unut" Değil, Hedefe Göre Tedavi Et

Birincil Koruma

Diyabet veya HIV ile yaşayan insanlar gibi ana yüksek riskli gruplarda olduğu şekilde, eGFR < 60 mL/dk/1.73 m²'nin oluşturduğu KV risk, artık statin tabanlı tedaviyi gerektirecek kadar yüksek kabul edilmektedir.

• "Yüksek LDL-C'si (70-189 mg/dL veya 1.81-4.89 mmol/L) olan 40-75 yaş arası yetişkinlerde KBH evre 3 veya daha yüksek bir evrenin varlığı LDT başlatılmasını destekler: Orta yoğunlukta statin tedavisi veya ezetimib ile kombine edilmiş orta yoğunlukta statin tedavisi önerilir (COR 1)".

Tedavi hedeflerinden açıkça bahsedilmemiştir ancak bu hastalar sıklıkla yüksek riskli birincil koruma grubuna girer ve bu da 70 mg/dL'den (1.8 mmol/L) daha düşük bir LDL-C hedefi anlamına gelir.

Yakın tarihli bir Cochrane meta-analizinde gösterildiği gibi statinler, diyalize girmeyen KBH'li kişilerde plaseboya kıyasla ölüm riskini %20 ve majör kardiyovasküler olay riskini %28 oranında azaltmıştır.

Günlük 20 mg simvastatin ve 10 mg ezetimib kombinasyonu (SHARP çalışması), bilinen miyokard enfarktüsü veya koroner revaskülarizasyon öyküsü olmayan 9270 KBH hastasında (%27 hemodiyaliz, %5 periton diyalizi) majör olumsuz kardiyovasküler olay (MACE) riskini azaltmıştır.

SHARP çalışması, diyaliz alan ve almayan hastalar arasında MACE üzerindeki etkileri ayrı ayrı değerlendirmek için yeterli güce sahip değildi. Bununla birlikte, oransal tedavi etkilerinin diyaliz alan ve almayan hastalar arasında farklılık gösterdiğini düşündürecek güçlü bir istatistiksel kanıt yoktu. Daha ileri derecede KBH olan hastalarda LDL kolesteroldeki belirli bir mutlak düşüş için hem majör koroner olaylarda hem de inmelerde risk azalmalarının nispeten daha küçük olma eğiliminde olduğu ve diyalizdeki hastalarda fayda sağlandığına dair çok az kanıt bulunduğu gösterilmiştir.

• Diyaliz hastalarında LDT kullanımının, beklenen sağkalım, mevcutsa ASKVH'nin varlığı ve şiddeti ve diğer komorbiditeler dikkate alınarak bireyselleştirilmesi gerekir (COR 2b). Statin başlanmasının faydalı olduğu gösterilmemiş olsa da, mevcut statin tedavisine devam edilmesi makul

Atorvastatin gibi renal klirensi daha düşük olan statinler tercih edilebilir. İleri evre KBH olan hastalarda rosuvastatin konsantrasyonları artabilir ve eGFR < 30 mL/dk/1.73 m² ise doz ayarlamaları gereklidir.

İkincil Koruma

• KBH evre 3 veya daha yüksek evrede olan ve klinik ASKVH'si bulunan yetişkinlerde; LDL-C düzeylerinde %50 azalma ile LDL-C < 55 mg/dL ve non-HDL < 85 mg/dL hedefine ulaşmak için ezetimib ve/veya bir PCSK9 monoklonal antikoru (mAb) ile birlikte veya bunlar olmadan yüksek yoğunluklu statin tedavisi önerilmektedir (COR 1).
• LDT'lerin etkinliğini ve uyumunu değerlendirmek için tedaviye başladıktan veya doz ayarlamasından 4-12 hafta sonra ve ardından her 6-12 ayda bir lipid profili bakılmalıdır (COR 1).

Ezetimib ve/veya PCSK9 mAb ile hedeflere ulaşılamazsa statin tedavisi artırılabilir. Bu "hedefe göre tedavi" (treat-to-target) stratejisi, KDIGO'nun KBH hastaları için sunduğu "başlat ve unut" (fire-and-forget) stratejisiyle net bir tezat oluşturmaktadır.

Hem FOURIER (evolocumab) hem de ODYSSEY çalışmalarının (alirocumab) alt analizlerinde, KBH'de statin tedavisine PCSK9 mAb eklenmesinin güvenli ve etkili olduğu görülmüştür. Ancak, eGFR < 20 mL/dk/1.73 m² (FOURIER) ve eGFR < 30 mL/dk/1.73 m² (ODYSSEY) olan hastalar çalışma dışı bırakılmıştır. KBH hastaları majör lipid düşürücü tedavi çalışmalarında belirgin şekilde eksik temsil edilmeye devam etmekte, PCSK9 inhibitör programları sistematik olarak KBH'yi hedeflememekte ve KBH açık bir dışlama kriteri olmadığında bile KBH'li bireyler büyük kardiyovasküler koruma çalışmalarında büyük ölçüde yer almamaktadır.

3. Yetişkinlikte En Az Bir Lp(a) Ölçümü  önerisi ile birlikte, Risk Stratifikasyonunda Koroner Arter Kalsiyum Skoru, Lp(a) ve ApoB'nin Genişleyen Rolü

Koroner arter kalsiyum (CAC) skorlaması, belirsiz veya orta derecede kardiyovasküler riski olan hastalarda birincil korumada statin başlanmasına ve tedavi yoğunluğuna rehberlik etmek için yararlı bir yardımcı olarak hizmet edebilir; ancak uygulaması maliyet, radyasyon maruziyeti ve sınırlı kullanılabilirlik ile kısıtlıdır ve rutin taramadaki rolü tartışmalı olmaya devam etmektedir.

• Kronik böbrek hastalığında, hem intima hem de media tabakasındaki kalsifikasyonun sıklıkla bir arada bulunması CAC skorlarının yorumlanmasını daha da karmaşık hale getirmektedir; vasküler ultrason ise yerel uzmanlık ve olanaklara göre seçilebilecek; yerleşmiş aterosklerozu saptayabilen, MACE ile ilişkili olan ve CAC ile makul düzeyde korelasyon gösteren, daha erişilebilir ve uygun maliyetli bir alternatif sunmaktadır.
• Diyabet, KRM sendromu ve hipertrigliseridemisi olan bireylerde apolipoprotein B (ApoB), rezidüel aterojenik riskin önemli bir göstergesi olarak vurgulanmakta ve tedavinin daha da yoğunlaştırılmasına ilişkin kararlara yön vermek amacıyla ölçülmesi makul görülmektedir (COR 2a).
• Güçlü genetik belirleyiciliği ve kardiyovasküler hastalık riskiyle olan bağımsız ilişkisi nedeniyle, artık tüm yetişkinlerde yaşam boyu en az bir kez Lp(a) ölçümü yapılmasını önermektedir (COR 1).

Kılavuz, hipertrigliseridemiye karşı temkinli ve LDL-C odaklı bir yaklaşım benimseyerek, yüksek trigliserid düzeylerini birincil bir hedef olmaktan ziyade esasen riski artıran bir faktör olarak ele almaktadır. Yaşam tarzı optimizasyonu ve ikincil nedenlerin yönetimi önceliklendirilirken; belirli yüksek riskli hastalar için ikozapent etil, pankreatit riskini azaltmak amacıyla esasen şiddetli hipertrigliseridemi durumunda ise fibratlar veya yüksek doz omega-3 yağ asitleri tercih edilmekte; bu arada belirli yüksek riskli alt gruplarda kanıt eksikliklerinin sürdüğü de kabul edilmektedir. Hipertrigliseridemi, KBH ile ilişkili dislipideminin çok yaygın bir bileşenidir ve prevalansı ile ciddiyeti genellikle böbrek fonksiyonları azaldıkça artış gösterir.

Son Sözler

• Tek bir laboratuvar testinden ve risk hesaplayıcısından daha fazlasını gerektiren hassas tıp (precision medicine) çağına girmiş bulunmaktayız.
• Yeni ACC/AHA kılavuzlarının nihayet KBY'yi özel tedavi girişimleri gerektiren özgün bir KVH risk faktörü olarak vurgulamasını memnuniyetle karşılıyoruz.
• Kılavuzların kardiyovasküler risk değerlendirmesinde albüminüri testinin rolünü daha güçlü bir şekilde vurgulaması gereklidir. Ayrıca, KBH'li bireylerin büyük ölçekli kardiyovasküler sonuç odaklı klinik araştırmalara dahil edilmesine öncelik verilmesi çağrısında bulunuyoruz.
• Son olarak, standart lipid düşürücü tedavilerin ve diğer kardiyoprotektif ilaçların ötesine geçen bütüncül bir yaklaşımı benimsemek önemlidir. Yaşam tarzı, birincil ve ikincil kardiyovasküler korunmada temel unsur olmaya devam etmektedir. İlaç tedavisi gerektiğinde dahi; düşük sodyum ve yağlı balık (veya eşdeğeri) açısından zengin sağlıklı beslenme düzenleri, düzenli fiziksel aktivite, sağlıklı kilonun korunması, sağlıklı uyku, stres yönetimi ve tütün ürünlerinden uzak durulması, hâlâ ilk basamak tedavi olarak değerlendirilmelidir.

Şekil 1. Risk değerlendirmesi ve tedav özeti

Hazırlayan:Doç. Dr. Rezzan EREN SADİOĞLU

(Amaryllis H Van Craenenbroeck, Patrick B Mark, Jose M Valdivielso, the EuReCa-m WG of the ERA, Filtering the 2026 ACC/AHA guidelines of dyslipidaemia management: what nephrologists need to know, Nephrology Dialysis Transplantation, 2026;, gfag161, https://doi.org/10.1093/ndt/gfag161)

Bu çalışma, aldosteron disregülasyonunun dirençli hipertansiyonun patogenezindeki kritik rolünden hareketle ve seçici aldosteron sentaz inhibitörü baxdrostatın ofis kan basıncını düşürdüğünün daha önce gösterilmiş olması nedeniyle, ambulatuar kan basıncı monitörizasyonu (AKBM) ile doğrulanmış gerçek dirençli hipertansiyonlu hastalarda baxdrostatın 24 saatlik ve gece ambulatuvar kan basıncı üzerindeki etkisini değerlendirmek amacıyla uluslararası, çok merkezli, randomize, çift kör, plasebo kontrollü faz 3 bir çalışma olarak (22 ülkede 79 merkezde) tasarlanmıştır. Çalışmaya, diüretik dahil en az üç antihipertansif ilaç kullanmasına rağmen oturur sistolik kan basıncı 140–<170 mmHg olan, AKBM ile doğrulanmış dirençli hipertansiyona sahip, eGFR'si ≥45 mL/dak/1,73 m² ve serum potasyumu 3,5–5,0 mmol/L arasında bulunan erişkin hastalar dahil edilmiştir. Hastalar 1:1 oranında randomize edilerek 12 hafta boyunca günde bir kez oral 2 mg baxdrostat veya plasebo almış, bu süreçte diğer antihipertansif tedavileri sabit tutulmuştur. Çalışmanın birincil sonlanım noktası başlangıçtan 12. haftaya kadar 24 saatlik ambulatuvar sistolik kan basıncındaki değişim olup ANCOVA yöntemiyle analiz edilmiştir. İkincil sonlanım noktaları ise gece ve gündüz ambulatuvar sistolik kan basıncı, oturur sistolik kan basıncı, ambulatuvar diyastolik kan basıncı ile sistolik kan basıncının <130 mmHg hedefine ulaşma oranı olarak hiyerarşik şekilde değerlendirilmiştir. Toplam 854 hasta taranmış, bunların 217'si randomize edilerek baxdrostat (n=108) ve plasebo (n=109) gruplarına atanmıştır. Gruplar başlangıç özellikleri açısından benzer olup ortalama 24 saatlik ambulatuvar sistolik kan basıncı yaklaşık 141 mmHg, oturur sistolik kan basıncı yaklaşık 148 mmHg ve kullanılan ortalama antihipertansif ilaç sayısı 3,75 (3–6) olarak bildirilmiştir.

Tablo 1. Başlangıç Demografik ve Klinik Özellikleri

Veriler ortanca (IQR) veya ortalama (SS) olarak sunulmuştur. SKB=sistolik kan basıncı; DKB=diyastolik kan basıncı; eGFR=tahmini glomerüler filtrasyon hızı; ACEi=anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü; ARB=anjiyotensin reseptör blokörü.

Çalışma sonunda, 12. haftanın sonunda baxdrostatın, plaseboya kıyasla 24 saatlik ambulatuvar sistolik kan basıncını anlamlı düzeyde azalttığı gösterilmiştir (plasebo düzeltilmiş fark −14,0 mmHg; p<0,0001). Elde edilen bu azalma, dirençli hipertansiyonlu hastalarda bugüne kadar randomize kontrollü bir çalışmada bildirilen en büyük ambulatuvar sistolik kan basıncı düşüşü olarak dikkat çekmektedir. Gece ambulatuvar sistolik kan basıncındaki azalma (−16,0 mmHg), gündüz gözlenen düşüşle (−16,8 mmHg) benzer büyüklükte bulunmuş, bu durum baxdrostatın kan basıncını günün tüm saatlerinde etkili şekilde düşürürken normal 24 saatlik sirkadiyen ritmi koruduğunu düşündürmüştür. Ayrıca 24 saatlik sistolik kan basıncı kontrol hedefine (<130 mmHg) ulaşan hasta oranı baxdrostat grubunda plasebo grubuna göre yaklaşık dört kat daha yüksek bulunmuştur (%71'e karşı %17). Baxdrostatın kan basıncı düşürücü etkisinin, önceden tanımlanmış tüm alt gruplarda tutarlı şekilde gözlenmesi de tedavi etkinliğinin farklı hasta gruplarında benzer olduğunu desteklemiştir.

• Serum aldosteron: ~%76 azalma (plasebo: ~%+2) → aldosteron sentaz inhibisyonuyla mekanistik uyum
• Plazma renin aktivitesi: anlamlı artış → sodyum atılımının artışıyla tutarlı

Baxdrostatın güvenlilik ve tolerabilite profili değerlendirildiğinde, tedavinin genel olarak iyi tolere edildiği ve beklenmedik herhangi bir advers olayın gözlenmediği saptanmıştır. Tedavi süresince serum potasyumu ve eGFR düzeylerindeki değişikliklerin büyük ölçüde ilk iki hafta içinde ortaya çıktığı, ilacın kesilmesini izleyen iki hafta içerisinde ise bu değerlerin başlangıç düzeylerine doğru geri döndüğü görülmüştür. Hipokalemi insidansı baxdrostat grubunda plasebo grubuna kıyasla belirgin olarak daha düşük bulunmuş (%2'ye karşı %11) ve bu durum baxdrostat lehine önemli bir güvenlilik avantajı olarak değerlendirilmiştir.

Tablo 2. Birincil ve İkincil Sonlanım Noktaları

EKO=en küçük kareler ortalaması; GA=güven aralığı; OR=odds oranı; SKB=sistolik kan basıncı; DKB=diyastolik kan basıncı. Hiyerarşik test prosedürü uygulandı; nokturnal dipping dışında tüm sonlanımlar istatistiksel anlamlılığa ulaştı.

Sonuç: Bax24 çalışması, arka plan antihipertansif tedaviye günlük 2 mg baxdrostat eklenmesinin dirençli hipertansiyonlu hastalarda 24 saatlik ve gece ambulatuvar SKB'yi plaseboya kıyasla anlamlı ve klinik açıdan önemli ölçüde azalttığını göstermiştir. Baxdrostat gibi seçici aldosteron sentaz inhibitörleri, kontrol edilmesi güç hipertansiyon için umut vaat eden yeni bir tedavi seçeneği olarak öne çıkmaktadır. Uzun vadeli kardiyovasküler ve renal sonuçlar devam eden çalışmalar ile değerlendirilecektir.

Hazırlayanlar:Dr. Gökay GÜNGÖR, Prof. Dr. Sena ULU

(Azizi M, Brown JM, Dwyer JP, Flack JM, Jones ESW, Kurlyandskaya R, Li H, Birve F, Lihn AS, Perl S, Schlaich MP, Shibata H, Wang JG, Williams B; Bax24 investigators. Effect of baxdrostat on ambulatory blood pressure in patients with resistant hypertension (Bax24): a phase 3, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet. 2026 Mar 7;407(10532):988-999. doi: 10.1016/S0140-6736(25)02549-8.)

Lupus nefriti (LN), sistemik lupus eritematozus (SLE) hastalarında başlıca morbidite ve böbrek yetmezliği nedenidir. 2024–2025 yılları arasında American College of Rheumatology (ACR), European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) ve Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO), büyük ölçüde aynı kanıtlara dayanan ancak kapsam, klinik profilleme ve uygulama açısından farklılaşan güncellenmiş öneriler yayınladı. Bu derleme üç kılavuzu benzerlikleri ve farklılıkları açısından karşılaştırmaktadır.

Tarama ve böbrek biyopsisi: ACR her 6–12 ayda bir, EULAR ve KDIGO ise kliniğe göre düzenli değerlendirme önerir. Sistemik alevlenme (tüm kılavuzlar), genç yaş (EULAR, KDIGO), erkek cinsiyet ve devam eden serolojik aktivite (EULAR), belirli etnik gruplar (KDIGO) yakın takip gerektirir. Kalıcı proteinüri (>0,5 g/gün), glomerüler hematüri veya açıklanamayan fonksiyon kaybında biyopsi tüm kılavuzlarda önerilir. Biyopsi ISN/RPS sınıflaması ile aktivite ve kronisite indeksleri kullanılarak değerlendirilmelidir. KDIGO geri dönüşümlü inflamasyonu kalıcı hasardan ayırmak için kompartman-spesifik değerlendirmeyi ve mümkünse elektron mikroskopisini vurgular.

LN’de immün tedavi: EULAR 2025 "lupus nefriti" yerine "böbrek tutulumu olan SLE" terimini benimseyerek böbrek tutulumunu ayrı bir hastalık değil SLE'nin bir bulgusu olarak konumlandırır; ACR ve KDIGO terimi korusa da hidroksiklorokinin genel olarak önerilmesi bu sistemik bakışın paylaşıldığını gösterir. Hedef altta yatan sistemik immünolojik sürecin kontrolüdür ve tedavi daha erken, daha yoğun kombinasyon rejimlerine evrilmiştir. KDIGO açık bir indüksiyon–idame çerçevesini korurken ACR ve EULAR tedaviyi fazlara ayırmadan kombinasyon stratejileri ve hedefler etrafında düzenler. BLISS-LN, AURORA ve REGENCY tam renal yanıt (CRR) oranlarını artırmış olsa da üçlü tedaviyle bile renal yanıt suboptimaldir.

Hidroksiklorokin, kontrendike olmadıkça tüm hastalarda önerilir; doz 5 mg/kg/gün (maks 400 mg), daha düşük dozlar subterapötik düzey ve alevlenmeyle ilişkilidir; eGFR <30'da doz ≥%25 azaltılır (ACR, KDIGO). Glukokortikoidler (GK) proliferatif LN'de köşe taşıdır; biyolojik ajanlarla kombinasyon daha hızlı azaltıma ve seçilmiş hastalarda kesilmeye olanak tanır. Kısa iv metilprednizolon puls (250–1000 mg, 3 gün) sonrası oral GK EULAR'a göre 0,3–0,7, ACR'ye göre ≤0,5 (maks 40 mg), KDIGO'ya göre 0,5–0,6 mg/kg/gün (maks 40 mg) sürdürülür. ACR biyopsi beklenirken GK'nin başlanabileceğini belirtir. Kılavuzlar hızlı doz azaltımında birleşir: 6. ayda (ACR) veya 4–6 ayda (EULAR, KDIGO) ≤5 mg/gün; en az 1 yıl CRR sürdürülmüşse ve ekstrarenal bulgular gerektirmiyorsa yavaşça kesilir. Saf Sınıf V'te sınırlı kanıt nedeniyle orta/düşük doz rejimler tercih edilir.

Histolojik sınıfa göre immünsupresif tedavi: Sınıf III/IV ± V

MMF; mikofenolat mofetil, CNI; kalsinörin inhibitörü, CYC; siklofosfamid, AZA; azatiyoprin, RPGN; hızlı ilerleyen glomerülonefrit

Uyarı: Bu rejimleri karşılaştıran baş-başa çalışma yoktur; klinik risk profili temelli öneriler plasebo kontrollü çalışmaların dolaylı karşılaştırmalarına ve post-hoc analizlere dayanır. MMF'nin toksisite avantajı yüksek doz CYC'ye karşı gösterilmiş olup düşük doz (Euro-Lupus) CYC ile doğrudan karşılaştırılmamıştır.

Sınıf V LN: Kanıt sınırlı, öneriler koşulludur. Ağır proteinüri nadiren kendiliğinden remisyona girer. EULAR proliferatif LN ile aynı yaklaşımı benimser ve tedavi yoğunluğunu proteinüri düzeyinden çok organı tehdit eden tutuluma göre belirler (BLISS-LN ve AURORA Sınıf V içeriyordu; REGENCY içermedi). ACR: proteinüri >1 g/g'de GK + MMF + CNI ile üçlü tedavi (nefrotik proteinüride belimumab etkinliği düşük olduğundan), <1 g/g'de izlem yerine GK ve/veya immünsupresyon önerir. KDIGO daha muhafazakârdır; ikili tedaviyi önceliklendirir: nefrotik proteinüride GK + MMF (makul ilk seçenek), CNI veya kısa süreli CYC; yetersiz yanıtta kısa süreli CYC (≤6 ay); önceden CYC almış veya kümülatif toksisite endişesi olanlarda uzun süreli CNI veya rituksimab düşünülebilir. Nefrotik olmayan >1 g/gün proteinüride tedavi bireyselleştirilir.

Sınıf I–II ve lupus podositopatisi: KDIGO yalnızca böbrek tutulumu nedeniyle immünsupresyon artırılmasını önermez; genel lupus aktivitesine göre düzenleme önerir; ACR ve EULAR özel öneri sunmaz. İstisna, Sınıf I/II histolojide nefrotik sendromla tanımlanan ve elektron mikroskopisinde yaygın ayaksı çıkıntı silinmesi görülen lupus podositopatisidir: GK'ye hızlı yanıt, ancak yüksek relaps riski vardır. KDIGO tekrarlayan olgularda düşük doz GK + MMF/AZA/CNI ile idame önerir; refrakter olgularda rituksimab yalnızca olgu serileri düzeyinde kanıtla kullanılmıştır.

Nonimmün (böbrek koruyucu) tedavi: KBH ve kardiyovasküler hastalık başlıca morbidite/mortalite nedenidir; nonimmün yönetim özellikle EULAR'da vurgulanır (renoproteksiyon, KV risk, antikoagülasyon, aşılama, kemik sağlığı, üreme danışmanlığı). İdeal kilo, egzersiz, sigara ve nefrotoksik ajanlardan kaçınma, sodyum <2 g/gün önerilir; kan basıncı hedefi <120–130/80 mmHg'dir; proteinüri <0,5 g/g olsa bile RASi ilk seçenektir. SGLT2i, seçilmiş stabil hastalarda —persistan proteinüri, eGFR 20–60 veya yüksek KBH riski— kullanılabilir (EULAR: immünsupresyondan 6–12 ay sonra). İnaktif LN'de küçük bir çapraz RCT'de dapagliflozin anlamlı antiproteinürik etki göstermiştir.

Tedavi hedefleri: Amaç böbrek fonksiyonunu korumak, alevlenme ve KBH progresyonunu önlemek, toksisite ve mortaliteyi azaltmaktır. Proteinüri azalması en güçlü öngördürücüdür (MAINTAIN ve Euro-Lupus'ta 12. ay proteinürisi 10 yıllık prognozu öngördü). CRR: proteinüri <0,5 g/g + stabil/iyileşmiş fonksiyon (tolerans KDIGO ±%10–15, ACR/EULAR ±%20); KDIGO ve ACR 6–12 ay içinde hedefler, EULAR 12. ayda <0,7 g/g pragmatik hedefini benimser (2019'daki 500–700 mg/g aralığından tek eşiğe geçiş; BLISS-LN'in parsiyel renal yanıt (PRR) tanımıyla uyumlu, AURORA/REGENCY <0,5 g/g kullandı). PRR: ≥%50 azalma ile <3 g/g; EULAR 6. ay, ACR/KDIGO 6–12 ay; EULAR ayrıca 3. ayda ≥%25 azalma hedefi tanımlar. Yetersiz yanıt: 6–12 ayda en az PRR sağlanamaması; refrakter hastalık (ACR): iki uygun 6 aylık kür sonrası persistan aktivite olmasıdır.

Tedavi süresi: Yanıta göre uzun süreli immünsupresyon esastır; CRR sonrası etkili rejim en az 3 yıl sürdürülür, MMF temelli rejimler (± belimumab, CNI, obinutuzumab) aynı ajanlarla devam eder, CYC ise MMF veya AZA ile değiştirilir. Belimumab uzun süreli kullanıma uygundur (10+ yıl güvenlik verisi); uzun süreli CNI nefrotoksisite endişesi taşır (AURORA-2'de 3 yıl stabil eGFR); obinutuzumab için öneri REGENCY'nin 12 aylık rejimiyle sınırlıdır. Sürdürülen CRR'de ≥3 yıl sonra kademeli kesilme düşünülebilir. Ağır hastalık veya relaps öyküsünde birçok uzman 5 yılı tercih eder. CRR tanımları histolojik/immünolojik remisyonu içermez ve hiçbir RCT azaltımı değerlendirmemiş, 3–5 yıllık süreye ulaşmamıştır (BLISS-LN 2 yıl, REGENCY 18 ay, AURORA-1 1 yıl). Seçilmiş olgularda tekrar biyopsi karara yardımcı olabilir. Güvenli doz azaltımı için klinik, immünolojik ve histolojik belirteçleri birleştiren çalışmalara gerek vardır.

Özel durumlar: Relaps, başlangıçtaki yanıtı sağlayan veya alternatif bir rejimle tedavi edilir (önceki CYC'de kümülatif doz, gebelikte kısıtlı seçenekler). Yanıtsızlıkta önce uyum, doz ve renal patoloji gözden geçirilir; uzmanlaşmış merkeze sevk önerilir. ACR: 6–12 ayda PRR yoksa ikili → üçlü, üçlü → alternatif rejim veya anti-CD20; hızlı fonksiyon kaybında ilk 3 ayda yoğunlaştırma; refrakter hastalıkta anti-CD20, üç GK dışı ajan kombinasyonu veya araştırma tedavileri önerir. EULAR rejimler arası geçişi (anti-CD20 dahil) ve monoterapiden kombinasyona geçişi, KDIGO alternatif onaylı rejimleri, refrakterde rituksimab/diğer biyolojikler, uzatılmış iv CYC veya klinik çalışmayı önerir. Gebelik multidisipliner planlama gerektirir. İnaktif LN'de danışmanlık ve uyumlu tedavi optimizasyonu sonrası düşünülebilir. Aktif LN kontrendikasyondur. Konsepsiyon ≥6 ay stabil kontrol sonrasına ertelenir. GK, AZA, CNI ve hidroksiklorokin kullanılabilir. RASi teratojeniktir. EULAR ve KDIGO düşük doz aspirin önerir. Trombotik mikroanjiyopati (lupus ilişkili trombotik trombositopenik purpura, antifosfolipit sendromu (APS) nefropatisi, kompleman aracılı TMA, sekonder TMA) ortak fenotipe karşın etiyolojiye özgü tedavi gerektirir: TTP'de plazma değişimi + yüksek doz GK (± rituksimab, kaplasizumab); APS'de antikoagülasyon, katastrofik APS'de antikoagülasyon + GK + plazma değişimi + rituksimab; kompleman aracılı TMA'da ekulizumab/ravulizumab önerilir. EULAR ve KDIGO bu konuyu ACR'den ayrıntılı ele alır.

Sonuç: Güncel kılavuzlar erken ve yoğunlaştırılmış sistemik kombinasyon tedavisinde birleşir. Bireyselleştirilmiş immünsupresyon kapsamlı KBH yönetimiyle birlikte ele alınmalıdır. Yazarların vurguladığı belirsizlikler: MMF ile düşük doz CYC'nin göreceli üstünlüğü çözülmemiştir; proteinüri histolojik aktiviteyi tam olarak yansıtamamaktadır; kresent ve tübülointerstisyel inflamasyon gibi prognostik lezyonlar algoritmalara girmemiştir. Kılavuzlar profillemede (ACR/KDIGO açık, EULAR temkinli) ve Sınıf V'te (EULAR birleşik, diğerleri proteinüri düzeyine göre yaklaşım) ayrışır. Nefrolog risk sınıflaması ve nefroprotektif bakımda merkezi rol üstlenir.

Değerlendirenin ek notu: KDIGO'nun etnisite temelli ayrımları büyük ölçüde Batı kökenli kohortlardan türemiştir; Türk hastalar temsil edilmemektedir ve bu nedenle ulusal LN kayıt verisi ihtiyacı belirgindir. Ayrıca KDIGO 2024 ile EULAR 2025 arasında bir yıl içinde REGENCY'nin obinutuzumabın konumunu değiştirmesi, hızlı gelişen bu alanda güncellemenin önemine işaret etmektedir. Öte yandan üçlü tedavi önerileri belimumab, voklosporin ve obinutuzumaba erişimi varsaymaktadır; ancak bu ilaçların erişilebilirliği ve ödeme koşullarının klinik pratikte ilk basamak yaklaşımları etkileyecek olması kaçınılmazdır.

Hazırlayan:Doç. Dr. Simge BARDAK DEMİR, 16.08.2026

(Xipell M, Iraola M, Mirioglu S, Moran SM, Steiger S, Stevens KI, Teng YKO, Frangou E, Bruchfeld A, Quintana LF, Kronbichler A. Comparative Analysis of Lupus Nephritis Guidelines: ACR 2025, EULAR 2025, and KDIGO 2024. Nephrol Dial Transplant. 2026 May 8:gfag106. doi: 10.1093/ndt/gfag106. Epub ahead of print. PMID: 42101868.)