IgA nefriti (IgAN), dünyada primer glomerüler hastalıkların en yaygın nedenidir ve proteinüri, ilerleyici böbrek fonksiyon kaybı ile böbrek yetmezliğinin en güçlü belirtecidir. 2025 KDIGO kılavuzu, optimize edilmiş renin-aniyotensin sistem (RAS) blokajını birinci basamak destek tedavisi olarak önermektedir; ancak hastaların önemli bir kısmında maksimum medikal tedaviye rağmen hastalık progresyonu devam etmektedir. Son yıllarda SGLT2 inhibitörleri ve endotelin reseptör antagonistleri (ERA) proteinüriyi azaltmada ve böbrek fonksiyonunu korumada umut vaadetmektedir. Ancak ERA'ların en büyük dezavantajı olan sıvı tutulumu ve ödem riskine karşın, SGLT2 inhibitörlerinin diüretik özellikleri bu yan etkiyi dengeleyebilir. Bu çalışma, IgA nefritinde bir ERA olan ambrisentan, bir SGLT2 inhibitörü olan henagliflozin ve bunların kombinasyonunun etkinliğini, mekanik ilişkilerini ve güvenliğini incelemeyi amaçlamıştır.

Bu çalışma, Pekin Üniversitesi Birinci Hastanesi'nde yürütülen prospektif, açık etiketli, randomize bir çapraz (crossover) klinik çalışmadır.

• Dahil Edilme Kriterleri: Maksimal tolere edilen RAS blokajına rağmen 24 saatlik idrar protein-kreatinin oranı (UPCR) (veya 24 saatlik idrar proteini ) olan, eGFR ve kan basıncı kontrol altında olan biyopsi kanıtlı primer IgA nefritli yetişkin hastalar dahil edilmiştir.
• Uygulama Şeması: Toplam 65 katılımcı rastgele sırayla; ambrisentan (), henagliflozin () ve bunların kombinasyonunu içerecek şekilde 4'er hafta süreyle tedavi almış, her tedavi dönemi arasına 4 haftalık arınma (washout) süreleri konulmuştur.
• Sonlanım Noktaları: Birincil sonlanım, tekli tedaviler ile kombinasyon tedavisi arasındaki 24 saatlik UPCR değişimlerinin bireysel korelasyonudur. İkincil sonlanımlar arasında 24 saatlik UPCR ve protein miktarındaki yüzde değişimleri, eGFR ve sistolik kan basıncı değişimleri yer almaktadır. Güvenlik sonlanımları ise sıvı tutulumu (kilo değişimi ve ödem), hipotansiyon, akut böbrek hasarı (AKI) ve hemoglobin değişimleridir.

• Hasta Demografisi: Çalışmaya ortalama yaşı 40 olan, %60'ı kadın, ortalama eGFR'si ve medyan 24 saatlik UPCR'si 0.8g/g olan 65 hasta randomize edilmiş ve 63 hasta çalışmayı tamamlamıştır.
• Birincil Sonuç (Korelasyon): Ambrisentan ve henagliflozin tedavilerine verilen bireysel proteinüri yanıtları arasında anlamlı bir korelasyon saptanmamıştır (, ). Bu durum, iki ilaç sınıfının birbirinden bağımsız ve farklı mekanizmalar üzerinden etki gösterdiğini, dolayısıyla birine yanıt vermeyen hastanın diğerinden fayda görebileceğini ("rotate-before-combine" stratejisi) kanıtlamıştır.
• Proteinüri Üzerine Etki: 4 haftalık tedavi sonucunda 24 saatlik UPCR'de ortalama düşüşler şu şekilde gerçekleşmiştir:
• Kombinasyon Tedavisi: (95% CI, ila )
• Ambrisentan Monoterapisi: (95% CI, ila )
• Henagliflozin Monoterapisi: (95% CI, ila )

Kombinasyon tedavisi, henagliflozin monoterapisine kıyasla istatistiksel olarak anlamlı üstünlük sağlarken, ambrisentan monoterapisi ile benzer düzeyde güçlü bir proteinüri azalması elde etmiştir (Şekil 1).

• eGFR ve Hemodinami: Henagliflozin ve kombinasyon tedavisi, intraglomerüler basıncın düşmesine bağlı olarak geçici ve reversibl bir eGFR düşüşü göstermiştir (kombinasyonda , ambrisentanda , henaglifluzinde ). Tedavi kesildiğinde eGFR değerleri başlangıca geri dönmüştür (Şekil-2).

Güvenlik ve Yan Etki Profili

• Sıvı Tutulumu ve Kilo Değişimi: ERA'ların en büyük kısıtlılığı olan sıvı tutulumu ve ödem riski, SGLT2 inhibitörü eklendiğinde belirgin şekilde gerilemiştir. Ambrisentan monoterapisinde vücut ağırlığı ortalama 0.6 kg artarken, kombinasyon tedavisinde bu artış 0.3 kg ile sınırlı kalmış; henagliflOzinde ise kilo kaybı izlenmiştir. Periferik ödem sıklığı ambrisentanda %17 iken, kombinasyon grubunda %8'e düşmüştür.
• Hemoglobin Değişimleri: Ambrisentan hemodilüsyona bağlı olarak hemoglobini düşürürken (), henagliflozin hemokonsantrasyon ve eritropoez uyarımı ile artırmıştır (). Kombinasyon tedavisi bu iki zıt etkiyi dengeleyerek ara bir değer sunmuştur ().

Bu çalışma da, IgA nefropatisinde hızlı proteinüri azalmasına (4 hafta içinde %41) dair önceki kanıtları göz önünde bulundurarak, endotelin B'ye kıyasla 4000 kattan fazla endotelin A seçiciliği gösteren güçlü ve seçici bir ETA reseptör antagonisti olan ambrisentan seçilmiştir. IgA nefritinde ERA ambrisentan ve SGLT2 inhibitörü henagliflozin proteinüriyi etkili biçimde azaltmaktadır. Bu iki ajanın proteinüri yanıtlarının birbiriyle korele olmaması, farklı farmakolojik yollar üzerinden etki gösterdiklerini doğrulamaktadır. Kombinasyon tedavisi, ambrisentanın güçlü proteinüri düşürücü etkinliğini korurken, SGLT2 inhibitörünün diüretik ve natriüretik özellikleri sayesinde ERA'ya bağlı sıvı tutulumu, kilo alımı ve ödem riskini belirgin şekilde ortadan kaldırmaktadır (Şekil-3). Bu sonuçlar, IgA nefriti tedavisinde kombinasyon stratejilerinin güvenli ve sinerjik bir alternatif olduğunu göstermekte olup, uzun süreli renal sonlanım çalışmalarının yürütülmesi için güçlü bir zemin hazırlamıştır.

Şekil 1 (Proteinüri Azalma Oranları). Hastaların %30 ve %50'den fazla 24 saatli UPCR düşüşü elde etme oranlarını ve odds oranlarını (OR) karşılaştıran çubuk grafik (kombinasyon ve ambrisentanın yüksek oranlarda başarılı olduğunu göstermektedir).

Şekil 2 (eGFR Değişimleri). Tedavi süreçlerinde eGFR'deki mutlak değişimleri () ve tedaviler kesildikten sonra bazal seviyelere dönüş eğilimini gösteren izleme grafiği.

Şekil 3.  Çalışmanın görsel özeti

Hazırlayan:Doç. Dr. Eray EROĞLU, 20 Eylül 2026

(Chen Q, Chen P, Liu L, et al. Endothelin Receptor Antagonist Ambrisentan, Sodium-Glucose Cotransporter 2 Inhibitor Henagliflozin, and Their Combination in IgA Nephropathy: A Randomized Crossover Trial. J Am Soc Nephrol (JASN). 2026;37(9):2016-2026. doi: 10.1681/ASN.0000001097.)

Nefrotik Sendrom (NS) tanı ve tedavi yönetiminde halen önemli sorunlar vardır. Bu makale tedavideki önemli noktaları ve sorunları 10 başlıkta vurgulamaya çalışmıştır.

• Böbrek Biyopsisi ve Patoloji: Bu preparatların ışık, immünfloresans (IF), immünhistokimya (IHK) ve yapılabiliyorsa elektron mikroskopi (EM) değerlendirmeleri halen gold standart tanı yöntemi.
  1. Parafin IF, özellikle IF için ayrılmış taze/dondurulmuş doku parçasında glomerül hiç yoksa veya yetersizse, fakat ışık mikroskopisi için formalinde fikse edilip parafine gömülmüş blokta glomerül varsa, bu parafin bloktan kurtarma işlemi ile antijen açığa çıkararak IF yapılabilir.
  2. Apolipoprotein E (ApoE) boyaması C3 glomerülopatinin iki ana alt tipi olan dense deposit disease (DDD) ile C3 glomerülonefritin (C3GN) ayrımını EM gereksinimi olmadan sağlayabilir.
  3. EM’de podosit ayaksı çıkıntılarındaki silinme şekli primer, sekonder ya da genetik FSGS ayrımını yapabilir.
• İmmünolojik Testler: PLA2R’ye ve Diğer MN Antijenlerine Karşı Antikor Tayini
  1. Membranöz nefropatide serum Anti-PLA2R varlığı tanı için oldukça spesifiktir ve özellikle korunmuş böbrek fonksiyonları varlığında biyopsi ihitiyacını ortadan kaldırır. Ancak eş zamanlı diyabetik böbrek hastalığı olanlarda yalancı pozitif olabilir. Hızlı GFR azalması, aktif idrar sedimenti, sekonder MN şüphesi ya da malignite şüphesi halinde mutlaka renal biyopsi yapılmalıdır.
  2. PLA2R antikor titreleri ile hastalık şiddeti veya klinik seyir arasında uyumsuzluk bulunduğunda, PLA2R-negatif MN’de doku biyopsisi vazgeçilmez olmaya devam etmektedir. Bu olgularda trombospondin tip-1 domain içeren 7A (THSD7A), neural epidermal growth factor-like 1 (NELL1), ekzosin 1/ekzosin 2 (EXT1/EXT2), nöral hücre adezyon molekülü 1 (NCAM1), semaforin-3B (SEMA3B) ve protokadherin-7 (PCDH7) gibi belirteçlere dayalı antijen sınıflandırması önemli tanısal ve patogenetik bilgiler sağlayabilir.
  3. Anti-Nefrin Antikor Tayini: Antikor aracılı Minimal lezyon hastalığı, FSGS gibi podositopatilerde primer etyolojiye işaret eder, sekonder ve genetik formlardan ayrımı sağlar, post transplant nüks FSGS tanısında kullanılabilir, özellikle B hücre deplesyonu yapan tedaviler olmak üzere IS’lere yanıtın daha belirgin olacağını gösterir. Ancak standardize testleri yoktur ve serum titreleri çok düşüktür.
• Sekonder Etiyolojiler Ekarte Edilmeli

1. Metabolik yükü yüksek obez ve diyabetik hastalarda sekonder FSGS akılda bulundurulmalı
2. MN olup THSD7A ve NELL1 mevcudiyeti eşlik eden kanser riskini düşündürmelidir

• Profilaktif ve Destekleyici Tedavi

1. Kan basıncı kontrolü, tuz kısıtlaması, hiperlipidemi ve ödem tedavisini içermekte. Bu destekleyici tedavilerin steroid duyarlı, birkaç hafta içinde remisyona girmesi beklenen podositopatilerde mutlak kullanımının gerekmediği belirtilmekte.
2. Tromboembolizm profilaksisi, MN olup serum albümin düzeyi 2.5 gr/dl’nin altında olan vakalarda önerilmekte. Warfarin en fazla klinik deneyimin olduğu ajan ancak direkt oral antikoagülanların da kullanımı artmakta.

• Spesifik İmmünsupresif (IS) Tedavisi

1. Primer podositopatilerde birinci basamak tedavi olarak glukokortikoidler kullanılmalıdır.
2. Nükseden veya steroide bağımlı/dirençli olgularda B hücrelerini azaltan tedaviler ya da kalsinörin inhibitörleri düşünülmelidir.
3. Primer MN, progresyon riski yüksek olmayan düşük ya da orta riskli hastalarda rituximab kullanılmalıdır; ciddi böbrek fonksiyon bozukluğu veya yaşamı tehdit eden komplikasyonları bulunan yüksek riskli hastalarda ise siklofosfamid ile glukokortikoid kombinasyonu tercih edilmelidir. KDIGO 2021 rehberine göre korunmuş böbrek fonksiyonları, 6 ayda proteinüride azalma, anti-PLA2R düzeyinin < 50 RU/ml olduğu hastalar düşük risk olarak kabul edilirken; GFR’de azalma, anti-PLA2R düzeyinin yüksek olması, şiddetli nefrotik sendrom ilişkili komplikasyonları olanlar yüksek risk kabul edilmektedir.
4. Primer podositopatiler ve MN’de tedaviye dirençli hastalarda daha yeni B hücrelerini azaltan ajanların kullanımı önerilmektedir. Bu endikasyonda Tip 2 monoklonal CD20 antikoru olan obinutuzumab öne çıkmaktadır. Rituximaba göre daha iyi B hücre klirensi daha sürdürülebilir bir yanıt sağlamaktadır. Yine tedaviye dirençli MN’lerde plazma hücrelerini hedefleyen daratumumab ve felzartamab gibi anti-CD38 monoklonal antikorların kullanımı ile ilgili umut vaat eden sonuçlar mevcuttur.

• Genetik Testler Geciktirilmemeli

Remisyon sağlanamazsa genetik testler geciktirilmemeli, zira erişkin başlangıçlı FSGS’lerin %10-22’si genetik nedenli. Bunlar çoğunlukla monogenik ve otozomal dominant kalıtım özellikleri gösterir. Ekstrarenal özellikler genelde yoktur. 8-16 hafta içinde steroid tedavisine yanıtsız hastalarda genetik testler yapılmalı ve bu hasta grubunun transplantasyon hazırlığı sırasında nakil sonrası süreçteki hastalık aktivasyonu da akılda tutulmalıdır. Primer FSGS nakil sonrası yüksek oranda nüks olurken, özellikle monogenik kalıtıma sahip genetik FSGS formlarında nakil sonrası nüks nadirdir.

• Yeterli Yanıt Alınamayan İmmünsupresif Tedavinin Süresi Uzatılmamalı
  1. Anti-PLA2R (+) MN’lerde antikor titresinde azalma ya da yok olması klinik yanıttan önce olabilir. Yine podositopatilere yönelik anti-nefrin antikoru için de aynı şey söylenebilir. Bu antikorların tedavi yanıtının gözlenmesi için 3-6 ayda bir bakılması önerilmektedir. Tedavi ile antikor düzeyinde azalma yoksa mevcut tedavi en kısa sürede değiştirilmelidir.
  2. RTX alan hastalarda tedavi yanıtı flow sitometri ile serum CD19+ ve CD20+ B hücrelerin değerlendirilmesi ile yapılabilir. Ancak bu sonuçlar lenf nodu ve dalak gibi dokulardaki B hücre sayısını yansıtmayabilir. Obinutuzumabın bu dokulara penetrasyonu daha iyidir. RTX sonrası B hücre sayısında artış 6-12 ay sürse de tekrarlayan dozlarda bu sürenin uzayabileceği unutulmamalıdır.
• Post Transplant Rekürren Hastalığın Tespiti Geciktirilmemeli
  1. Post transplant süreçte proteinüri ve GFR azalması gibi biyopsi endikasyonları NS’li hastada nüksü değerlendirmek için geç olabilir. Örneğin FSGS için bu bulgular olmadan 10 gün-2 ay önce histolojik rekürrens başlar. Bu nedenle protokol biyopsileri hastalık nüksünü erken saptamak açısından önemlidir.
  2. Risk açısından yüksek riskli hastalar yakın izlenmeli. FSGS’li hastaların ilk hafta proteinüri ve serum kreatinin ölçümleri günlük, 1. haftadan sonra ilk ay haftalık, 1.aydan sonra 1. yıla kadar aylık yapılmalıdır. Yine anti nefrin ve anti-PLA2R serum düzeylerinin takibi post transplant hastalık nüksünü erken dönemde değerlendirmek açısından önemlidir.
• Kardiyovasküler Hastalık Riski Gözardı Edilmemeli

FSGS koroner arter hastalığı ve kalp yetmezliği için en yüksek riski oluştururken, MN’de venöz tromboembolism riski daha yüksektir. Bu hastalık grubunda geleneksel risk skorları ile (Framinghan, QRISK3 gibi) bu skorlar proteinüri ve hipoalbüminemiyi değerlendirmediğinden kardiyovasküler riski olduğundan düşük hesaplanacağı unutulmamalıdır.

• İmmünsupresif Tedavi İle İlişkili Önlenebilir Enfeksiyöz Komplikasyonlar Gözden Kaçırılmamalı
  2. Bu hasta grubunda immünsupresifin yarattığı etkiye ek olarak immünglobulin ve komplemanların idrarla kaybı, bozulmuş hücresel immünite, ödem nedeni ile cilt frajilitesinin artması da enfeksiyonlara eğilimi artırır. Bu hasta grubunda özellikle serum albümin değeri <2.5 gr/dL olan, ileri yaş, akut böbrek hastalığı olan ve IS’ye yeterince yanıt vermeyenler enfeksiyon için yüksek risk grubundadır.
  3. HBsAG(+) yada anti-HBc(+) hastalar RTX ya da >4 hafta >20 mgr steroid tedavisi alıyorsa antiviral profilaksi hepatit B reaktivasyonunu önlemek için almalıdır. Profilaksi son RTX dozundan sonra en az 12 ay sürdürülmelidir.
  4. IgG düzeyi <3 g/L olan hastalarda sekonder enfeksiyon riskini azaltmak ya da aşı yanıtını artırmak için immünglobulin replasmanı düşünülebilir.

Hazırlayan:Prof. Dr. Gülay KOÇAK, 20.09.2026

(Berke I, Bruchfeld A, Frangou E, Moran SM, Quintana LF, Stevens KI, Teng YKO, Steiger S, Kronbichler A, Mirioglu S. Ten tips for the diagnosis and management of nephrotic syndrome. Clinical Kidney Journal , 2026, vol. 19, no. 9, sfag268)

2019’dan bu yana tip 2 diabetes mellitus ve kronik böbrek hastalığında (KBH) kardiyorenal koruma sağlayan tedavi seçenekleri artmıştır. CONFIDENCE çalışması, finerenon ile empagliflozinin eşzamanlı kullanımının idrar albümin/kreatinin oranını (UACR) her iki tedavinin tek başına kullanımına göre daha fazla azalttığını göstermiştir. Bununla birlikte, birden fazla kardiyorenal koruyucu tedavi birlikte başlandığında görülen eGFR düşüşü, etkili tedavilerin gereksiz yere kesilmesine yol açabilmektedir. Agarwal ve ark. bu çalışmada CONFIDENCE çalışmasının analizini yapmıştır. Bu çalışmada empagliflozin, finerenon ve ikisinin birlikte tedavide verilmesi sonrası eGFR’de bazale göre değişim, bu değişimin belirleyicileri ve erken eGFR değişiminin 180. gündeki albüminüri azalmasıyla ilişkisi değerlendirilmiştir.

CONFIDENCE çalışması, 14 ülkede yürütülen çift kör, faz 2, aktif kontrollü, randomize bir çalışmadır. Çalışmaya tip 2 diyabeti bulunan, eGFR’si 30–90 mL/dk/1,73 m² arasında ve persistan albüminürisi olan hastalar dahil edilmiştir. Tüm katılımcılar bazalde stabil, maksimum tolere edilen dozda ACE inhibitörü veya ARB kullanmaktaydı. Katılımcılar empagliflozin, finerenon veya kombinasyon tedavisine 1:1:1 oranında randomize edildi. Empagliflozin 10 mg/gün; finerenon ise bazal eGFR ≥60 mL/dk/1,73 m² olanlarda 20 mg/gün, <60 olanlarda 10 mg/gün olarak uygulandı. Çalışmanın birincil sonlanımı, 180. gündeki UACR’deki rölatif değişimdi; eGFR’de bazale göre değişim ise sekonder sonlanımlardan biriydi. Bu analizde erken eGFR değişimi, bazalden 14. güne kadar olan değişim olarak tanımlandı; 14. günden sonraki değişimler eGFR seyri olarak değerlendirildi. Ayrıca tedavi süresince herhangi bir vizitte bazale göre ≥%30 eGFR düşüşü incelendi. Bu çalışmada 790 hasta yer aldı. 265’i kombinasyon, 263’ü finerenon ve 262’si empagliflozin tedavisi aldı. Agarwal ve ark. ilk 14 gündeki ortalama eGFR değişimi kombinasyon grubunda −6,6 mL/dk/1,73 m², finerenon grubunda −2,1 mL/dk/1,73 m² ve empagliflozin grubunda −4,8 mL/dk/1,73 m² idi (p<0,001) olarak buldu (Şekil 1). Kombinasyon ve empagliflozin gruplarında en düşük eGFR değerlerine 14. günde ulaşılırken, finerenon grubunda düşüş daha yavaş gelişti ve en düşük değer 90. günde görüldü. Şekil 2’de görüldüğü gibi tedavinin yanı sıra daha yüksek bazal eGFR ve bazalde diüretik kullanımı, erken eGFR düşüşünün anlamlı belirleyicileriydi. Bazal UACR erken eGFR düşüşü ile ilişkili değildi ancak sonraki eGFR seyrini etkiledi. Buna karşılık bazal eGFR’si 30 mL/dk/1,73 m² düzeyinde olan katılımcılarda hiçbir tedavi grubunda belirgin ve kalıcı bir eGFR düşüşü gözlenmedi. Bazal sistolik kan basıncının erken eGFR düşüşü üzerindeki etkisi istatistiksel anlamlılık sınırındaydı (p=0,053) ve Agarwal ve ark. tarafından anlamlı kabul edilmedi; sonraki eGFR seyriyle ise ilişkili değildi (p=0,38). Diüretik kullanımı, erken dönemden sonraki eGFR seyrini değiştirmedi. Ortalama eGFR düşüşü geri dönüşlüydü ve tedavi kesildikten sonra bazal değerlere doğru döndü.

Tedavi süresince herhangi bir vizitte ≥%30 eGFR düşüşü hastaların %17’sinde görüldü; bu oran kombinasyon grubunda %22, finerenon grubunda %17 ve empagliflozin grubunda %11 idi. Kombinasyon tedavisi, empagliflozin monoterapisine kıyasla ≥%30 eGFR düşüşü olasılığını anlamlı olarak artırdı; finerenon monoterapisine kıyasla ise fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Daha yüksek bazal eGFR, daha yüksek UACR ve bazalde diüretik kullanımı da ≥%30 eGFR düşüşünün bağımsız belirleyicileriydi.

Nedensel aracılık analizine 690 katılımcı dahil edildi. Kombinasyon tedavisiyle 180. gündeki UACR azalması, finerenona göre %29 ve empagliflozine göre %32 daha fazlaydı. Finerenon tedavisine empagliflozin eklendiğinde UACR’de sağlanan ek azalmanın %28’i erken eGFR değişimi üzerinden gerçekleşmişti (p=0,07); empagliflozine finerenon eklendiğinde ise bu oran yalnızca %5,2 idi (p=0,23).

Akut böbrek hasarı seyrek görüldü. Hiperkalemi ise ≥%30 eGFR düşüşü gelişenlerde, gelişmeyenlere göre daha sık saptandı.

Agarwal ve ark bu çalışmanın sonucunda, empagliflozin, finerenon ve özellikle kombinasyon tedavisi sonrasında görülen erken eGFR düşüşünün büyük ölçüde hemodinamik bir yanıt olduğunu düşünmüşlerdir. Ayrıca eGFR azalmasının tedavi kesildikten sonra bazale doğru dönmesi ve akut böbrek hasarının seyrek görülmesi, erken düşüşün kalıcı nefron kaybını yansıtmadığını desteklemektedir. Bazal eGFR’si 30 mL/dk/1,73 m² düzeyinde olanlarda belirgin bir erken düşüşün görülmemesi, ileri evre KBH’de hemodinamik yanıtın köreldiğini ve bu hasta grubunda güvenlilik profilinin kabul edilebilir olduğuna işaret etmektedir. Belirgin eGFR düşüşü geliştiğinde kardiyorenal koruyucu tedaviler kesilmeden önce volüm kaybı, aşırı diüretik kullanımı ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaç kullanımı gibi geri döndürülebilir nedenler değerlendirilmelidir. ≥%30 eGFR düşüşü hiperkalemiyle ilişkili olduğundan, özellikle finerenon kullanan hastalarda eGFR ve serum potasyumunun yakın izlenmesi önemlidir. Agarwal ve ark., eGFR ve serum potasyumu üzerindeki erken etkilerin değerlendirilebilmesi için tedavi başlangıcından sonraki ilk 90 gün boyunca izlem önermektedir.

Sonuç olarak, finerenon ve empagliflozin kombinasyonuyla görülen erken eGFR düşüşü, böbrek hasarından çok glomerüler hemodinamik yükün azalmasının beklenen farmakodinamik sonucu olarak değerlendirilebilir. Keşifsel aracılık analizi ayrıca empagliflozin ve finerenonun albüminüriyi azaltıcı ek etkilerinin farklı mekanizmalar üzerinden gerçekleşebileceğini düşündürmektedir.

Şekil 1. Tedavi guruplarının bazal düzeye göre eGFR değişimleri

Şekil 2. Bazale göre GFR’de ortalama değişimler. (A) Bazal UACR, (B) Bazal eGFR, (C) bazal sistolik kan basıncı, ve (D) bazal diüretik kullanımı.

Hazırlayanlar:Uzm. Dr. Kağan KARAMUTAFALİOĞLU, Prof. Dr. Kenan TURGUTALP, 10.09.2026

(Agarwal R, Correa-Rotter R, Navaneethan SD, Fukami K, Heerspink HJL, Mann JFE, McGill JB, Mottl AK, Nangaku M, Rosenstock J, Rossing P, Vaduganathan M, Scott C, Li L, Aldworth C, Green JB, Weir MR. Acute eGFR Changes and Their Mediation of Albuminuria Reduction with Empagliflozin and Finerenone. J Am Soc Nephrol. 2026 Sep 1;37(9):1969-1978. doi: 10.1681/ASN.0000001071. Epub 2026 Mar 29. PMID: 41905767)

Bu çalışma, idiyopatik nefrotik sendromlu (İNS) çocuklarda rituksimab (RTX) tedavisi sonrasında gelişen anti-rituksimab antikorlarının (ARA) sıklığını, klinik sonuçlarla ilişkisini ve ARA gelişimini etkileyen risk faktörlerini değerlendirmeyi amaçlamıştır. Rituksimab, özellikle sık relaps gösteren veya steroide bağımlı nefrotik sendromda  etkili bir tedavi olmakla birlikte, ilaca karşı gelişen antikorlar RTX’in etkinliğini azaltabilir ve infüzyon ilişkili reaksiyonlara (IRR) yol açabilir.

Bu retrospektif çalışmaya Mart 2024–Mayıs 2025 arasında RTX  tedavisi alan 90 çocuk dahil edilmiştir. RTX 375 mg/m² dozunda uygulanmış ve ARA düzeyleri infüzyondan yaklaşık üç ay sonra kemilüminesans yöntemiyle ölçülmüştür. Hastaların %78,9’u erke ve ilk RTX uygulamasındaki medyan yaş 9,9 yıl. Toplam 30 hastada (%33,3) ARA pozitifliği saptandı. ARA gelişimi tekrarlayan RTX uygulamalarıyla belirgin biçimde arttı: pozitiflik ilk infüzyondan sonra %12,5, ikinci infüzyondan sonra %16,7, üçüncüden sonra %44,4, dördüncüden sonra %60 ve dörtten fazla infüzyon alanlarda %85,7 idi. En belirgin artış üçüncü infüzyondan sonra gözlendi.

ARA pozitifliği RTX'in farmakodinamik etkinliğinin azalmasıyla ilişkiliydi. ARA pozitif hastalarda CD20⁺ B-hücre sayıları tedaviden üç ay sonra 109,6×10⁶/L, ARA negatiflerde ise 6,3×10⁶/L idi; altıncı ayda da fark devam etti. Bu bulgu ARA’nın RTX’e bağlı B-hücre deplesyonunu bozabileceğini düşündürmektedir. Klinik olarak en dikkat çekici sonuç relaps oranlarındaki farklılıktı: altı aylık takipte ARA pozitif hastaların %83,3’ünde, negatif hastaların ise yalnızca %25’inde relaps gelişti. Ayrıca relaps gelişen hastaların ARA titreleri remisyonda kalanlardan anlamlı olarak daha yüksekti.

Toplam 16 hastada (%17,7) IRR gelişti. İlk RTX infüzyonundaki reaksiyonlarla ARA arasında anlamlı ilişki bulunmazken, tekrarlayan infüzyonlarda gelişen IRR, ARA pozitifliğiyle güçlü biçimde ilişkiliydi.

Tek değişkenli analizde, cinsiyet, başlangıçta kullanılan immünsupresif ilaç sayısı, ilk RTX uygulamasındaki yaş, RTX infüzyon sayısı ve birden fazla infüzyon ilişkili reaksiyon görülmesinin ARA pozitifliği ile ilişkili olabileceği saptandı. Çok değişkenli analizde, ilk RTX uygulamasındaki daha genç yaş (OR = 0,819; %95 GA: 0,683–0,976; p = 0,026), RTX infüzyon sayısının fazla olması (OR = 2,963; %95 GA: 1,546–5,678; p = 0,001) ve birden fazla infüzyon ilişkili reaksiyon gelişmesi (OR = 32,333; %95 GA: 1,760–594,020; p = 0,019) ARA pozitifliği ile bağımsız olarak ilişkili bulundu.

Bu çalışma, sık relaps gösteren ve steroid bağımlı nefrotik sendromlu (FR/SDNS) çocuklarda RTX tedavisi sırasında ARA izleminin klinik açıdan yararlı olduğunu göstermektedir. ARA pozitifliği, RTX tedavisi sonrasında daha yüksek relaps oranı ve IRR sıklığında artış ile anlamlı düzeyde ilişkilidir. Bu nedenle, birden fazla RTX uygulaması gereken veya tedavi başarısızlığı yaşayan hastalarda, RTX infüzyonundan sonra ya da bir sonraki tedavi küründen önce ARA düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir.

Şekil.  Takip sırasında ARA durumu ile relaps arasındaki ilişki. (A) Altı aylık takip döneminde ARA-pozitif (n=30) ve ARA-negatif (n=60) hastalar arasındaki relaps oranlarının karşılaştırılması. (B) Relaps gelişen hastalar (n=40) ile remisyonda kalan hastalar (n=50) arasındaki ARA titrelerinin karşılaştırılması.

Hazırlayan:Prof. Dr. Yaşar KANDUR, 10.09.2026

(Lu X, Wang J, Yao Q, et al. Anti-rituximab antibodies: implications for clinical outcomes and safety in pediatric idiopathic nephrotic syndrome. Pediatr Nephrol. Published online August 7, 2026. doi:10.1007/s00467-026-07468-3)