Otozomal Dominant Polikistik Böbrek Hastalığı
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, en sık görülen kalıtsal böbrek hastalığıdır. Ayrıca en yaygın rastlanan kalıtsal hastalıklardan biridir. Örneğin, orak hücreli anemiden 10 kat, kistik fibrozdan 15 kat ve Huntington hastalığından 20 kat daha sıktır. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, son dönem böbrek yetersizliği olgularının %8-10'undan sorumludur. Bu nedenle, önemli bir morbidite ve mortalite nedenidir. Böbrekler dışında başka organlarda da kistler geliştiğinden ve değişik sistemlere ait başka patolojiler de görülebileceğinden dolayı sistemik bir hastalık olarak kabul edilir. Bu hastalığa eskiden erişkin tipte polikistik böbrek hastalığı denmekte idi. Fakat, son yıllarda tanı yöntemlerinin gelişmesi sonucunda, bu hastalığın çocukluk yaşlarında, hatta bebeklik döneminde ve intrauterin hayatta bile görülebileceğinin anlaşılmasından dolayı, günümüzde bu terim terkedilmiştir. Bunun yerine hastalık geçiş şekli ile (otozomal dominant) anılmaktadır.
Epidemiyoloji ve Genetik Özellikler
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, değişik serilerin sonuçlarına göre, 400 ile 1000 canlı doğumdan birinde saptanır. Erkek ve kadınlarda eşit oranda rastlanır. Otozomal dominant geçişin özelliği olarak, anne veya babadan birinde bu hastalık varsa, çocuğa geçiş riski %50'dir. Olguların yaklaşık %85'inde sorumlu gen 16. kromozomun kısa kolunda (16p13.3) yerleşmiştir. Bu gen PKD1 (polycystic kidney disease 1) geni olarak da anılmaktadır. Geri kalan hastalarda ise defekt 4. kromozomun uzun kolunda (4q13-23) olup bu gene PKD2 geni adı verilmiştir. Son yıllardaki yoğun çalışmalar sonucunda, her iki gen de klonlanabilmiştir. Seyrek olarak, bu iki geni de taşımayan polikistik böbrek hastalıklı ailelerin olduğu gözlenmiştir. Bu nedenle ayrıca PKD3 geninin varlığına da inanılmaktadır fakat bu gen henüz izole edilememiştir.
PKD1 geni çok büyük ve kompleks bir yapıya sahiptir. Toplam 53 kilobaz içerir ve 46 eksondan oluşmuştur. Bu genin 16. kromozomun kısa kolunun üzerinde en azından üç kez tekrarlandığı saptanmıştır. PKD1 geninin sentez ettiği proteine polikistin 1 adı verilmiştir. Polikistin 1, büyük bir plazma membranı proteinidir; glukoprotein yapısındadır; 4302 amino asitten oluşmuştur ve molekül ağırlığı 485 kilodaltondur. Onbir adet transmembran kısmı vardır. Amino grubunu taşıyan ucu ekstrasitoplazmiktir. Bu moleküler yapıya dayanarak, polikistin 1'in bir reseptör olduğu düşünülmektedir. Polikistin 1, epitel hücrelerinin plazma membranında yer alır. Görevi tam olarak bilinmemekle birlikte, hücre-hücre ve hücre-matriks iletişiminde rol aldığı düşünülmektedir. Bu yönü ile bazal membran sentezinde ve hücre farklılaşmasında görevi olabilir. İmmunohistokimyasal çalışmalarda, polikistin 1'in fetal dönemde yoğun bir şekilde böbrek tubulus epitel hücrelerinde yer aldığı gösterilmiştir. Zamanla miktarının giderek azalması, polikistin 1'in böbrek gelişiminde rolünün olabileceğini düşündürmektedir. Bu protein, böbrek tubulus epiteli dışında, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında etkilenen yerler olan, safra kanallarında, pankreas kanallarında ve serebral damarlarda da gösterilmiştir. Bu hastalıkta, anormal yapıdaki polikistin 1, kist epitel hücrelerinde aşırı derecede sentez edilmektedir.
Olguların yaklaşık %10-15'inden sorumlu olan ve 15 eksondan oluşan PKD2 geninin sentez ettiği proteine ise polikistin 2 adı verilmiştir. Polikistin 2 de, polikistin 1 gibi, bir plazma membranı proteinidir. Toplam 968 amino asit içermektedir; molekül ağırlığı 110 kilodaltondur ve 6 adet transmembran kısmı vardır. Polikistin 2'nin yapısı kalsiyum kanallarına benzerlik gösterir. Görevi bilinmemektedir. Polikistin 1 ve polikistin 2'nin sitoplazmadaki karboksil grubu taşıyan uçları birbiri ile etkileşim halindedir. Bu bulgu, bu iki farklı proteinin bilinmeyen ortak bir etki sonucu hastalığa yol açtığını düşündürmektedir.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında gerek değişik aileler arasında, gerekse de aile içindeki fertler arasında fenotip farklılıklar dikkati çeker. Bunun nedeni tam anlaşılamamakla birlikte, yukarıda belirtilen farklı genotip özellikler, en azından bazı aileler arasındaki fenotip farklılıkları açıklayabilir. Anormal gen olarak PKD1'i taşıyan hastalarda, PKD2'yi taşıyanlara göre, hastalığın ortaya çıkış yaşı, hipertansiyonun görülmesi ve son dönem böbrek yetersizliğine erişme süresi daha erkendir. Yapılan bir çalışmada, PKD1 genini taşıyan hastalarda son dönem böbrek yetersizliğine erişme yaşı ortalaması 57 iken, PKD2 genini taşıyanlarda 69 olarak bulunmuştur.
Hem PKD1, hem de PKD2 geninde çok sayıda mutasyon tarif edilmiştir. Bu değişik mutasyonlar, hastalıkta değişik fenotiplere yol açabilir. Aynı aileler içinde bile gözlenen belirgin fenotip farklılıklar nedeniyle, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan bir hastada, ailenin diğe
Patoloji ve Patogenez
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında her iki böbrek normalden büyüktür ve değişik büyüklükte çok sayıda kistler taşır. Böbrekler büyümelerine rağmen, çoğu kez normal şekillerini korur. Bazen böbrekler tüm batını kaplayacak kadar büyüyebilir.
Böbrek kesitlerinde değişik büyüklüklerde kistlerle karşılaşılır. Çıplak gözle güçlükle farkedilebilen kistlerin yanında, çapı 10 cm .'den daha da büyük kistler olabilir. Kistlerin içindeki sıvı genellikle berrak ve açık renktedir. Fakat, infekte olmuş kistlerde daha koyu renkte iltihap sıvısı, kanama olan kistlerde de taze veya eski kan olabilir.
Kistler tek bir epitel tabakası ile çevrilidir. Bazı kistlerde lümen içine doğru epitel hiperplazisi görülür. Bazal membranda ayrışma, duplikasyon ve kalınlaşma dikkati çeker. İlerlemiş olgularda interstisyel fibrozis görülür.
Kistler, nefron boyunca herhangi bir yerden gelişebilir. Kisti çevreleyen epitel hücreleri transport fonksiyonlarını korur. Bunun sonucunda kistik sıvının içeriği, geliştiği nefron segmentini yansıtır: Proksimal tubulustan gelişmiş olan kistlerin sıvısındaki sodyum, potasyum, klorür, hidrojen, kreatinin ve üre konsantrasyonları serumunkine benzerlik gösterir. Buna karşılık, distal nefrondan gelişmiş olan kistlerin sıvısında sodyum ve klorür konsantrasyonu düşük, potasyum, hidrojen, kreatinin ve üre konsantrasyonları serumunkinden yüksektir.
Yapılan araştırmalarda, tüm nefronların sadece %1-2'sinden kistlerin geliştiği anlaşılmıştır. Bütün hücrelerin patolojik geni taşımasına karşın, tubulusların çok az bir kısmından kistik gelişimin olması, patogenezde ?ikinci vuruş hipotezi?nin geçerli olabileceğini düşündürmektedir. Bu hipoteze göre, hücrede sadece bir allelde patolojik gen olduğu zaman bir fenotip değişiklik olmamakta, fakat bir somatik mutasyon sonucu diğer alleldeki normal gende de bozukluk olduğu zaman, hücrede patolojik değişiklikler ortaya çıkmaktadır. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında tüm hücrelerde birer adet anormal PKD1 geni olduğu halde, diğer alleldeki normal PKD1 geni etkilenmediği sürece yeterli miktarda ve normal yapıda polikistin 1 sentezi gerçekleşebildiği için hiçbir kistik değişim olmamaktadır. Bununla birlikte, sağlam olan ikinci gende somatik bir mutasyonun olduğu bazı nadir hücrelerde, her iki gen de patolojik hale geldiği için, normal polikistin1 sentezi gerçekleşemeyecek ve bu hücrelerin olduğu bölgeden kistik gelişim başlayacaktır. Özetle, bu hipoteze göre, bu hastalıkta kistlerin gelişebilmesi için her iki genin de etkilenmesi gereklidir. Bu nedenle de tüm nefronlardan sadece somatik mutasyonun olduğu çok az bir kısmında kistik gelişim ile karşılaşılır. Eğer bu görüş doğru ise, bu hastalık otozomal dominant geçiş göstermesine rağmen, PKD1 geninin resesif özellik gösterdiği söylenebilir.
Kist gelişimi intrauterin hayatta başlar. Kistlerin patogenezinde başlıca 3 faktör sorumlu tutulmaktadır: (1) Tubulus hücrelerinin hiperplazisi; (2) Tubulus hücrelerinden aşırı sekresyon; (3) Ekstraselüler matriks sentezinde ve metabolizmasında bozukluk.
1. Tubulus hücrelerinin hiperplazisi: Bütün kistik hastalıklardaki ortak bulgu epitel hücrelerinin hiperplazisidir. Deneysel çalışmalarda bu hücrelerin farklılaşmasını tamamlayamamış olduğu anlaşılmıştır. Tam farklılaşamamış bir aşamada kalan bu tubulus hücrelerinin aşırı proliferasyonu sonucu kistler gelişir ve büyür. Bazı kistlerde bu hiperplazi daha ileri boyutlardadır ve lümen içine doğru gelişen polipoid yapıları görmek mümkündür. Yapılan çalışmalarda, kist duvarındaki epitel hücrelerinde prolifere olan hücre nukleus antijeni (PCNA ? proliferating cell nuclear antigen) artışı gösterilmiştir. Ayrıca, polikistik böbreklerde c-myc, c-fos ve c-jun gibi protoonkojenlerin ekspresyonunda artış saptanmıştır. Hücre proliferasyonuna yol açan genlerden biri olan c-myc geninin ekspresyonunun arttığı transjenik farelerin böbreklerinde kistik gelişimin olması, proliferasyonun kist patogenezindeki önemini desteklemektedir. Deneysel çalışmalar sonucunda, hücre proliferasyonunda ve kistlerin büyümesinde hormonların ve büyüme faktörlerinin de rolünün olduğu anlaşılmıştır. Bu hastalıkta, tubulus epitel hücreleri, ?transforming? büyüme faktörü alfa ve epidermal büyüme faktörünün uyarısına karşı aşırı derecede proliferasyon gösterir. Bu her iki büyüme faktörü de, bu hastalardan elde edilen kist sıvısında gösterilmiştir. Bu büyüme faktörleri, hücre kültürlerinde kistojenik etki göterirler. Ayrıca, kist epitel hücrelerinin apikal membranında epidermal büyüme faktörü reseptörünün varlığı saptanmıştır.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında hücre proliferasyonunda artış dışında, son yıllarda üzerinde araştırılan bir diğer konu apoptoz artışıdır. Polikistik böbrek hastalığı olan insanlarda ve sıçan modellerinde gerek kist epitelinde, gerekse de kist gelişiminin olmadığı normal tubulusların epitelinde apoptoz artışı gösterilmiştir. Antiapoptotik genlerden biri olan bcl-2 geninin ortadan kaldırıldığı transjenik farelerde birçok organda yaygın apoptoz ile birlikte, böbreklerde kistlerin gelişmesi patogenezde apoptoz artışının önemini vurgulamaktadır.
Otozomal dominant böbrek hastalığında tüm nefronların sadece %1-2'sinden kistlerin gelişmesi, bu hastalıktaki böbrek yetersizliği gelişiminin nasıl olduğunun açıklanmasını zorlaştırmaktadır. Kistlerin büyüyerek normal parenkime bası yapması sonucu böbrek yetersizliği geliştiği düşüncesi uzun yıllardan beri birçok yazar tarafından kabul edilmiştir. Buna karşılık, aşırı derecede büyümüş, yaygın böbrek kistleri olan birçok hastada böbrek fonksiyonlarının normal olması veya böbreklerinde fazla büyüme olmadığı halde bazı hastalarda böbrek yetersizliği gelişiminin görülmesi, böbrek fonksiyonlarının bozulmasında başka mekanizmaların da söz konusu olabileceğini düşündürmektedir. Bu hastalıkta, kist duvarı dışında normal tubuluslarda bile apoptoz artışının gösterilmesi nedeniyle, sağlam nefronların apoptoz ile ortadan kalkmasının böbrek yetersizliği gelişimine neden olabileceğini ileri süren yazarlar vardır.
2. Tubulus hücrelerinden aşırı sekresyon: Kistlerin oluşmaya başladığı erken dönemde kistlerin içindeki sıvının kaynağı ultrafiltrattır. Zamanla kistler büyüdükçe, her iki taraftaki tubulus bağlantıları kesilir. Bu aşamadan sonra kistlerin büyümeye devam etmeleri, epitelden lümene sekresyon olduğunu göstermektedir.
Kist epiteli ile yapılan hücre kültürü çalışmalarında kist sıvısının sekresyonu uyardığı görülmüştür. Bu bulgu, kist sıvısında hücre sekresyonunu uyaran bir maddenin varlığını ortaya koymaktadır. Lipid yapısında olan bu maddeye ?kist aktive edici faktör? adı verilmiştir. Bu faktör, böbrek epiteli hücre kültürlerinde siklik AMP (cAMP) sentezini uyarıcı etki gösterir. Bu uyarı, sıvı sekresyonuna ve hücre proliferasyonuna neden olur. Siklik AMP ile sekresyonun uyarılabilmesi, burada adenilat siklaz yolunun rol aldığını düşündürmektedir. Yapılan hücre kültürü çalışmalarında, prostaglandin E 1 , kolera toksini ve forskolin gibi cAMP düzeyini artıran maddelerin, kist epitelinden sekresyonu artırdığı görülmüştür. Büyük kistlerin perkütan olarak boşaltıldığı olgularda, kısa sürede kist boşluğunda tekrar sıvı birikiminin olması sekresyonun önemli rolünü göstermektedir.
Yapılan bazı çalışmalarda, normalde tubulus epitel hücrelerinin bazolateral yüzünde olması gereken Na + -K + -ATPaz'ın, bazı kistlerin epitelinin apikal tarafında olduğu saptanmıştır. Buna ek olarak, sodyum transportunun apikal tarafa doğru olduğu da gösterilmiştir. Bu bulgu, sıvı transportunun ters yönde, yani lümen içine doğru olduğunu düşündürmektedir.
Son zamanlarda, kistik fibroz transmembran reseptörünün (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ? CFTR) bu hastalığın patogenezinde rol oynayabileceğini düşündüren çalışmalar vardır. Bu reseptör, cAMP'ye bağımlı bir klorür kanalıdır ve kist epitelinin apikal yüzünde varlığı gösterilmiştir. Bu kanaldan aktif klorür sekresyonu, kist lümeni içine sıvı sekresyonunu ve hücre proliferasyonunu uyarır.
3. Ekstraselüler matriks sentezinde ve metabolizmasında bozukluk: Kistlerin bazal membranlarında ayrılma, duplikasyon ve lamelleşme gibi yapısal bozukluklar olduğu bilinmektedir. Kist gelişiminin ileri dönemlerinde bazal membranda kalınlaşma izlenir. İmmunohistokimyasal çalışmalar sonucunda, normalde tubulus bazal membranında bulunan laminin ve tip IV kollajen gibi bağ dokusu maddelerinin, polikistik böbreklerde aşırı derecede arttığı görülmüştür. Deneysel çalışmalarda, polikistik böbreklerden izole edilen fibroblastlarda aşırı proliferasyon saptanmıştır. Fibroblast artışı aşırı ekstraselüler matriks birikimine yol açmaktadır. Ayrıca, interstisyel proteinleri parçalayan proteolitik enzimlerden olan matriks metalloproteinazların, hem otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan hastalardan elde edilen kist sıvısında, hem de kist duvarındaki hücrelerden yapılan kültürlerde arttığı gösterilmiştir.
Bazal membrandaki tarif edilen bu bozukluklar, komplians bozukluğuna yol açabilir. Komplians bozukluğu, diğer organlarda kist oluşumu, intrakranial anevrizmalar, kolon divertikülleri, kalp kapak bozuklukları ve herni gelişimi gibi ekstrarenal bozuklukları da açıklar. Yine de, deneysel çalışmalar, bazal membrandaki komplians bozukluğunun kist gelişimi için yeterli bir faktör olmadığını düşündürmektedir. Bir diğer görüşe göre ise, bazal membran yapısındaki değişiklik, hücre-matriks etkileşimini bozarak anormal hücre proliferasyonuna, adhezyonda, farklılaşmada, morfogenezde ve gen ekspresyonunda bozukluğa yol açarak kist oluşumuna neden olabilir.
Son zamanlarda, adhezyon moleküllerinden olan E-kadherinin patogenezdeki rolü araştırılmaktadır. E-kadherinin sitoplazmik kısmı, hücre içindeki ?-katenin ile bir kompleks oluşturur. Polikistin-1, bu kompleks ile etkileşim halindedir. Bu kompleksin morfogenezde ve polarize epitelin oluşmasında önemli rolu vardır. Polikistik böbrek hastalığında görülen anormal hücre proliferasyonu ve anormal hücre polaritesi, patolojik yapıdaki polikistin-1'in E-kadherin ve ?-katenin ile olan etkileşimindeki bozukluğa bağlı olabilir.
Klinik Bulgular
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı, erken yaşlarda asemptomatik olabilir. Yaş ilerledikçe semptomların görülme sıklığı artar. En sık rastlanan başlangıç semptomları ağrı, idrar yolu infeksiyonu bulguları, makroskopik hematüri atakları veya tesadüfen saptanan hipertansiyondur. Ağrı ve hematüri en sık görülen klinik bulgulardır. Aşırı sayıdaki kistler nedeniyle böbrek boyutları büyümüş olan hastalarda ağrı daha sıktır. Kistlerin büyümesi sonucu böbrek kapsülünün gerilmesi veya etraf organlara bası yapması ağrı nedeni olabilir. Ayrıca kist içine kanama ve kist infeksiyonları sonucu da ağrı olabilir. Bir diğer ağrı nedeni, taş veya pıhtı nedeniyle gelişen obstrüksiyondur. Bu durumda ağrı kolik şeklindedir.
Mikroskopik veya makroskopik, ağrılı veya ağrısız hematüri sık görülen bir belirtidir. Hematüri atakları, böbrek boyutları büyümüş olan hastalarda daha sıktır. Kist duvarının çatlaması hematüri ataklarından sorumlu tutulmuştur. Böbrek taşı da hematüri nedeni olabilir. Bu hastalıkta böbrek taşı sıklığında artış söz konusudur. Olguların %20'sinde böbrek taşı görülür. Bu taşlar, kalsiyum oksalat veya ürik asit taşlarıdır. Kistlerin toplayıcı sisteme yaptığı bası sonucu gelişen idrar stazının taş insidansının artmasında önemli rolü olabilir. Bazı çalışmalarda, bu hastalarda saptanan hipositratüri, hiperoksalüri ve hiperürisemi de taş gelişimine katkıda bulunabilir. Ayrıca taş saptanan olgularda, saptanmayanlara göre idrar pH'ının daha düşük olduğu görülmüştür. İdrar pH'ının daha düşük olması ürik asit presipitasyonunu kolaylaştırarak ürik asit taşlarının sıklığında artışa yol açabilir.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında üriner sistem infeksiyonları sıktır. Bu infeksiyonların çoğu alt üriner sistemdedir. Bununla birlikte, piyelonefrit ve kist infeksiyonları da görülebilir. Üriner sistem infeksiyonları kadınlarda daha sıktır. Üriner sisteme yönelik kateterizasyonlar önemli risk faktörüdür.
Hipertansiyon, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan çocukların %30'unda, erişkinlerin ise %60'ında böbrek yetersizliği gelişmeden ortaya çıkar. Böbrek yetersizliği gelişenlerin ise %80'inden fazlasında hipertansiyon görülür. Fazla sayıda kist nedeniyle böbrek boyutları büyümüş olan hastalarda hipertansiyon ile daha sık karşılaşılır. Büyüyen kistlerin intrarenal damarlara bası yaparak iskemiye yol açması, bunun sonucunda da renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesinin artışı hipertansiyondan sorumlu tutulmaktadır. Aşırı derecede büyümüş kistlerin yaptığı ağrı nedeniyle kist dekompresyonu yapılan bazı olgularda hipertansiyonun geçici de olsa düzelmesi, bu görüşü desteklemektedir. Ayrıca, anjiyografi yapılan polikistik böbrekli hastalarda intrarenal damarlara kistlerin yaptığı bası net olarak görülebilmektedir. Nefrektomi örneklerinde yapılan araştırmalar sonucunda jukstaglomeruler aparatta renin sentezinin arttığının gösterilmesi, afferent arteriyol duvarı boyunca ve kistlerin duvarında renin granüllerinin varlığı, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesinin artışının kanıtlarıdır. Böbrek fonksiyonları normal olan hipertansif olgularda, benzer böbrek fonksiyonları ve benzer kan basıncı düzeyi olan esansiyel hipertansiyonlu hastalara göre plazma renin düzeyleri daha yüksektir. Ayrıca, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin uyarıldığını daha belirgin gösteren bir yöntem olan kaptopril uygulamasına renin cevabı, bu hastalarda, esansiyel hipertansiyonu olan hastalara göre daha fazladır. Bu hastalarda, kaptopril uygulaması sonrası renal vasküler dirençte azalma ve renal kan akımında artış gösterilmiştir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı bilateral olduğu için, kist basısı sonucu gelişen iskemi de bilateraldir. Bu açıdan bu hastalık, bilateral renal arter stenozuna benzetilebilir. Gerçekten de, bilateral renal arter stenozunda olduğu gibi, anjiyotensin konverting enzim inhibitörü ile akut böbrek yetersizliği gelişen olgular bildirilmiştir. Bu olguların ortak özelliği, ileri derecede intarenal iskemi olduğunu düşündürecek şekilde, böbreklerinin ileri derecede büyük olmaları ve bazal böbrek fonksiyonlarının düşük olmasıdır.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı sıklıkla böbrekleri etkilemekle birlikte kardiyovasküler ve gastrointestinal sistemleri de etkileyen sistemik bir hastalıktır. Hastalığın en sık görülen ekstrarenal bulgusu %50'ye varan oranlarda saptanan karaciğer kistleridir. Karaciğer kistleri safra kanallarından kaynaklanır. Kadınlarda daha sıktır. Karaciğer kistlerinin büyümesinde ve sayılarının artmasında gebeliklerin olumsuz etkileri vardır. Buna ek olarak, östrojen tedavisi gören kadınlarda karaciğer kistlerinin daha yaygın olarak görülmesi, etyolojide östrojenin önemli rol oynadığını düşündürmektedir. Karaciğer kistlerinin ileri derecede arttığı olgularda bile, parenkim yetersizliği ile karşılaşılmaz. Yaş ilerledikçe karaciğer kistlerinin sayısı ve büyüklüğü artar. Son yıllarda bu hastalarda sürvinin uzaması nedeniyle karaciğer kistleri ile ilgili sorunlarda da artış görülmeye başlamıştır. Karaciğer kistleri infekte olabilir. Ayrıca, karaciğerdeki kistlerin masif derecede büyümesi sonucu portal hipertansiyon gelişebilir; bası semptomları ile karşılaşılabilir. Budd-Chiari sendromu ve asit gelişimi olabilir. Bu olgularda, ileri derecede büyümüş kistlerin cerrahi olarak boşaltılması gerekebilir. İleri derecede kistik gelişim nedeniyle karaciğer transplantasyonu yapılan olgular vardır.
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığında sıklıkla görülen konjenital hepatik fibroz, nadiren otozomal dominant polikistik böbrek hastalığına da eşlik edebilir. Ayrıca, bu hastalıkta kolanjiyokarsinom gelişimi de bildirilmiştir. İntrahepatik safra kanallarında dilatasyonun görüldüğü Caroli hastalığı ile birlikte olan olgular vardır.
Karaciğer dışında, daha seyrek olarak, dalak ve pankreasta da kistler görülebilir. Ayrıca, akciğer kistleri, araknoid kistleri, testis ve vezikula seminalis kistleri bu hastalarda normal popülasyona göre daha sık olarak bildirilmiştir. İnguinal herni gelişimi de normal popülasyona göre daha sıktır.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında sık görülen ekstrarenal bulgulardan biri de kolon divertikülleridir. Divertiküller özellikle hemodiyaliz tedavisi gören polikistik böbrek hastalarında sıktır; perforasyon ve intraabdominal abse gelişimine neden olabilir. Yapılan bir çalışmada, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığına bağlı son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda baryumlu lavman opak tetkiki ile %83 oranında divertikül ile karşılaşılmıştır. Oysa bu oran, başka nedenlere bağlı son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda %32 olarak bulunmuştur.
Kalp kapak bozukluklarının polikistik böbrek hastalarında sık olduğu bilinmektedir. Bunlar arasında mitral kapak prolapsusu ortalama %25 sıklıkla başta gelmektedir. Mitral, aort ve triküspit yetersizliği ve triküspit kapak prolapsusu normale göre daha sıktır. Aort kökünde dilatasyon, biküspid aort kapağı ve aort koarktasyonu gibi bozukluklar da görülebilir. Sol ventrikül hipertrofisi sık karşılaşılan bir bulgudur. Yapılan bir çalışmada, hipertansif polikistik böbrek hastalarının %48'inde sol ventrikül hipertrofisi görülmüştür. Normotansif olan hastalarda bile % 23 oranında sol ventrikül hipertrofisi saptanmıştır.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında intrakranial anevrizmalar görülebilir. Değişik çalışmalarda farklı sonuçlar olmakla birlikte, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olgularının %5-10'unda intrakranial anevrizmalar gelişir. Bu insidans, genel popülasyona göre 5 kat daha sıktır. Bu hastalarda, anevrizmanın rüptür insidansı genel popülasyona göre daha fazladır ve daha erken yaştadır. Ayrıca multipl anevrizmalar olabilir, zamanla sayıları ve büyüklükleri artabilir. Bu anevrizmaların belirli ailelerde daha sık olduğu gözlenmiştir. Anevrizma rüptürü, hastalarda ilk bulgu olabilir. Hipertansiyonu olanlarda rüptür riskinin daha yüksek olduğu bilinmekle birlikte, normotansif hastalarda da rüptür olabileceği akıldan çıkarılmamalıdır.
İntrakranial anevrizmalar dışında, başka organlarda da anevrizma insidansının artmış olduğu düşünülmektedir. Disekan aort anevrizmalarının görüldüğü olgular bildirilmektedir. Ayrıca koroner arter anevrizmaları da bildirilmiştir.
Polikistik böbreklerde karsinom saptanan olgular vardır. Bu nedenle, böbrek karsinomu gelişme riskinin normal popülasyona göre daha sık olduğunu düşünenler vardır.
Tanı
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığının düşünülmesi gereken olguları başlıca üç grupta toplayabiliriz: (1) Ailesinde bu hastalık olanlar; (2) Bu hastalıktan şüphelenilmesi gereken klinik bulguları olanlar; (3) Başka bir amaçla yapılan ultrasonografi veya bilgisayarlı tomografi gibi görüntüleme tetkiki sırasında multipl kistler saptananlar.
Tanının konulmasında aile hikayesi, fizik muayene, laboratuar bulguları ve görüntüleme yöntemelerinden yararlanılır. Nadir olarak, bazı özel durumlarda, gen analizi yöntemleri gerekebilir. Aile hikayesinin pozitif olması tanı için çok destekleyicidir. Fakat olguların sadece %60'ında aile hikayesi pozitiftir. Bunun nedeni mutasyon sıklığının yüksek olması değildir çünkü aile bireylerinin ultrasonografik olarak tarandığı çalışmalarda, olguların %90'ında ailede otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı saptanabilmiştir. Bu bulgu, asemptomatik hastaların çokluğunu göstermektedir.
Fizik muayenede, yaygın kistleri olan hastalarda bilateral böbrekler ele gelebilir. Ayrıca hastaların %30'unda hepatomegali saptanır. Bunun nedeni karaciğer kistleridir. Fizik muayenede sıklıkla hipertansiyon saptanır. Buna ek olarak, kalp kapak bozukluklarına bağlı oskültasyon bulguları olabilir.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığına bağlı böbrek yetersizliği olan hastalarda, kronik böbrek yetersizliğine yol açan diğer nedenlere göre, anemi ile daha seyrek karşılaşılır. Bu hastalarda, serum eritropoetin düzeyleri diğer kronik böbrek hastalarına göre 2 kat daha yüksektir. Seyrek olarak eritrositoz saptanabilir.
İdrar tetkikinde nonspesifik bulgularla karşılaşılır. Hafif derecede proteinüri, hematüri ve/veya piyüri bulunabilir. Proteinüri, hipertansiyonu olanlarda, böbrek boyutları büyümüş olanlarda ve böbrek fonksiyonları azalmış olanlarda daha belirgindir. Piyüri, üriner infeksiyon olmadan da ortaya çıkabilir (steril piyüri). Ayrıca, idrarda çift kırıcı lipid cisimlerle karşılaşılabilir. Yapılan bir çalışmada, polikistik böbrek hastalarının %60'ının idrarında saptanan bu lipid cisimlerin kistlerden kaynaklandığı düşünülmektedir. Konsantrasyon testi erken dönemde bozulur. Konsantrasyon defekti, yaş ilerledikçe artar.
Ultrasonografi, bilgisayarlı tomografi veya magnetik rezonans görüntüleme yöntemleri ile böbrek kistleri gösterilebilir. Tanının konulması için tercih edilen yöntem ultrasonografidir. Ultrasonografi, diğer yöntemlere göre daha ucuzdur, kontrast madde gerekmez, radyasyona maruz kalınmaz, çocuklarda ve gebelerde bile rahatlıkla uygulanabilir. Ultrasonografi ile tanının konmasında hastanın yaşı mutlaka gözönüne alınmalıdır. Özellikle yaş ilerledikçe basit kistlerin gelişme insidansı arttığından dolayı, çocuklarda veya çok genç yaşlarda saptanan kist veya kistler ile ileri yaşlarda saptanan kistlerin tanı değerleri farklıdır. Özellikle ileri yaştaki hastalarda multipl basit kistler, polikistik böbrek hastalığı ile karışabilir. Ravine tarafından tarif edilen ultrasonografi tanı kriterleri, dünyada birçok merkez tarafından kabul edilmektedir. Ravine'in kriterlerine göre, aile hikayesi pozitif olan 30 yaşının altındaki bir hastada, bir veya iki böbrekte 2 veya daha fazla kistin görülmesi ile otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı tanısı konur. Hastanın yaşı 30 ile 59 arasında ise, her iki böbrekte birden, en azından ikişer kistin görülmesi ile tanı konur. Altmış yaşın üzerindeki hastalarda ise otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı tanısının konabilmesi için, her iki böbrekte birden, en azından dörder kistin görülmesi gereklidir. Bu kriterler, PKD1 genini taşıyan hastalar için tarif edilmiştir. PKD2 genini taşıyan hastalarda, bulguların daha ileri yaşlarda ortaya çıkabileceği akıldan çıkarılmamalıdır. Ayrıca, pratik uygulamada, yukarıdaki kriterlere tam olarak uymayan ve kesin tanısı konulamayan hastalar vardır. Bu hastalarda, ultrasonografi ile karaciğer gibi diğer organlarda da kistlerin görülmesi otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı tanısını kolaylaştırır. Bilgisayarlı tomografi, ultrasonografiye göre daha hassas bir yöntemdir. Bu hastalıkta ilk tanı aracı olarak başvurulmamakla birlikte, şüpheli ultrasonografi bulguları olan ve kesin tanının mutlaka bilinmesi gereken olgularda yararlı olabilir. Ayrıca, hemoraji, abse ve taş gibi komplikasyonların geliştiği hastalarda ve karsinom şüphesinde bilgisayarlı tomografiye başvurulur. Magnetik rezonans görüntüleme yöntemi ile de kistler saptanabilir. Fakat, diğer görüntüleme yöntemlerine göre daha pahalı olması nedeniyle ilk tanı aracı olarak başvurulmaz.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığını bazen otozomal resesif polikistik böbrek hastalığından ayırmak gerekebilir. Aile hikayesi negatif olan bir bebekte veya çocukta ultrasonografik tetkikte bilateral büyümüş ve ekojenitesi artmış böbreklerin görülmesi ön planda otozomal resesif polikistik böbrek hastalığını düşündürür. Kistlerin görülmesi ise otozomal dominant polikistik böbrek hastalığına uyar. Yine de ultrasonografi bulgularına dayanarak her zaman ayırım söz konusu olmayabilir. Ayrıca, her iki hastalığın da bebeklik, çocukluk ve erişkin yaşlarda belirti verebileceği bilindiğinden, ortaya çıkış yaşı kesin bir kriter değildir. Her iki hastalığın ayrılmasında çok yardımcı olabilecek bir çözüm, anne ve babanın ultrasonografik tetkikidir. Eğer anne ve baba 30 yaşın üzerinde olup, normal ultrasonografi bulguları gösteriyorlarsa, çocukta büyük olasılıkla otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı söz konusudur.
Ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken diğer iki hastalık tüberoz skleroz kompleksi ve von Hippel-Lindau hastalığıdır. Bu iki hastalık da otozomal dominant geçiş gösterir ve bilateral böbrek kistleri ile karşılaşılabilir. Tüberoz skleroz kompleksi, otozomal dominant geçiş gösteren bir hastalık olmasına karşılık, spontan mutasyon oranı yüksektir. Bu nedenle anne ve baba normal olabilir. Böyle olgularda, tüberoz skleroz kompleksine özgü sistemik bulgular araştırılmalıdır.
Gen bağlantı analizi yöntemine, pahalı olması ve aileden 2 ayrı kişiye daha ihtiyaç duyulması nedeniyle bazı özel durumlar dışında pek başvurulmaz. Tanının mutlaka bilinmesi gerektiği durumlarda gen bağlantı analizi gerekir. Örneğin, genç yaşta olan ve ailesinde otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı nedeniyle son dönem böbrek yetersizliği gelişen bir yakınına böbrek vermek isteyen bir kişide ileride bu hastalığın gelişip gelişmeyeceği kesin olarak bilinmelidir. Ayrıca ailesinde bu hastalık olan biri, bu geni kendisinin taşıyıp taşımadığını kesin olarak bilmek isteyebilir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olan bir anne veya baba, doğacak çocuğunun aynı geni taşıyıp taşımadığını öğrenmek isteyebilir. Böyle durumlarda gen analizine başvurulmadan önce, kişinin patolojik geni taşıdığının bilinmesinin ileride ne gibi sorunlar doğurabileceği detaylı olarak anlatılmalıdır. Bu yöntem ile tanı konulmasına rağmen prognoz hakkında bir fikir edinilemez. Bu da hastada psikolojik sorunlara yol açabilir. Ayrıca, farklı ülkelerin değişik sigorta sistemlerine göre, böyle bir tanının konması sağlık ve hayat sigortalarında sorun yaratabilir. Benzer şekilde, kişinin ileride iş bulmasında da zorluklar çıkabilir.
Yukarıda sayılan nedenlerden dolayı, polikistik böbrek hastalığı olan bir ailedeki asemptomatik çocukların polikistik böbrek hastalığı açısından araştırılması ailenin isteğine bırakılmalıdır. Bu asemptomatik olgularda, yıllık kan basıncı kontrolu ve idrar tetkiki önerilir. Hipertansiyon tedavi edilmelidir. Ayrıca çocuklar dehidratasyondan korunmalıdır.
Hastalığın Seyri ve Tedavi
Hastaların çoğunda uzun yıllar içinde glomerüler filtrasyon hızında progresif bir azalma gözlenir. Son dönem böbrek yetersizliği gelişimi 40 yaşının altında nadiren görülür. Elli yaşına kadar hastaların yaklaşık %25'inde, 60 yaşına kadar ise % 50'sinde son dönem böbrek yetersizliği tablosu görülür.
Son dönem böbrek yetersizliği gelişiminde rol oynayan faktörlerden biri hastanın taşıdığı gen tipidir. Yapılan bir çalışmada, PKD1 genini taşıyanlarda serum kreatinin düzeyinin 1.5 mg/dl'yi aşması ortalama 49 yaşında görülürken, PKD2 genini taşıyanlar 70 yaşından sonra bu düzeyi aşmaktadır. Ayrıca, birçok çalışma, kadınlarda son dönem böbrek yetersizliğine gidişin, erkeklere göre daha yavaş olduğunu göstermiştir. Belirtileri nedeniyle erken yaşta tanı konulan hastalar, makroskopik hematüri atakları sık olanlar, fazla sayıda üriner infeksiyon hikayesi olan erkek hastalar ve 3-4 defadan daha fazla sayıda gebe kalan hipertansif kadın hastalarda son dönem böbrek yetersizliğine gidişin daha hızlı olduğu gözlenmiştir.
Hipertansiyon olan hastalarda hem böbrek yetersizliği gelişimi daha hızlıdır, hem de en sık mortalite nedeni olan kardiyovasküler sorunlar daha sıktır. Hipertansiyon olan hastalarda serum kreatinin düzeyinin 1.5 mg/dl'yi aşması ortalama 47 yaşında görülürken, normotansif hastalarda bu yaş ortalama 66'dır. Bu nedenle, bu hastalarda kan basıncının düşürülmesine büyük önem verilmelidir. Yapılan bazı çalışmalar, polikistik böbrek hastalarının böbrek yetersizliği gelişiminin yavaşlatılması açısından diğer kronik böbrek hastalarından farklı olarak antihipertansif tedaviden yeteri kadar yararlanmadığını göstermiştir. Fakat bu çalışmaların tümünde böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalar çalışmaya alınmıştır ve hastalar 2-3 yıl gibi kısa bir süre boyunca takip edilmiştir. Oysa, erken dönemde başlanan etkili antihipertansif tedavi ile böbrek yetersizliği yavaşlatılabilmektedir. Hipertansiyonun etyolojisinde renin-anjiyotensin-aldosteron sistemindeki aktivite artışının önemli rolü olduğundan, anjiyotensin konverting enzim inhibitörlerinin kullanımı tercih edilmektedir. Bu tedavi ile ayrıca önemli bir kardiyovasküler mortalite nedeni olan sol ventrikül hipertrofisinin gerilediği de gösterilmiştir. Bir hipoteze göre, renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin aktivitesinin artmış olması, kist gelişimini de olumsuz etkileyebilir. Bu sistemin uyarılması sonucu, büyüme hormonu özelliği gösteren anjiyotensin II, tubulus hücre proliferasyonunu artırarak, kistlerin oluşmasını ve gelişmesini hızlandırabilir. Eğer bu hipotez doğru ise, tedavide anjiyotensin konverting enzim inhibitörlerinin büyük önemi olacaktır.
Ağrıların tedavisinde böbrek fonksiyonlarını olumsuz yönde etkileyebilecek olan nonsteroid antiinflamatuar ilaçlardan özellikle kaçınılmalıdır. Kronik ağrıların tedavisinde ilk seçilecek analjezik asetaminofen olmalıdır. İleri derecede büyümüş kistlerin yol açtığı ve analjezik tedavi ile kontrol altına alınamayan kronik ağrılı durumlarda, kistler cerrahi olarak açılıp boşaltılabilir. Buna Rovsing yöntemi adı verilir. Daha az invazif bir yöntem olan perkütan veya laparoskopik kist dekompresyonu da uygulanabilir. Her yöntemde de, kistlerin boşaltılması sonrasında tekrar kist içine sıvı birikimi olabilir. Sıvı birikimini önlemek için, aspirasyon sonrası, kist içine alkol gibi sklerozan bir madde enjekte edilebilir.
Mikroskopik ve makroskopik hematürinin daha yoğun olduğu hastalarda son dönem böbrek yetersizliğine gidiş daha sıktır. Hematürinin kontrol altına alınması için fizik aktivitenin azaltılması ve yatak istirahati çoğu kez yeterlidir. Hematüri genellikle böbrek pelvisi içine bir kistin rüptürü sonucu gelişir. Bunun dışında, böbrek taşları, kistlerin infeksiyonu veya nadiren malign tümörlere bağlı da hematüri olabilir. Şüpheli durumlarda hematürinin nedeni araştırılmalıdır.
Üriner infeksiyon riskinin yüksek olması nedeniyle, kesin indikasyon olmadıkça, üriner sistem kateterizasyonundan kaçınılmalıdır. Üriner infeksiyonların tedavisinde uygun antibiyotikler kullanılır. Hastada uygun antibiyotiğe cevap alınamaz ise, infekte bir kist ihtimali vardır. Kistlerin infekte olması durumunda hem sebep olan mikroorganizmaya etkili olabilecek, hem de kist içine erişebilecek bir antibiyotik seçilmelidir. Örneğin, penisilinler, sefalosporinler ve aminoglikozidler genellikle kistlerin içine terapötik düzeylerde erişemez. Bunun yanında, trimetoprim-sulfamethoksazol, klindamisin, kloramfenikol, siprofloksazin ve eritromisin gibi lipofilik ajanlar kist içine terapötik konsantrasyonda erişir ve eğer etken mikroorganizma hassas ise etkili olma ihtimali daha fazladır. Tedaviye inatçı olan büyük infekte kistlerde parenteral antibiyotik tedavisine ek olarak perkütan kist drenajı yapılabilir.
Hastalarda böbrek taşı oluşma insidansı yüksek olduğundan dolayı günde minimum 2 litre idrar çıkaracak şekilde sıvı alımı önerilmelidir. Taşlar, toplayıcı sistemin çeşitli bölgelerine takılarak obstrüksiyona neden olabilir. Böbrek fonksiyonlarında akut olarak gelişen bir bozulma, oligüri veya anüri ile karşılaşıldığında, kan pıhtısı veya taş nedeniyle oluşmuş bir obstrüksiyon akla gelmelidir. Bu durumda cerrahi tedavi gerekebilir. Ekstrakorporeal şok litotripsi ve perkütan nefrostolitotomi ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir.
Üriner obstrüksiyon, medikal tedavi ile kontrol altına alınamayan şiddetli kanama, medikal tedaviye yanıt vermeyen renal infeksiyon (piyonefroz) polikistik böbrek hastalığında başlıca cerrahi indikasyonlardır. Böbreklerin aşırı büyüklüğü nedeniyle hastanın günlük aktivitesinde azalma, ağrı, huzursuzluk ve travma riski ile karşılaşılabilir. Bu durumda mümkün olduğu kadar çok kist cerrahi olarak açılarak boşaltılabilir.
Tüm hastaların intrakranial anevrizma açısından araştırılması gerekmez. Ailesinde anevrizma anamnezi olan veya daha önce anevrizma rüptürü olan hastalarda bilgisayarlı tomografi veya magnetik rezonans anjiyografi ile anevrizma taraması yapılmalı, pozitif sonuçlarla karşılaşınca arteriyografiye başvurulmalıdır. Çapı 1 cm'nin altında olan anevrizmalarda rüptür beklenmediğinden dolayı, sadece 1 cm'den büyük olan anevrizmalara profilaktik cerrahi girişim yapılmalıdır. Cerrahi girişim gerekmeyen anevrizmalar, 3-5 senede bir yapılacak magnetik rezonans anjiyografi tetkiki ile takip edilmelidir. Sistemik kan basıncının düşürülmesi, anevrizma rüptürü ihtimalini azaltabilir. Bu hastalarda görülen serebrovasküler aksedanların çoğunun hipertansif intrakranial kanamalar veya iskemik nedenler sonucu olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olanlar gebe kalabilirler. Fakat hipertansiyonu, proteinürisi veya böbrek yetersizliği olanlarda fetal ve maternal komplikasyon ihtimali yüksektir. Böyle olgularda preeklampsi gelişebilir; hipertansiyonda ve böbrek fonksiyonlarında azalma gözlenebilir. Gebe kalmayı arzu eden hastalarda, bu hastalığın %50 olasılıkla çocukta da gelişebileceği hatırlatılmalıdır.
Son dönem böbrek yetersizliği gelişen hastalarda, kronik düzenli hemodiyaliz veya kronik periton diyalizi tedavileri uygulanır. Kistler nedeniyle böbrekleri ve karaciğeri çok büyük olan hastalarda periton diyalizi sıkıntılı olabilir. Diyaliz tedavileri dışında transplantasyon da başarı ile uygulanmaktadır. Bu hastalarda, transplantasyon sonrası sürvi oranı diğer hastalarınkine benzerlik gösterir. Akrabalardan yapılan transplantasyonlarda, böbrek donöründe bu hastalığın olmadığından kesin olarak emin olunmalıdır. İnfekte böbreklerin olduğu olgularda, transplantasyondan önce nefrektomi yapılmalıdır. Ayrıca, ileri derecede büyümüş böbrekler nedeniyle transplantasyon operasyonun yapılmasında güçlük çıkabilecek hastalarda da nefrektomi düşünülebilir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalarında divertikül insidansının yüksek olması ve divertiküllere bağlı komplikasyonların diğer hastalara göre daha sık görülmesi nedeniyle, bazı yazarlar transplantasyondan önce hastaları divertikül açısından taramayı önerirler.
.gif){kind=small}