Otozomal Resesif Polikistik Böbrek Hastalığı
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı, böbreğin kollektör kanallarında fuziform dilatasyon ile birlikte karaciğer fibrozunun görüldüğü kalıtsal bir hastalıktır. Bu hastalığa eskiden "infantil" tipte polikistik böbrek hastalığı denmekte idi. Çoğu kez yaşamın ilk yıllarında karşılaşılmakla birlikte, adolesan dönemde, hatta erişkin yaşta bile ortaya çıkabilen olgular vardır. Bu nedenle, kalıtım şekli ile (otozomal resesif) anılması tercih edilmektedir.
Epidemiyoloji ve Genetik Özellikler
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı sıklığı ile ilgili, değişik kaynaklarda farklı oranlar bildirilmektedir. İnsidansı, 1/10000 ile 1/40000 arasında değişir. Bu hastalıkta, hem anne, hem de baba resesif özellik gösteren patolojik geni taşır. Mendel kurallarına göre, böyle bir anne ve babadan bu hastalığın geçiş riski %25'dir. Erkek ve kızlarda benzer sıklıkta rastlanır. Hastalık değişik aileler arasında fenotip özellikleri açısından büyük farklılıklar göstermektedir. Buna karşılık, farklı ailelerin incelenmesi sonucunda, bu hastalıktan sadece bir genin sorumlu olduğu anlaşılmıştır. Bu gen 6. kromozomun kısa kolunda (6p21) yerleşmiştir.
Patoloji ve Patogenez
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığında her iki böbrek de hastalıktan etkilenir. Böbrekler normalden büyüktür. Böbreklerin aşırı derecede büyüdüğü olgularda bile normal şekillerinde değişiklik gözlenmez. Çapı genellikle 2 mm'nin altında olan yaygın kistler görülür. Kistler ön planda kollektör tubuluslardan ve kollektör kanallardan gelişir. Peritubuler fibrozis görülebilir. Son yıllarda hastaların sürvisinin uzaması sonucu, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığındaki gibi daha büyük çapta kistlerle ve fibrozis ile karşılaşılabilmektedir.
Karaciğer, makroskopik olarak normal görülmekle birlikte, mikroskopik olarak safra kanallarında hamartomatöz proliferasyon ve dilatasyon, portal alanlarda genişleme ve periportal fibrozis dikkati çeker. Zamanla hepatomegali ve portal hipertansiyon gelişir.
Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında olduğu gibi, bu hastalıkta da kist patogenezinde aynı 3 majör faktörün sorumlu olduğu düşünülmektedir: (1) Tubulus epitel hücrelerinde hiperplazi; (2) Tubulus hücrelerinden aşırı sekresyon; (3) Ekstraselüler matriks sentezinde ve metabolizmasında bozukluk.
Klinik Bulgular
Hastalığın ortaya çıkış yaşına, böbrek ve karaciğerin tutulum derecesine göre, 4 form tarif edilmiştir: Perinatal, neonatal, infantil ve juvenil. Bu sınıflamanın faydası olmakla birlikte, böbrek ve karaciğerin tutulumunun farklı olduğu olgular sıktır. Perinatal formda, kollektör kanalların %90'ından fazlasında kistik dilatasyon vardır. Bu formda, bebekler genellikle palpe edilebilecek kadar büyük boyutlardaki polikistik böbrekler ile doğarlar. Aşırı derecede büyük böbrekler nedeniyle doğumda zorluklarla karşılaşılan olgular vardır. Bu hastalarda böbrek yetersizliğine bağlı idrar yapımı az olduğu için gebelik döneminde oligohidramnioz saptanabilir. Bunun sonucunda da Potter yüzü ile karşılaşılabilir. Bu ciddi olgular, akciğer hipoplazisi ve aşırı derecede büyümüş olan böbreklerin diafragmaya basısı sonucu doğumdan sonraki ilk saatlerde solunum yetersizliği sonucu kaybedilir. Perinatal formda, ciddi böbrek tutulumu olmasına karşın, karaciğerde minimal periportal fibrozis vardır. Neonatal formda kollektör kanalların %60'ında dilatasyon vardır. Hastalığa genellikle hafif derecede karaciğer fibrozu eşlik eder. Bu hastalar doğumdan sonraki ilk aylar içinde böbrek yetersizliği nedeniyle kaybedilirler. İnfantil formda, kollektör kanalların yaklaşık %25'inde kist gelişimi vardır. Karaciğer fibrozu, daha erken ortaya çıkan formlara göre çok daha ciddidir. Bu hastalar birkaç yıl yaşayabilirler. Juvenil formda böbrek tutulumu, diğer formlara göre çok geri plandadır. Kollektör kanalların %10'undan azında kist gelişimi vardır. Fakat ciddi karaciğer fibrozu görülür. Özetle, hastalığın daha erken ortaya çıktığı fenotiplerde böbrek tutulumu daha ciddidir. Buna karşılık, erken formlarda karaciğer fibrozu daha hafiftir. Geç dönemlerde ortaya çıkan fenotiplerde ise böbrek tutulumu hafiflerken karaciğer fibrozunun düzeyi artmaktadır. Bunun sonucu olarak, erken ortaya çıkan olgular çoğu kez böbrek yetersizliği nedeniyle kaybedilirler. Daha geç belirti veren olgularda ise adolesan döneme, hatta daha ileri yaşlara kadar böbrek yetersizliği gelişmeyebilir. Fakat bu hastalar ileri derecedeki karaciğer fibrozu nedeniyle portal hipertansiyon ve karaciğer yetersizliği ile kaybedilebilirler. Ayrıca, bu hastalığın Caroli hastalığı ile birlikte görülme sıklığı otozomal dominant polikistik hastalığına göre daha fazladır.
Fizik muayenede böbrekler bilateral palpe edilebilir. Hepatomegali sıktır. Portal hipertansiyon gelişince buna splenomegali eklenir. Olguların çoğunda hipertansiyon vardır. Bunlara ek olarak, üriner sistem infeksiyonları saptanabilir. Çocukluk yaşlarında gelişen böbrek yetersizliği nedeniyle gelişme geriliği sıktır. İdrar tetkikinde makroskopik veya mikroskopik hematüri, hafif derecede proteinüri ve piyüri ile karşılaşılabilir. Piyüri, üriner infeksiyon olmadan da görülebilir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında olduğu gibi konsantrasyon defekti sıktır ve böbrek yetersizliği gelişmeden saptanır.
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığında intraserebral anevrizmalar bildirilmiştir. Ayrıca disekan aort anevrizmaları da gelişebilir. Ehlers-Danlos sendromu ile birlikte olan otozomal resesif polikistik böbrek hastalığı olguları bildirilmiştir.
Tanı
İntrauterin dönemde veya doğumdan sonra ultrasonografi ile böbrekler büyük ve hiperekojen görülür; korteks ve medulla ayırımı yapılamaz. Ciddi olgularda, fetal idrar yapımı az olabileceğinden, oligohidramnioz saptanabilir. Bu tip olgularda, yenidoğan döneminde ileri derecede büyük böbrekler palpe edilebilir. Doğumdan sonra, zamanla kist gelişimi saptanabilir. Otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında da bu dönemde böbreklerde benzer bulgular saptanabildiğinden dolayı, bu hastalıktan ayrılmalıdır. Bu, gerek doğru genetik danışmanlık hizmetinin verilmesi, gerekse de prognoz açısından önemlidir. Bu konuda, aile hikayesi yardımcı olabilir. Fakat aile hikayesinin negatif olması otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı ihtimalini ortadan kaldırmaz çünkü yapılan çalışmalarda, otozomal dominant polikistik böbrek hastalıklı çocukların ailelerinin üçte ikisinin kendilerindeki hastalığın farkında olmadıkları saptanmıştır. Bu iki hastalığın ayrılmasında anne ve babanın ultrasonografik tetkikinin yardımı büyüktür. Her ikisinde birden normal ultrasonografi bulguları ile karşılaşılması, otozomal resesif polikistik böbrek hastalığını destekler. Bununla birlikte, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığında erken yaşlarda henüz kistlerin gelişmeyebileceği akıldan çıkarılmamalıdır. Özellikle anne ve baba çok genç ise, ailede otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı olduğu halde ultrasonografide henüz kistler saptanamayabilir. Anne ve babanın ultrasonografik incelemeleri, otozomal dominant polikistik böbrek hastalığının tüberoz skleroz kompleksinden ayrılması açısından da yararlıdır. Tüberoz skleroz kompleksinde, benzer bulgular olduğundan dolayı, yanlışlıkla polikistik böbrek hastalığı tanısı konan olgular vardır. Bu açıdan ailede tüberoz skleroz kompleksinin böbrekdışı bulgularının olup olmadığına dikkat edilmelidir. Karaciğer biyopsisi, hepatik fibrozisin saptanması açısından yararlı olabilir.
Hastalığın Seyri ve Tedavi
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığında hipertansiyon sık karşılaşılan sorunlardan biridir. Gerek böbrek yetersizliği gelişiminin geciktirilmesi, gerekse de kardiyovasküler komplikasyonlardan korunmak amacıyla hipertansiyon ile yoğun bir şekilde mücadele edilmelidir. Bu hastalarda periferik venöz kanda renin düzeylerinde artış saptanmadığı halde, anjiyotensin konverting enzim inhibitörlerine cevap iyidir.
Böbrek tutulumunun ciddiyetine göre değişmek üzere, glomerüler filtrasyon hızı erken dönemde azalır. Yaşamın ilk birkaç yılından sonra böbrek fonksiyonlarında artış olabilir. Daha sonra stabil bir seyir gösterir. Olguların yaklaşık üçte birinde erişkin yaşa gelmeden son dönem böbrek yetersizliği gelişir.
Bu hastalarda sıklıkla 5-10 yaşlarında portal hipertansiyon ve karaciğer yetersizliği gelişir. Portal hipertansiyon sonucu gelişen özofagus ve mide varislerinin kanamaları önemli mortalite nedenidir. Bu nedenle skleroterapi ve portokaval şantlar gerekli olabilir. Ayrıca hastalarda hipersplenizm ve bunun komplikasyonları görülebilir. Bakteriyel kolanjit gelişebilir. Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma ile birlikte ateş gelişen hastalarda bu komplikasyon düşünülmelidir.
Otozomal resesif polikistik böbrek hastalığında sık karşılaşılan bir sorun olan idrar yolu infeksiyonlarının tedavisi hastalığın prognozu açısından çok önemlidir. Konsantrasyon defektine bağlı olan poliüri sonucu dehidratasyon gelişebilir. Hastalar bu yönden dikkatli takip edilmelidir.
Son dönem böbrek yetersizliği gelişen olgularda renal replasman tedavileri uygulanır. Böbrek transplantasyonu dışında, karaciğer transplantasyonu yapılan olgular da vardır.
.gif){kind=small}